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⑦ 내분비 Adrenocortical hormones
- 1. Chapter 77 Adrenocortical Hormones Endocrinology 경북대학교 의학전문대학원 생리학교실 홍 장 원
- 2. 1. introduction •adrenal medulla •adrenal cortex (zona glomerulosa, aldosterone; zona fasciculata, cortisol; zona reticularis, androgen) 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Three distinct layer; zone glomerulosa, fasciculata, reticularis Renin→angiotensi→aldosterone; CRH → ACTH → cortisol ⓐ Adrenal H. are steroids derived from cholesterol; LDL → endocytosis → cholesterol release into cytoplasm → desmolase → pregnenolone ⓑ Synthetic pathways for adrenal steroid ⓒ Mineralocorticoids; aldosterone, deoxycortisone, corticosterone, cortisol, cortisone ⓓ Glucocorticoids; cortisol, corticosterone, cortisone, prednisone, methylprednisone, dexamethasone ⓔ bound to plasma protein ⓕ metabolized in liver 3. Functions of the mineralocorticoids - Aldosterone ① Na/Cl/Water conserve, waste K+ ② Aldosterone is major mineralocorticoids ③ Renal and circulatory effect of aldosterone ⓐ Aldo → renal reabsorption of Na and secretion of K ⓑ Excess Aldo → ECF volume ↑ arterial pressure ↑ but only small effect on plasma sodium concentration ⓒ Excess Aldo → Hypokalemia, muscle weakness ⓓ Excess Aldo → tubular H+ secretion → alkalosis ④ Aldo → Na/K transport in sweat/salivary gl., intest. epith. ⑤ Cellular mechanism of aldosterone action - Aldo → cytoplasm → binds to MR → aldo-receptor complex → mRNA → Na/K triphosphatase, ENaC ↑ ⑥ Regulation of aldosterone secretion ⓐ K+ in ECF ↑ ⓑ AngII ↑ Chapter 77 Adrenocortical Hormones 4. Functions of Glucocorticoids ① Carbohydrate metabolism ⓐ Gluconeogenesis in liver ↑ ⓑ Glucose utilization in extrahepatic tissue ↓ ⓒ Blood glucose ↑ → adrenal diabetes ② Protein metabolism ⓐ Extrahepatic cellular protein ↓ ⓑ Liver/ plasma protein ↑ ⓒ Blood amino acid transport to extrahepatic tissue ↓ to liver ↑ ③ Fat metabolism ⓐ Fatty acid mobilization ⓑ obesity ④ Cortisol is important in resisting stress/infl. ⓐ Anti-inflammatory effects of cortisol ⓑ Prevents development of inflammation ㉠ stabilz. lysosomal memb. ㉡ decrease permeability of capillaries ㉢ decrease migration of WBC , phagocytosis ㉣ suppress immune system ㉤ attenuate fever by reducing IL-1 ⓒ induce resolution of inflammation ⓓ other effects ㉠ block allergic reaction ㉡ effect on blood cells ㉢ cellular mechanism of cortisol action ⑤ Regulation of cortisol ⓐ ACTH stimulate cortisol ⓑ chemistry ⓒ ACTH secretion is controlled by CRF ⓓ ACTH activate adrenocortical cells via cAMP ⓔ Stress → ACTH ↑ ⓕ negative feedback ⓖ summary ⓗ circadian rhythm ⑥ Synthesis and secretion of ACTH in association with MSH, lipotropin, endorphin 5. Adrenal androgen
- 3. 1. Introduction - Adrenal gland; 4g, kidney의 superior pole에 위치 - 각각의 gland는 adrenal medulla와 adrenal cortex로 구성되어 있다. - Adrenal medulla - gland의 20%정도 - sympathetic stimulation에 대해서 epinephrine과 norepinephrine을 분비 (ch 60). - Adrenal cortex - corticosteroid를 분비한다. steroid cholesterol에서 만들어지며 모두 비슷한 화학구조를 지니고 있다.
- 4. 1. Introduction ① Corticosteroid: Mineralocorticoids, glucocorticoids, androgens - Adrenal cortex에서는 mineralocorticoid와 glucocorticoid와 함께 적은 양의 androgenic hormone을 분비한다 (하지만 adrenal gland에서 분비되는 testosterone의 경우는 masculinizing effect 정도만을 가진다.) ⓐ Mineralocorticoid - electrolytes (mineral), 특히 sodium과 potassium의 이동에 관여 ⓑ Glucocorticoids - blood glucose concentration에 영향을 미치기 때문에 glucocorticoid라는 이름 - protein과 fat metabolism에도 영향을 미친다. - 30 종류 이상의 steroid가 adrenal cortex에서 분리되지만, 그 중 가장 중요한 두 가지 호르몬은 aldosterone (mineralocorticoid)와 cortisol (glucocorticoid)이다.
- 5. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer • Zona glomerulosa - capsule 바로 아래에 위치한 세포층으로 adrenal cortex의 15% - aldosterone synthase를 포함하고 있어서, aldosterone을 주로 분비 - 이 호르몬들의 분비는 extracellular fluid concentration of angiotensin II와 potassium에 의 해서 조절된다. • Zona fasciculata - middle and widest layer로 cortex의 75% 정도 - cortisol과 corticosterone을 분비, 적은 양의 adrenal androgen을 분비한다. - hypothalamic-pituitary axis의 ACTH에 의해 조절 • Zona reticularis - cortex의 deep layer - adrenal androgen인 dehydroepiandrosterone (DHEA)와 androstenedione, 적은 양의 estrogen과 glucocorticoid를 분비한다. - ACTH는 이 세포들의 분비를 조절하지만, 다른 cortical androgen-stimulating hormone도 분비를 조절한다.
