Text of presentation. On russian language.

1. Слайд 1
Добрыйдень!Я ВолошинМарк, студент5 курса,и темамоегодоклада «Молекулярнаятаргетнаятерапия
рака легких».
Слайд 2
Со скальпелемвруках за раком не угонишься,этосистемное заболевание.Не хирургипобедятрак, поэтомув
мире сейчас ставка именнона таргетнуютерапию. Этотстрашныйслайдздесь специально,чтобыпоказать
обилие найденных мутацийи ключейкним в одной лишьаденокарциноме легких. Важные длянас –
драйверные мутациирецептораэпидермальногофакторароста – EGFR, анапластическойлимфокиназы ALK.
Слайд 3
Что интересно,назападе и востоке частотаэтих мутацийсильно отличается. Навостоке EGRF встречаетсяв
разы чаще,поэтомубольшинствоисследованийпоингибиторамтирозинкиназыEGFR проводилисьв Азии на
аденокарциноме унекурящих.Также экспрессияэтих мутацийимеетидиагностическое значение для
определенияиндивидуальногопрогноза.
Слайд 4
Первыйвопрос которыйуменя возникпри знакомстве с темой – а как это разнообразие мутацийвообще
диагностируется?К каждому свой подход,если первуюполовинумыобнаруживаемблагодаря ПЦР,то
перестройкивALK, ROS1, MET, RET мы выявляемфлюорисцентнойгибридизацией insitu– FISH. ALK мы еще
можемобнаружитьс помощьюиммунногистохимии.Кслову,экспрессию PDL1,стольважного для
иммунотерапии,мытакже можемобнаружитьтолько иммунногистохимией.И самыйуниверсальный– это
NGS секвинирование следующегопоколения –группаметодов, которымиприжеланиихотьвесьгеном
можно секвинировать,носложнои дорого. И про Т790М – этоинтереснаямутация, котораяассоциированас
развитиемрезистентностикингибиторамтирозинкиназыEGFR, позже к ней вернемся.
Слайд 5
До этогопоказывал слайды на примере немелкоклеточногоракалегких,ноестьже еще более
неблагоприятныймелкоклеточныйрак, который имеетхудшийпрогнозиз-зараннего метастазирования,и
поэтомуредкокогдапроводятрезекцию.Сдругой стороны,у негозначительно более выраженныйответна
начальную лучевуютерапиюихимиотерапию.Наэтоми следующемслайде нагляднопоказано,каквесь
арсенал таргетнойтерапиипотерпел поражение.Толькотутпредставленымишениименносигнального пути
клеточнойпролиферации.
Слайд 6
А тутабсолютнодругие типыагентовтаргетнойтерапии. Первое –гистон-деацетилаза,котораяотвечаетза
починкуповрежденных участковДНК. Bcl-2– это семействобелков,регуляторующихапоптоз. Бортезомиб–
блокирует убиквинтин-протеасомнуюсистему.
Мелкоклеточныйраквысоко-чувствителенкпервойхимиотерапии,ночастозатем приобретаетрезистентный
фенотип. ВысокаяэкспрессияП-гликопротеинаифакторамультилекарственнойустойчивости связанас
резистентностьюкхимиотерапиииуменьшениювыживаемости.
Экспрессиявсех вышеперечисленныхмишенейярковыражена,поэтомубыланадежда,чтопрепаратыкним
дадут эффект,но онвезде отрицательный,либоеще ведутсяисследования.Лишьтолькоиммуннотерапия
подаетнадежды – это сдвиг парадигмы в онкологии. На позапрошломзаседаниинам по нейпрочитали
отличныйдоклад.В первомисследованииипилимумаби химиотерапию сравнивалисодиночной
химиотерапией,иполучилисреднюювыживаемость6.4месяца против5.3 месяца.