- 6. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer ⓐ Adrenocortical hormones are steroids derived from cholesterol - 모든 종류의 steroid hormone은 cholesterol로 부터 생성된다. - Adrenal cortex는 acetate로부터 적은 양의 cholesterol을 만들어 쓸 수 있기는 하지만 (de novo), 대부분의 steroid 생성에 관여하는 cholesterol의 80% 이상은 plasma의 low- density lipoprotein (LDL)에서 유래한다. - LDLs은 cholesterol을 다량으로 가지고 있으며, adrenocortical cell membrane에서 coated pits이라 불리우는 구조에 의해서 세포내로 endocytosis된다. 이후 endocytosis된 LDL- containing vesicle은 lysosome과 fusion하여서 세포 내로 cholesterol을 유리하게 된다. - Adrenal cell로 cholesterol의 이동은 feedback mechanism에 의한다; ACTH → LDL receptor ↑ in adrenocortical cells + cholesterol을 liberate하는 enzyme ↑ LDL LDL-R ApoB Chole- sterol Endosome ApoB Chole- sterol Cholesterol Pregnenolone Cholesterol Desmolase Andrenal Androgen Precursor Adrenal Androgen Glucocorticoids Mineralocorticoids
- 7. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer ⓐ Adrenocortical hormones are steroids derived from cholesterol - 세포내로 유리된 cholesterol은 mitochondria로 이동되고, 여기에서 cholesterol desmolase에 의해서 pregnenolone이 된다; 이 step이 여러 종류의 adrenal steroid 형성의 rate-limiting step이 된다. LDL LDL-R ApoB Chole- sterol Endosome ApoB Chole- sterol Cholesterol Pregnenolone Cholesterol Desmolase Andrenal Androgen Precursor Adrenal Androgen Glucocorticoids Mineralocorticoids
- 8. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer ⓑ Synthetic pathway for adrenal steroid - Fig 77-2; principal steps in the formation of adrenal cortex hormones; aldosterone, cortisol , androgen - 이러한 변환과정은 거의 mitochondria 와 endoplasmic reticulum에서 일어 난다 LDL LDL-R ApoB Chole- sterol Endosome ApoB Chole- sterol Cholesterol Pregnenolone Cholesterol Desmolase Andrenal Androgen Precursor Adrenal Androgen Glucocorticoids Mineralocorticoids
- 9. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer ⓑ Synthetic pathway for adrenal steroid Mineralocorticoids Glucocorticoids cortisone Testosterone 5-dihydrotestos- terone Androgens Cholesterol desmolase (p450 scc) Mineralocorticoid Precursors Glucocorticoid Precursors Adrenal androgen Precursors 11β- hydroxysteroid dehydrogenase type 2 11β-hydroxylase
- 10. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer ⓒ Mineralocorticoids - Aldosterone (very potent, 90% of all mineralocorticoid activity) - Deoxycorticosterone (1/30 potent as aldosterone) - Corticosterone (slight mineralocorticoid activity) - Cortisol (very slight mineralocorticoids) - Cortisone (slight mineralocorticoids) - 9α-Fluorocortisol (synthetic, slightly more potent than aldosterone) ⓓ Glucocorticoids - Cortisol (very potent, 95% of all glucocorticoids activity) - Corticosterone (4% of all gluco. activity) - Cortisone (as potent as cortisol) - Prednisone (synthetic, 4 times potent as cortisol) - Methylprednisone (synthetic, 5 times potent as a cortisol) - Dexamethasone (synthetic, 30 times as potent as cortisol) cortisone Testosterone 5-dihydrotestos- terone
- 11. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer - 몇몇 호르몬의 경우는 glucocorticoid, mineralocorticoid activity를 모두 가진다. - 이게 중요한 이유는 excessive cortisol secretion을 일으키는 질환에서는 mineralocorticoids effect를 보이기 때문. - dexamethasone 같은 약물의 경우는 mineralocorticoid activity를 전혀 보이지 않으므로, specific하게 glucocorticoid activity를 stimulation해야할 경우 사용 cortisone Testosterone 5-dihydrotestos- terone
- 12. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer 11-Deoxy corticosterone Corticosterone 11β-hydroxylase Progesterone 21β-hydroxylase Pregnenolone 3β-hydroxysteroid dehydrogenase Aldosterone Aldosterone synthase Cholesterol Cholesterol Desmolase 11-Deoxy cortisol 21β-hydroxylase 17-hydroxy progesterone 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 17-hydroxy Pregnenolone Cortisol 11β-hydroxylase Testosterone 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase Androstenedione 3β-hydroxysteroid dehydrogenase Dehydroepi- Androsterone 5-dihydro testosterone 5α-reductase 17α- hydroxylase 17α- hydroxylase 17,20 lyse 17,20 lyse Cortisone 11β-hydroxysteroid dehydrogenase Cholesterol Prengenolone Progesterone 11-deoxy cortisol 17-hydroxy progesterone Cortisol Released Desmolase, 11β-hydroxylase, Aldosterone synthase는 mitochondria에 존재 나머지 enzyme은 ER에 존재
- 13. 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Adrenal cortex has three distinct layer ⓔ Adrenocortical hormones are bound to plasma proteins - cortisol의 90-95%는 cortisol-binding globulin/transcortin/albumin에 binding되어있다 → plasma protein에 binding되어 있으므로 plasma에서 elimination되는 속도를 줄여준다 (cortisol의 경우는 60-90 시간 정도의 긴 half-life를 가진다.) - aldosterone의 60%는 plasma protein에 binding되어서, 나머지 40%는 free form으로 존 재한다 (aldosterone의 half-life는 20분 정도로 짧다.) - 이러한 plasma protein binding은 adrenal hormone의 reservoir 역할을 함으로써 조직에 균일하게 distribution할 수 있게 해준다. ⓕ Adrenocortical hormones are metabolized in the liver - Adrenal steroid는 liver에서 degradation되고, glucuronic acid/sulfate와 conjugate된다 → hormone이 inactive해진다 - 이렇게 conjugation된 후, 25% 정도는 bile로 excreted된다. 나머지는 다시 circulation으로 들어가지만 plasma protein에 bound되지 않고, soluble해져서 kidney에서 filtration된 이 후에 urine으로 excreted된다. - Liver 질환은 adrenocortical hormone의 inactivation rate를 줄이고, kidney 질환은 inactive conjugate의 excretion을 줄인다.
- 14. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ① Mineralocorticoid deficiency causes several renal NaCl wasting and hyperkalemia - Mineralocorticoids의 주된 역할은 H2O retention, Na+/Cl- reabsorption, K+ excretion 증가 - Mineralocorticoid 부족의 경우 ECF의 K+ 농도의 급격한 증가, Na/Cl의 소실, ECF volume의 감 소, blood volume의 감소 → cardiac output 감소 → shock
- 15. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ② Aldosterone is the major mineralocorticoid secreted by the adrenals - Aldosterone은 mineralocorticoid activity의 90% 정도를 담당한다. (cortisol은 나머지 10% 정도를 담당하지만, aldosterone의 mineralocorticoid activity가 3000배 정도 potent) - Mineralocorticoid는 mineralocorticoid receptor에 binding해서 역할을 수행한다. - cortisol 역시 mineralocorticoid receptor에 binding하지만, renal epithelial cell은 11β- hydroxysteroid dehydrogenase type 2를 가지고 있어서 cortisol을 cortisone으로 전환. 변화된 cortisone은 mineralocorticoid receptor에 binding하지 않으므로, 일반적으로 cortisol은 mineralocorticoid effect를 많이 가지지 않는다. - 11β-hydroxysteroid dehydrogenase가 선천적 으로 모자란 경우 cortisol → cortisone이 일어나지 않기 때문에, cortisol에 의한 mineralocorticoid effect를 보이게 된다; apparent mineralocorticoid excess syndrome (AME); 혈중 aldosterone의 양이 적음에도 excessive aldosterone secretion에 의한 증상을 보인다. 11-Deoxy corticosterone Corticosterone 11β-hydroxylase Progesterone 21β-hydroxylase Pregnenolone 3β-hydroxysteroid dehydrogenase Aldosterone Aldosterone synthase Cholesterol Cholesterol Desmolase 11-Deoxy cortisol 21β-hydroxylase 17-hydroxy progesterone 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 17-hydroxy Pregnenolone Cortisol 11β-hydroxylase 17α- hydroxylase 17α- hydroxylase Cortisone 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
- 16. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ③ Renal and Circulatory effects of aldosterone ⓐ Aldosterone increases renal tubular reabsorption of Na+ and secretion of K+ - Aldosterone → increase reabsorption of Na+, increased excretion of K+ in renal tubular epithelial cells → ECF의 Na+/H2O ↑, K+↓
- 17. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ③ Renal and Circulatory effects of aldosterone ⓑ Excess Aldosterone increase ECF volume and arterial pressure but has only a small effect on plasma sodium concentration - Aldosterone은 kidney에서 sodium 분비를 감소시키지만, 정작 ECF에서 sodium 농도는 소 량 증가한다. - 이는 sodium이 tubule에서 재흡수되면서 H2O 역시 osmotic absorption이 일어나며, 또한 ECF에서 sodium의 증가는 thirst를 유발하여서 water intake를 높이게 된다 → 따라서 sodium concentration의 소량 상승과 함께 ECF volume의 증가 - 또한, aldosterone이 powerful sodium-retaining hormone이기는 하지만, 실제 retention되는 sodium의 양은 생각처럼 크지는 않다 - 이는 ECF volume 증가 → arterial pressure ↑ → pressure natriuresis/pressure diuresis (신장에서 pressure에 의한 salt/water의 excretion) ↑; aldosterone escape이라 불리운다. - 하지만 aldosterone 증가에 의한 hypertension은 계속 지속 - Aldosterone이 zero → urine의 sodium loss → ECF volume의 감소 → dehydration and low blood volume → circulatory shock
- 18. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ③ Renal and Circulatory effects of aldosterone ⓒ Excess aldosterone causes hypokalemia and muscle weakness; too little aldosterone causes hyperkalemia and cardiac toxicity - Aldosterone ↑ → excretion of K+ in urine, K+의 ECF에서 세포내 이동을 stimulate → plasma potassium concentration의 감소 - Adrenal tumor의 경우 K+ 농도가 정상치인 4.5 mEq/ℓ에서 2 mEq/ℓ 까지도 감소한다; hypokalemia - Potassium concentration이 정상치의 1/2로 감소할 경우 severe muscle weakness가 일어 난다 (nerve와 muscle fiber membrane에서 electrical excitability의 alteration에 의해서) - 반대로 aldosterone이 deficient한 경우에는 ECF의 potassium concentration은 증가한다. 정상치의 60-100% 이상 증가될 경우 cardiac toxicity가 일어난다 (weakness of heart contraction, arrhythmia의 development)
- 19. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ③ Renal and Circulatory effects of aldosterone ⓓ Excess Aldosterone increase tubular hydrogen ion secretion and cause alkalosis - aldosterone은 cortical collecting tubule의 intercalated cell에서 sodium exchange과정 에서 hydrogen ion secretion을 유도해서 metabolic alkalosis를 유도한다. ④ Aldosterone stimulates Na/K transport in sweat gl., salivary gl., intestinal epith. - aldosterone은 renal tubule에서와 똑같이 여러 exocrine gland에서 Na의 reabsorption, K의 excretion을 유도한다 → 이는 더운 환경에서 salt를 conserve하는데 있어서 중요 - 또한 aldosterone은 intestine에서 sodium absorption을 증가시켜서 stool로 sodium loss를 억제한다; 만일 aldosterone이 없을 경우 sodium absorption이 감소하고, 이로 인해 chloride, other anions, water의 absorption이 감소한다 → diarrhea와 salt loss
- 20. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ⑤ Cellular mechanism of aldosterone action ⓐ Lipid solubility에 의해서 cellular membrane을 통과해서 tubular epithelial cell내로 이동 ⓑ Tubular cell의 cytoplasm에서 mineralocorticoid receptor (MR)과 binding; cortisol에 대해 서도 high affinity를 가지지만, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2가 cortisol을 cortisone으로 convert해서 MR에 binding하는 cortisol의 양은 적다. ⓒ Aldosterone-receptor complex 혹은 complex의 product가 nucleus로 diffuse → transcription factor로 작용 → mRNA ↑ ⓓ mRNA가 cytoplasm으로 diffuse back해서 translated → Na+/K+/hydrogen transport에 작 용하는 enzyme 및 membrane protein을 만든다. (e.g., Na/K triphosphatase, ENaC) - ENaC (Epithelial Sodium channel)의 경우는 luminal membrane에 insertion해서 sodium ion을 tubular lumen에서 cell로 빠르게 diffuse 하게 해준다.
- 21. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ⑥ Regulation of Aldosterone secretion - Aldosterone secretion을 조절하는 인자들은 extracellular fluid electrolytes, extracellular fluid volume, blood volume, arterial pressure (chapter 28, 29). - Aldosterone의 regulation에서 중요한 인자들은 ⓐ Increased K+ concentration in ECF → aldosterone secretion ↑ ⓑ Increased angiotensin II in ECF → aldosterone secretion ↑ ⓒ Increased Na+ concentration in ECF → slightly aldosterone secretion ↓ ⓓ ACTH는 aldosterone secretion에서 필요하기는 하지만, secretion의 rate를 조절하지는 않 는다. - Potassium ion concentration과 renin-angiotensin system이 가장 중요한 두 가지 조절기전
- 22. 3. Functions of the Mineralocorticoids - Aldosterone ⑥ Regulation of Aldosterone secretion
- 23. 4. Functions of the Glucocorticoids - Adrenalectomized animal은 mineralocorticoid가 보충되지 않으면 금새 죽게 된다; life-saving hormone - Adrenalectomized animal에 mineralocorticoid를 보충해주더라도 metabolism의 장애가 많아져 서, physical/mental stress를 극복하지 못하며, 호흡기의 약간 감염으로도 죽을 수 있다. - Glucocorticoid 기능의 95% 정도는 cortisol (hydrocortisone)에 의해서 이루어지지만, 다른 중요한 5%의 기능은 corticosterone에 의해서 이루어진다. - 이러한 glucocorticoids의 주된 function은 •스트레스 상황에서 glucose를 주요기관 (뇌 등)에 공급하는 것 •스트레스 상황에 대처하기 위한 여러 protein들의 생성을 위해 blood에 aa를 공급하는 것 11-Deoxy corticosterone Corticosterone 11β-hydroxylase Progesterone 21β-hydroxylase Pregnenolone 3β-hydroxysteroid dehydrogenase Aldosterone Aldosterone synthase Cholesterol Cholesterol Desmolase 11-Deoxy cortisol 21β-hydroxylase 17-hydroxy progesterone 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 17-hydroxy Pregnenolone Cortisol 11β-hydroxylase 17α- hydroxylase 17α- hydroxylase Cortisone 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
- 24. 4. Functions of the Glucocorticoids ① Carbohydrate metabolism ⓐ gluconeogenesis in liver ↑ ⓑ Glucose utilization in extrahepatic tissue ↓ ⓒ blood glucose ↑ → adrenal diabetes ② Protein metabolism ⓐ extrahepatic cellular protein ↓ ⓑ Liver/plasma protein ↑ ⓒ blood amino acid ↑ (aa transport to extrahepatic cells ↓ aa. transport to liver ↑) ③ Fat metabolism ⓐ fatty acid mobilization ⓑ obesity Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 25. 4. Functions of the Glucocorticoids ① Effects of cortisol on carbohydrate metabolism ⓐ Stimulation of gluconeogenesis - glucocorticoid의 가장 중요한 역할 중 하나는 liver에서 gluconeogenesis를 유도 ㉠ Cortisol은 liver cell에서 amino acid를 glucose로 convert하는 enzyme을 증가시킨다; cortisol → DNA transcription → enzyme required for gluconeogenesis ㉡ Cortisol은 extrahepatic tissue (대게 muscle)에서 amino acid의 mobilization을 증가시 킨다 → liver에서 amino acid가 available해지고 gluconeogenesis가 증가되게 된다 Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 26. 4. Functions of the Glucocorticoids ① Effects of cortisol on carbohydrate metabolism ⓑ Decreased glucose utilization by cells - 또한 cortisol은 몸의 대부분의 세포에서 glucose utilization의 rate를 억제한다. - cortisol은 NADH → NAD+의 oxidation과정을 억제함으로써 glycolysis를 억제하여서 세포 들이 glucose를 이용하는 것을 억제한다. Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 27. 4. Functions of the Glucocorticoids ① Effects of cortisol on carbohydrate metabolism ⓒ Elevated blood glucose concentration and adrenal diabetes - Cortisol → gluconeogenesis ↑ glucose utilization ↓ → blood glucose concentration ↑ → stimulate secretion of insulin; 하지만 insulin에 의한 glucose control이 잘 안 된다; adrenal diabetes - High level of glucocorticoids → tissue에서 insulin에 의한 glucose uptake/utilization에 대한 sensitivity 억제; 이는 아마 glucocorticoid에 의한 fat에 의해서 → insulin을 투여하더 라도 효과가 적다. Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 28. 4. Functions of the Glucocorticoids ② Effects of cortisol on protein metabolism ⓐ Cortisol induces reduction in Cellular protein - cortisol의 다른 주요 기능 중 하나는 liver를 제외한 protein store를 감소시킨다. - 이는 protein synthesis의 감소, protein catabolism의 증가에 의해 이루어지며, extrahepatic tissue로의 amino acid transport의 감소 및 extrahepatic tissue에서 RNA formation의 감소에 의해서 이루어지는 것으로 추정된다. Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 29. 4. Functions of the Glucocorticoids ② Effects of cortisol on protein metabolism ⓑ Cortisol increase Liver and plasma protein - 이에 반해서 liver에서는 protein이 증가. 게다가 plasma protein (liver에서 형성되어서 혈중 으로 유리되는) 역시 증가한다. - 이는 liver cell로 이동되는 amino acid의 증가와 protein synthesis에 사용되는 liver enzyme 의 증가에 의한다. Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 30. 4. Functions of the Glucocorticoids ② Effects of cortisol on protein metabolism ⓒ Blood AA ↑, extrahepatic tissue로 AA transport ↓, hepatic tissue로 AA transport ↑ - cortisol은 extrahepatic cell로 AA transport를 억제 → protein synthesis 감소. 세포내에서 의 protein catabolism은 계속 유지되므로, plasma AA 증가 (AA mobilization) - Plasma aa 증가 + hepatic aa transport 증가 → liver에서 amino acid의 deamination rate ↑ → protein synthesis in liver ↑ → formation of plasma protein in liver ↑ → conversion of amino acid to glucose (gluconeogenesis) ↑ Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 31. 4. Functions of the Glucocorticoids ③ Effects of cortisol on fat metabolism ⓐ Mobilization of fatty acids - Cortisol은 adipose tissue에서 fat의 mobilization을 증가 → 혈중 fatty acid의 증가 - Cortisol에 의한 fatty acid의 mobilization과 oxidation의 증가는 extrahepatic tissue에서 주된 에너지 source를 glucose에서 FA로 전환시킨다 (fasting과 비슷) Glucose Glycerol Triglyceride Lipolysis Amino acids Amino acids Protein Protein Catabolism Free Fatty acid Monoglyceride Protein Protein Synthesis Glucose Glucose Fatty acid Glucose Acetyl-CoA Glycolysis TCA cycle (Energy) Amino acids Amino acids Gluconeo genesis Glucose Acetyl-CoA TCA cycle (Energy) Insulin Glucose
- 32. 4. Functions of the Glucocorticoids ③ Effects of cortisol on fat metabolism ⓑ Obesity caused by excess cortisol - cortisol이 adipose tissue에서 fatty acid mobilization을 시키지만, 대부분의 cortisol 과잉 환자들은 central obesity (excessive deposition of fat in the chest and head, “moon face”)를 보이게 된다. - 이는 아마도 excessive stimulation of food intake와 신체 특정부에서 fat이 더 빠르게 mobilize/oxidize되기 때문으로 추정되며, excessive FA mobilization에 의한 insulin resistance 등에 의할 것으로 추정된다.
- 33. 4. Functions of the Glucocorticoids ④ Cortisol is important in resisting stress and inflammation - 어떤 종류의 stress (physical, neurogenic) → anterior pituitary에서 ACTH release → adrenocortical hormone secretion (cortisol) - Rat에서 tibia fracture → corticosterone secretion (Fig. 77-6) - cortisol의 분비를 일으킬 수 있는 대표적인 stress들은 다음과 같다. •trauma •infection •intense heat/cold •Injection of norepinephrine/sympathomimetic drugs •Surgery •Restraining animal •Injection of necrotizing substances beneath skin •Almost any debilitating disease
- 34. 4. Functions of the Glucocorticoids ④ Cortisol is important in resisting stress and inflammation - 이러한 stress 상황에서 분비되는 cortisol이 개체에 도움이 될 것인가? - Glucocorticoids → rapid mobilization of amino acids and fats from cellular stores → immediate aa./fat availability for energy and for synthesis of other compounds - 특히, purine, pyrimidine, creatine phosphate 등은 새로운 세포의 생성, 세포밖 구조물의 형성 에서 중요한 원료가 된다.
- 35. 4. Functions of the Glucocorticoids ④ Cortisol is important in resisting stress and inflammation ⓐ Anti-inflammatory effects of high levels of cortisol - Trauma, infection with bacteria 등에 의한 tissue의 damage → inflammation - Cortisol은 이러한 inflammation을 억제하게 된다. - inflammation의 5가지 단계 ㉠ damaged tissue로부터 chemical substance (histamine, bradykinin, proteolytic enzyme, prostaglandin, leukotriene 등)의 유리 → inflammation process활성화 ㉡ Increased blood flow to inflamed area → erythema ㉢ Permeability의 증가로 인해서 capillary에서 많은 양의 pure plasma의 leakage, 이후에 tissue fluid의 clotting → nonpitting type of edema ㉣ Leukocyte의 infiltration ㉤ 수일-수주 이후에 ingrowth of fibrous tissue - cortisol은 inflammation의 이러한 단계들을 억제할 수 있고, 이미 진행된 inflammation에서 inflammation의 진행을 막고, resolution을 유도할 수 있다.
- 36. 4. Functions of the Glucocorticoids ④ Cortisol is important in resisting stress and inflammation ⓑ Cortisol prevents the development of inflammation by stabilizing lysosomes ㉠ Cortisol stabilizes the lysosomal membranes - 대부분의 inflammation의 시작은 면역세포의 intracellular lysosome이 rupture하면서 histamine을 비롯한 여러 inflammatory mediator들의 release하면서 시작된다. cortisol 은 이러한 lysosomal membrane의 rupture를 막아준다 ㉡ Cortisol decreases the permeability of the capillaries - capillary의 permeability를 억제함으로써 tissue로 plasma의 loss를 막는다 ㉢ Cortisol decreases both migration of WBCs into inflamed area and phagocytosis of damaged cells - cortisol은 prostaglandin, leukotriene의 분비를 막으므로 capillary permeability, vasodilation, mobility of WBCs를 모두 억제한다. ㉣ Cortisol suppresses the immune system, decrease lymphocyte production - 특히 T lymphocyte의 proliferation이 억제된다. ㉤ Cortisol attenuates fevers by reducing the release of IL-1 from WBCs - hypothalamus에서 체온을 높이는데 중요한 IL-1의 유리를 막아 체온 증가를 억제한다. Inflammatory mediators Lysosome rupture Increased Permeability Migration Phagocytosis IL-1 Fever Proliferation
- 37. 4. Functions of the Glucocorticoids ④ Cortisol is important in resisting stress and inflammation ⓒ Cortisol causes resolution of inflammation - Inflammation이 진행이 된 상황이라고 하더라도 cortisol의 투여는 inflammation을 reduce 해준다. - cortisol은 inflammation 촉진 인자들을 block하며, rate of healing을 촉진한다. - Rate of healing의 증가는 mobilized된 amino acid에 의해서 damaged tissue의 repair가 빠르게 일어나는 것과 증가된 gluconeogenesis에 의한 glucose와 fatty acid mobilization 에 의해 증가한 fatty acid가 energy source로 사용되기 때문이다. - 이러한 이유로 특정 염증질환 (rheumatoid arthritis, rheumatic fever, acute glomerulonephritis)에서 cortisol이 사용된다.
- 38. 4. Functions of the Glucocorticoids ④ Cortisol is important in resisting stress and inflammation ⓓ Other effects of cortisol ㉠ Cortisol blocks the inflammatory response to allergic reactions - antigen + antibody에 의한 allergic reaction 반응 자체는 cortisol에 영향을 받지 않지만, cortisol에 의한 anti-inflammatory effect (특히 lysosomal membrane stabilization)은 histamine을 비롯한 inflammatory mediator 유리를 억제 → allergic reaction을 억제 ㉡ Effects of blood cells and immunity in infectious diseases - Cortisol은 eosinophil과 lymphocyte의 숫자를 줄인다; 반대로 감소된 eosinophil과 lymphocytes는 cortisol 분비 과다의 진단에 유용하게 쓰이기도 한다. - 또한, cortisol의 과량 투여는 lymphoid tissue의 significant atrophy를 유도해서 T cell과 antibody 생성량이 줄어들게 된다 → pathogen에 대한 immunity의 감소 → 반복된 감염 에 의해서 사망에 이르기도 한다. - 반대로 이러한 면역억제능을 이용해서 transplantation시 rejection을 줄이기 위해 cortisol이 사용되기도 한다. ㉢ Cellular mechanism of cortisol action - target cell의 intracellular receptor에 binding → binds to protein receptor in cytoplasm → hormone-receptor complex interact with specific regulatory DNA sequences (glucocorticoids response elements) → induce/repress gene transcription
- 39. 4. Functions of the Glucocorticoids ⑤ Regulation of cortisol secretion by adrenocorticotropic H. from pituitary glands ⓐ ACTH stimulates cortisol secretion - Angiotensin, potassium → zonal glomerulosa에서의 aldosterone secretion - ACTH (corticotropin, adrenocorticotropin) → zona fasciculata에서 cortisol secretion ⓑ Chemistry of ACTH - large polypeptide (39 amino acids) ⓒ ACTH secretion is controlled by corticotropin releasing factor (CRF) from hypothalamus - Hypothalamus의 paraventricular nucleus에 위치한 neuron에서 hypothalamus의 median eminence의 hypophysial portal system의 capillary plexus로 분비된 CRF → ant. pituitary gl.로 transported → induce ACTH secretion - CRF-releasing neuron은 limbic system과 lower brain stem과 연결되어 있다. - CRF는 41 amino acid - CRF (hypothalamus) → ACTH (ant. pituitary gland) → cortisol (zona fasiculata in adrenal cortex)
- 40. 4. Functions of the Glucocorticoids ⑤ Regulation of cortisol secretion by adrenocorticotropic H. from pituitary glands ⓓ ACTH activate adrenocortical cells to produce steroid by cAMP increase - ACTH는 adrenocortical cell에서 adenylyl cyclase를 activation → cAMP의 증가 → activation of protein kinase A → conversion of cholesterol ester to cholesterol, transport of cholesterol into mitochondria → desmolase에 의한 pregenenolone formation - ACTH의 long-term stimulation은 secretory activity를 증가시킬뿐 아니라 adrenocortical cell의 hypertrophy와 proliferation을 일으킨다 (zona fasciculata, zona reticularis)
- 41. 4. Functions of the Glucocorticoids ⑤ Regulation of cortisol secretion by adrenocorticotropic H. from pituitary glands ⓔ Physiological stress increases ACTH and adrenocortical secretion - 어떠한 종류의 physical, mental stress도 ACTH의 생성과 cortisol의 생성을 유도 - Pain stimuli caused by physical stress or tissue damage → brain stem을 통해 hypothalamus의 median eminence로 전달 → CRF가 hypophysial portal system으로 분 비 → ACTH → adrenal cortex에서 cortisol 형성 ⓕ Inhibitory effect of cortisol on hypothalamus and on ant. pituitary to decrease ACTH secretion - cortisol은 hypothalamus에서 CRF형성과 ant. pituitary gland에서 ACTH 형성에 대한 direct negative feedback을 가진다.
- 42. 4. Functions of the Glucocorticoids ⑤ Regulation of cortisol secretion by adrenocorticotropic H. from pituitary glands ⓗ Circadian Rhythm of glucocorticoid secretion - CRF, ACTH, Cortisol의 분비는 오전에 높고, 저녁에 낮아진다. - plasma cortisol level은 5-20 μg/dl을 유지한다. - 이는 hypothalamus에서 오는 signal의 24시간에 따른 cyclical alteration에 의한다. - 만일 sleeping habit의 변화나 cycle change에 변화가 올 경우 cortisol의 분비에도 변화가 오 게 된다. - 따라서 환자에서 혈중 cortisol의 변화는 각 측정 시점에 따라 다를 수 있다
- 43. 4. Functions of the Glucocorticoids ⑥ Synthesis and secretion of ACTH in association with melanocyte-stimulating hormone, lipotropin, and endorphin - ACTH가 ant. pituitary gland에서 분비되는 과정에서 다른 호르몬들이 생성된다. - 이는 ACTH synthesis를 일으키는 RNA를 만들기 위한 전사된 유전자가 초기에 POMC (proopiomelanocortin)이라 불리우는 large protein의 형성을 일으키기 때문이다. - POMC는 ACTH 뿐만 아니라 MSH (melanocyte-stimulating hormone), β-lipotropin, β- endorphin의 전구물질이다. - 정상적인 상황에서는 이러한 호르몬들은 신체에 큰 영향을 미치지 않지만, ACTH의 secretion이 높아진 상황 (addison’s disease등)에서는 POMC-derived hormone의 양이 많이 증가되게 된 다.
- 44. 4. Functions of the Glucocorticoids ⑥ Synthesis and secretion of ACTH in association with melanocyte-stimulating hormone, lipotropin, and endorphin - POMC gene은 ant.pituitary gland의 corticotroph cell뿐만 아니라 hypothalamus의 arcuate nucleus의 POMC neuron, dermis의 cell, lymphoid tissue 등에서도 transcribed된다. - 이러한 세포들에서 POMC는 다양한 작은 peptide로 processed되며, 이는 tissue에 따라 expressing하는 enzyme에 따라 달라지게 된다. - 예를 들어 pituitary corticotroph cell은 prophormone convertase 1 (PC1)만을 발현하여서, N-terminal protein, joining protein, ACTH, β-lipotropin을 분비한다. - Hypothalamus의 경우는 PC2 expression에 의해서 α-, β-, μ-MSH와 β-endorphin이 형성되 며 ACTH는 형성되지 않는다 (α-MSH+CLIP으로 분해); α-MSH는 식욕에 관여 - MSH는 melanocyte에서 melanin (black pigment)의 형성을 일으킨다. 일부 하등 동물의 경우 pituitary gl.의 intermediate lobe (pars intermedia)를 가져서 여기에서 많은 양의 MSH를 생성 → 계절에 따른 털색깔의 변화 - ACTH의 경우는 MSH sequence를 가지고 있지만, melanocyte stimulating effect는 매우 약하지만, 인간의 경우 분비되는 MSH의 양이 매우 적어서 ACTH가 skin에서의 melanin의 양을 결정하는 요소가 된다.
- 45. 5. Adrenal androgen - Adrenal androgen (대부분 dehydroepiandrosterone) 역시 adrenal cortex에서 분비된다. 특히 fetal life에서 분비가 된다 (chapter 83) - 또한 progesterone과 estrogen역시 일정 양이 생성된다. - Adrenal androgen의 경우 사람에서는 childhood에서 생성되어 male sex organ의 early development에 관여하며, 여성에서도 puberty 이전뿐만 아니라 일생을 통해 mild한 effect를 지닌다 (pubic, axillary hair growth 등에 관여). - Extra-adrenal tissue에서 adrenal androgen은 testosterone으로 conversion되어 androgenic effect를 일으킨다 (chapter 80).
- 46. 1. introduction •adrenal medulla •adrenal cortex (zona glomerulosa, aldosterone; zona fasciculata, cortisol; zona reticularis, androgen) 2. Synthesis and secretion of adrenocortical hormones ① Three distinct layer; zone glomerulosa, fasciculata, reticularis Renin→angiotensi→aldosterone; CRH → ACTH → cortisol ⓐ Adrenal H. are steroids derived from cholesterol; LDL → endocytosis → cholesterol release into cytoplasm → desmolase → pregnenolone ⓑ Synthetic pathways for adrenal steroid ⓒ Mineralocorticoids; aldosterone, deoxycortisone, corticosterone, cortisol, cortisone ⓓ Glucocorticoids; cortisol, corticosterone, cortisone, prednisone, methylprednisone, dexamethasone ⓔ bound to plasma protein ⓕ metabolized in liver 3. Functions of the mineralocorticoids - Aldosterone ① Na/Cl/Water conserve, waste K+ ② Aldosterone is major mineralocorticoids ③ Renal and circulatory effect of aldosterone ⓐ Aldo → renal reabsorption of Na and secretion of K ⓑ Excess Aldo → ECF volume ↑ arterial pressure ↑ but only small effect on plasma sodium concentration ⓒ Excess Aldo → Hypokalemia, muscle weakness ⓓ Excess Aldo → tubular H+ secretion → alkalosis ④ Aldo → Na/K transport in sweat/salivary gl., intest. epith. ⑤ Cellular mechanism of aldosterone action - Aldo → cytoplasm → binds to MR → aldo-receptor complex → mRNA → Na/K triphosphatase, ENaC ↑ ⑥ Regulation of aldosterone secretion ⓐ K+ in ECF ↑ ⓑ AngII ↑ Chapter 77 Adrenocortical Hormones 4. Functions of Glucocorticoids ① Carbohydrate metabolism ⓐ Gluconeogenesis in liver ↑ ⓑ Glucose utilization in extrahepatic tissue ↓ ⓒ Blood glucose ↑ → adrenal diabetes ② Protein metabolism ⓐ Extrahepatic cellular protein ↓ ⓑ Liver/ plasma protein ↑ ⓒ Blood amino acid transport to extrahepatic tissue ↓ to liver ↑ ③ Fat metabolism ⓐ Fatty acid mobilization ⓑ obesity ④ Cortisol is important in resisting stress/infl. ⓐ Anti-inflammatory effects of cortisol ⓑ Prevents development of inflammation ㉠ stabilz. lysosomal memb. ㉡ decrease permeability of capillaries ㉢ decrease migration of WBC , phagocytosis ㉣ suppress immune system ㉤ attenuate fever by reducing IL-1 ⓒ induce resolution of inflammation ⓓ other effects ㉠ block allergic reaction ㉡ effect on blood cells ㉢ cellular mechanism of cortisol action ⑤ Regulation of cortisol ⓐ ACTH stimulate cortisol ⓑ chemistry ⓒ ACTH secretion is controlled by CRF ⓓ ACTH activate adrenocortical cells via cAMP ⓔ Stress → ACTH ↑ ⓕ negative feedback ⓖ summary ⓗ circadian rhythm ⑥ Synthesis and secretion of ACTH in association with MSH, lipotropin, endorphin 5. Adrenal androgen
- 47. 6. Abnormalities of adrenal cortical secretion ① Cushing’s syndrome - excessive glucocorticoids ⓐ Etiology - ACTH-dependent/ACTH-independent/iatrogenic (Cushing’s disease; pituitary corticotrope adenoma) ⓑ Clinical manifestation - central obesity, blood glucose ↑ muscle weakness, immune system suppression, osteoporosis, purplish striae, hyperpigmentation ⓒ Diagnosis Clinical suspicion → screening, dex suppression test, CRH test → ACTH-dependent/independent? ⓓ Treatment removal of ATCH- or cortisol- producing tumor hydrocortisone tx after adrenalectomy ② Adrenal insufficiency (Addison’s disease) - insufficient adrenocortical hormone ⓐ Etiology primary adrenal insufficiency (addison’s disease) secondary adrenal insufficiency (pituitary ds.) ⓑ Clinical manifestation • Mineralocorticoids deficiency - Na/Cl/W reabsorp. ↓ K reabsop ↑ → ECF volume ↓ hyponatremia, hyperkalemia, mild acidosis, plasma volume ↓ CO ↓ BP ↓ • Glucocorticoids deficiency - gluconeogenesis ↓ protein/fat mobilization ↓ metabolic function ↓ susceptible to stress • Melanin pigmentation ⓒ Diagnosis Sign/symptom → cortisol/ACTH/renin → primary/ secondary adrenal insufficiency Chapter 77 Adrenocortical Hormones ⓓ Treatment 기저질환의 치료 glucocorticoids ± mineralocorticoids ③ Mineralocorticoid excess - excess aldosterone, Conn’s disease ⓐ Etiology primary aldosteronism (Conn’s ds.) Other cause (rare) ⓑ Clinical manifestation excessive Aldo → Na/Cl reabsorp ↑ water ↑ potassium excretion ↑ ENaC activity ↑ → ECF volume ↑ BP ↑ Hypokalemia, metabolic alkalosis (hydrogen loss via ENaC) → HTN, muscle paralysis, hypokalemic HTN ⓒ Diagnosis Clinical suspicion (HTN, hypokalemia) → aldosterone-renin ratio → confirmation (saline infusion test) ⓒ Treatment removal of aldosterone-releasing adrenal Spironolactone ④ Adrenogenital syndrome - excess androgen - removal of tumor
- 48. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) - Excessive glucocorticoids의 형성에 대한 chronic exposure ⓐ Etiology of cushing’s syndrome •ACTH-dependent (e.g., pituitary corticotrope adenoma; Cushing’s disease, ectopic secretion of ACTH by nonpituitary tumor) •ACTH-independent (e.g., adrenocortical adenoma, adrenocortical carcinoma, nodular adrenal hyperplasia) •Iatrogenic (e.g., administration of exogenous glucocorticoids to treat various inflammatory disease) Pituitary hypofunction Hypothalamus hypofunction Target organ hyperfunction Pituitary Hyperfunctio n Hypothalamus hyperfunction Hypothalamus ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ Pituitary gland ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ Target organ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑
- 49. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) ⓑ Clinical manifestations - Central obesity - lower part of body에서 upper abdominal region으로 fat의 deposition → buffalo torso, Edematous appearance of face “moon face” - Increase blood glucose. protein catabolism에 의해서 liver를 제외하고 tissue protein의 감소 → muscle weakness, immune system suppression, osteoporosis, weakness of bone - Collagen의 감소로 인해서 subcutaneous tissue가 쉽게 tear → purplish striae - Acne and hirsutism
- 50. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) ⓑ Clinical manifestations - 특히, fragility of skin (쉽게 멍이들거나 purplish striae), proximal myopathy (환자에게 손을 쓰지 않고 의자에서 일어나거나 계단을 오르도록 시킨다.) - Ectopic ACTH syndrome의 경우 knuckle, scar, 관절부위 등에서 hyperpigmentation이 나타난다 (POMC-cleavage products, ACTH에 의해).
- 51. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) ⓑ Clinical manifestations - Upregulation of gluconeogenesis, lipolysis, protein catabolism과 함께 cortisol, corticosterone의 mineralocorticoid effect에 의해서 hypokalemia, diastolic hypertension, edema등이 생겨날 수 있다. - 또한 glucocorticoid는 gonadotropin을 억제하여서 hypogonadism, amenorrhea를 일으 키며, hypothalamic-pituitary- thyroid axis를 억제하여서 TSH 감소를 일으키기도 한다. - 대부분의 sign and symptom은 non- specific한 경우가 많다. obesity, diabetes, diastolic hypertension, hirsutism, depression 등 - 따라서, 주의깊게 환자의 증상들을 살펴봐야 한다.
- 52. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) ⓒ Diagnosis - cortisol 농도는 시간대별로 변하기 때문에 dexa injection을 통해 pituitary/adrenal function을 test → Dexamethasone suppression test (DST) - Pituitary gl가 문제인지를 확인하는 test - Dex; exogenous steroid, provide negative feedback to pituitary gl. to suppress secretion of ACTH ACTH interpretation Suppressed ACTH-independent Cushing’s syndrome Elevated ACTH-dependent Cushing’s syndrome → CRH test; pituitary-adrenal axis가 functional한지를 알아보는 test ACTH Cortisol interpretation Elevated Elevated suspect pituitary-derived ACTH (Cushing’s disease) Not increased Not increased Suspect ectopic ACTH
- 53. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) ⓒ Diagnosis Normal bilateral adrenal morphology(CT) Left kidney가 조금 더 높은 위치 Right adrenal gland가 조금 더 크다 Normal bilateral adrenal gland Right adrenocortical adenoma Adrenal hyperplasia
- 54. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ① Cushing’s syndrome (Hyperadrenalism) ⓓ Treatment - removal of ACTH- or cortisol-producing tumor - adrenalectomy 이후에 hydrocortisone
- 55. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ② Adrenal insufficiency (hypoadrenalism, Addison’s disease) - sufficient adrenocortical hormone을 produce할 수 없는 경우 (mineralocorticoids, glucocorticoids 모두 감소하는 경향) ⓐ Etiology - 가장 많은 예는 adrenal cortex의 primary atrophy/injury에 의해서. •Primary adrenal insufficiency를 Addison’s disease라고 부른다. - Autoimmune adrenalitis - Congenital adrenal hyperplasia (non-functioning adrenal tissue의 hyperplasia) - Adrenal infection (tuberculosis) - Adrenal infiltration (metastasis, lymphoma, amyloidosis) - Adrenal hemorrhage - Bilateral adrenalectomy - Drug-induced •Secondary adrenal insufficiency - Pituitary tumor - Mass lesion affecting hypothalamic-pituitary region - Autoimmune hypophysitis - Pituitary hemorrhage/irradiation/Pituitary infiltration
- 56. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ② Adrenal insufficiency (hypoadrenalism, Addison’s disease) ⓑ Clinical manifestation •Mineralocorticoid deficiency Lack of aldosterone → tubular reabsorption of Na+/Cl-/Water ↓ K+ excretion ↓ → extracellular volume ↓ hyponatremia, hyperkalemia, mild acidosis → plasma volume ↓ red blood cell concentration ↑ cardiac output ↓ blood pressure ↓ → shock •Glucocorticoid deficiency Lack of glucocorticoids → gluconeogenesis ↓ → blood glucose 유지를 하지 못함 Protein과 fat의 mobilization ↓ → metabolic function ↓ (sluggish energy mobilization) → muscle weakness, metabolic disturbance 면역세포의 정상 대사에 문제가 생기므로, 여러 stress에 대해 highly susceptible해진다; mild respiration infection에도 생명이 위험할 수 있다. •Melanin pigmentation mucous membrane과 skin에서 melanin pigmentation. 특히 thin skin area (lips, nipple)에서; 이는 cortisol 감소에 따른 negative feedback에 의해 ACTH 생성이 많아지고 이 과정에서 MSH도 증가하면서, MSH/ACTH에 의한 pigmentation
- 57. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ② Adrenal insufficiency (hypoadrenalism, Addison’s disease) ⓑ Clinical manifestation
- 58. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ② Adrenal insufficiency (hypoadrenalism, Addison’s disease) ⓑ Clinical manifestation
- 59. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ② Adrenal insufficiency (hypoadrenalism, Addison’s disease) ⓒ Diagnosis - Clinical suspicion weight loss, fatigue, hypoTN, hyperpigmentation - Diagnosis plasma ACTH, renin, aldosterone - High ACTH, high renin, low aldo → primary adrenal insufficiency - Low ACTH, nor renin, nor aldo → secondary adrenal insufficiency ⓓ Treatments - 기저질환의 치료 - glucocorticoids ± mineralocorticoids
- 60. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ③ Mineralocorticoid excess - Aldosterone의 분비가 많아지는 질환. Aldosterone-producing adrenal adenoma (Conn’s syndrome)이 대표적이다. ⓐ Etiology - Adrenal adenoma (Conn’s disease): mineralocorticoid의 과다생산 - Adrenal hyperplasia 등 ⓑ Clinical manifestation - excessive aldosterone → Na+/Cl- reabsorption ↑ K+ excretion ↑ ENaC activity ↑ → Water retention ↑ → ECF ↑ → blood pressure ↑ hypokalemia, metabolic alkalosis (hydrogen loss through ENaC) → Hypertension, muscle paralysis - Hypokalemic hypertension
- 61. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ③ Mineralocorticoid excess ⓒ Diagnosis - Clinical suspicion HTN, hypokalemia, adrenal mass - Screening aldosterone-renin ratio primary aldosteronism의 경우는 renin의 농도가 낮다 (aldo의 negative feedback) secondary aldosteronism의 경우는 renin의 농도가 높다. - Confirmation Saline infusion test (2 ℓ의 saline injection), oral sodium loading → plasma aldosterone concentration 측정 → aldosterone 농도가 낮아지면 secondary aldosteronism, 농도가 계속 높은 채면 primary aldosteronism ⓓ Treatment - Primary aldosteronism의 치료는 hyperplasia를 일으키는 adrenal 조직의 제거 및 tumor 의 surgical removal - 또한 HTN를 조절하기 위해 mineralocorticoid receptor 억제제인 spironolactone을 투여
- 62. 6. Abnormalities of adrenocortical secretion ④ Adrenogenital syndrome - adrenocortical tumor에 의한 androgen의 과다생성 - 여성의 경우 남성적인 특징을 보이게 되어서, beard의 growth, deeper voice, baldness, masculine distribution of hair on body and pubis, growth of clitoris, deposition of protein in skin, muscle - Prepubertal male의 경우는 male sexual organ의 빠른 성장을 보인다 (Fig. 77-11). 성장한 어른의 경우는 testes에서 생성되는 testosterone의 효과에 masking된다. - 치료는 tumor의 적출 increased androgen → ambiguous genitalia in female neonate Testosterone 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase Androstenedione 3β-hydroxysteroid dehydrogenase Dehydroepi- Androsterone 5-dihydro testosterone 5α-reductase 17,20 lyse 17,20 lyse
- 63. 6. Abnormalities of adrenal cortical secretion ① Cushing’s syndrome - excessive glucocorticoids ⓐ Etiology - ACTH-dependent/ACTH-independent/iatrogenic (Cushing’s disease; pituitary corticotrope adenoma) ⓑ Clinical manifestation - central obesity, blood glucose ↑ muscle weakness, immune system suppression, osteoporosis, purplish striae, hyperpigmentation ⓒ Diagnosis Clinical suspicion → screening, dex suppression test, CRH test → ACTH-dependent/independent? ⓓ Treatment removal of ATCH- or cortisol- producing tumor hydrocortisone tx after adrenalectomy ② Adrenal insufficiency (Addison’s disease) - insufficient adrenocortical hormone ⓐ Etiology primary adrenal insufficiency (addison’s disease) secondary adrenal insufficiency (pituitary ds.) ⓑ Clinical manifestation • Mineralocorticoids deficiency - Na/Cl/W reabsorp. ↓ K reabsop ↑ → ECF volume ↓ hyponatremia, hyperkalemia, mild acidosis, plasma volume ↓ CO ↓ BP ↓ • Glucocorticoids deficiency - gluconeogenesis ↓ protein/fat mobilization ↓ metabolic function ↓ susceptible to stress • Melanin pigmentation ⓒ Diagnosis Sign/symptom → cortisol/ACTH/renin → primary/ secondary adrenal insufficiency Chapter 77 Adrenocortical Hormones ⓓ Treatment 기저질환의 치료 glucocorticoids ± mineralocorticoids ③ Mineralocorticoid excess - excess aldosterone, Conn’s disease ⓐ Etiology primary aldosteronism (Conn’s ds.) Other cause (rare) ⓑ Clinical manifestation excessive Aldo → Na/Cl reabsorp ↑ water ↑ potassium excretion ↑ ENaC activity ↑ → ECF volume ↑ BP ↑ Hypokalemia, metabolic alkalosis (hydrogen loss via ENaC) → HTN, muscle paralysis, hypokalemic HTN ⓒ Diagnosis Clinical suspicion (HTN, hypokalemia) → aldosterone-renin ratio → confirmation (saline infusion test) ⓒ Treatment removal of aldosterone-releasing adrenal Spironolactone ④ Adrenogenital syndrome - excess androgen - removal of tumor