2. Слайд 7
Активнорастущаяопухоль нуждаетсявкровоснабжении.Извсейгруппы ингибиторовангиогенезалучше
всего себяпоказывал Бевацизумаб(Авастин),нов последнемисследовании 11года былотолько увеличение
медианывыживаемостибез прогрессирования(PFS),аобщаявыживаемость(OS) даже уменьшилась.
Поэтомуна данный момент официальнонетни одногоподтвержденияв больших исследованиях
эффективноститаргетнойтерапииприМЕЛКОклеточномраке легких.
Слайд 8
Возвращаясь к Немелкоклеточномуракулегких,тут ситуациязначительнолучше.Попыталсясобратьвсе в
одной таблице – получилосьофициальнозарегистрированых15 препаратов. Этоингибиторытирозинкиназы
EGFR - Gefitinib,Erlotinib,Afatinib.Моноклональное антитело Necitumumab толькодляплоскоклеточногорака
легких.
И лучший- Осимертиниб,ингибитортирозинкиназытретьегопоколения,недавноодобренный FDA.Он
ингибируеткакактивирующие мутацииEGFR, таки мутациюT790M, связаннуюс резистентностью кEGFR
терапии.В исследованииFLAURA медиана выживаемостибезпрогрессированияв группе лечения
Осимертинибомсоставила18.9 месяцевпо сравнениюс 10.2 месяцами в группе получавших ингибиторы
EGFR тирозинкиназ ЭрлотинибилиГефитиниб.
Также используютсяингибиторыанапластическойлимфокиназы, ингибиторыдругих киназ,антиангиогенные
и иммуннотерапия,каждыйиз которых уже подробнее разберем.
Слайд 9
EGFR играетроль в клеточнойпролиферации,подавленииапоптоза,миграции,инвазиии ангиогенеза,через
активациюмногих сигнальных путей,включая фосфатидил-инозитол-3-киназныйАКТпутьи анти-
апоптотическийRAS-митоген-актиныйпротеин-киназныйпуть.Этооченьупрощеннаясхема,наделе все
переплетенокудасложнее.
Слайд 10
Вся эта историяначалась в 2004 году,когда разработалиметоддигностики PNA-LNA PCRclampдля
обнаруженияEGFR позитивногонемелкоклеточного рака,ивместе с темвысокуючувствительность этой
опухоликингибиторамтирозинкиназыпервогопоколения - Gefitinib иErlotinib.Этопотомуже открыли
другие драйверные мутации – ALK и прочие.Слайдсам за себя говорит – на кривойКаплана-Мейерапоказано
увеличение общейвыживаемостиименнопри EGFRпозитивнойаденокарциноме.Изпобочных эффектов:
диаррея,рвота,кожная сыпь,1-5% интерстициальнаяболезньлегких.
Афатиниб– уже ингибитор тирозинкиназыEGFR второгопоколения,вначале 2015 года зарегистрировандля
EGFR позитивнойаденокарциномылегких смутацией del-19.Но также сильный эффектбыл у 18 exonмутации
EGFR. Людям со столь редкоймутациейжизнь продляласьна целыйгод,с 22 месяцевдо 33 месяцев.Хотядо
этогов исследованиях увеличивал лишьвыживаемостьбезпрогрессирования (PFS),ноне общую (OS).Что
интересно,инвитроонподавал надежды противтой мутацииТ790М, отвечающейзарезистентностьк EGFR
терапии.Ноинвиво эффектауже не наблюдалось.В отличии,отОсимертиниба,очудесах которого уже
рассказал.
Также данные преклиническихисследованийуказываютнасинергизм EGFR терапиии лучевойтерапии.
Слайд 11
ALK тирозинкиназныйрецептор –энзим,кодированныйALKгеном,в норме участвуетв развитии и
функционированиинервнойткани. ALKможетбыть онкогеннымтремяпутями –сплавлениемсдругими
генами,получениемдополнительнойкопииилиссобственноймутациейв коде самого гена. Транслокация
между2 и 5 хромосомойприводитк сплавлениюгенов EML4 и ALK,и обнаруживаетсяу 60% анапластических
гигантоклеточных лимфом,отсюдаиназвание. EML4-ALK встречаетсяв 3-5% случаевнемелкоклеточногорака
легких,наиболее частоваденокарциноме.
Анапластическаялимфокиназаимметвыраженныйпротивоопухолевыйэффекттолькоу ALK-позитивных,
поэтомуважна точнаядиагностика переддорогимлечением.Вспоминаянашутаблицу,вдиагностике ALK

3. используетсяFISH,иммуногистохимияиобратно-транскрипционнаяПЦР, которая,ксожалению,частодает
ложнопозитивные результаты.FISHнаиболеепризнанная,ав арсенале иммуногистохимиипоявились новые
антитела,которые даютвысокуючувствительностьиспецифичность,врекомендациях принятосочетать
толькоэтидва метода.
Слайд 12
Crizotinib –ингибиторALKи ROS1 онкогена,в 2011 году подвержденный FDA дляALK позитивного
немелкоклеточногоракалегких. ROS1структурноблизокк ALK,но встречаетсяеще реже,в1%
аденокарциномунекурящих.Висследованиях Crizotinib показал значительное улучшениявыживаемостибез
прогрессированиявсравнении со стандартнойхимиотерапией,7.7месяцевпротив3.0 месяца с
химиотерапией.Онне толькоэффективнейхимиотерапии,нои отличнос нейсочетается.Изпобочных
эффектовотмечаютсядиаррея,рвота,увеличение печеночных ферментовизрительные расстройства.
Затемпоявилосьвторое поколение - АлектинибиСеритиниб,дляАЛК-позитивных опухолей,устойчивых к
Crizotinib.Висследованиивыживаемостьбезпрогрессированиявырослас 8 до 16 месяцев.
И 2 слова о Dabrafenib иTrametinib – их комбинация подтвержденаполгоданазаддля леченияBRAFV600
позитивногометастатическогонемелкоклеточногоракалегких.Обычно BRAFассоциируетсясмеланомой,но
также встречаетсяу 1-3% немелкоклеточногоракалегких. Trametinib вэтойсвязке – ингибитормитоген-
активированнойпротеинкиназы(МЕК),для преодолениярезистентности.
Слайд 13
На этой схеме Пембролизумаб,Ниволумабингибируетбелокпрограммируемойклеточнойсмерти –PD-1,
Ацетолизумаб –PD-L1, а Ипилимумаб– связывает цитотоксическийлимфоцитарныйантиген4на
поверхностилимфоцита.ТогдаТ-лимфоцитывновьначинаютатаковать опухолевые клетки,каквнорме и
происходит. Ингибиторы«контрольных точек» даютдвойнойэффектприих комбинации,например,ответот
одного Ниволумабабыл 10%, а прикомбинации Ниволумабаи Ипилимумаба – 33%. Побочные эффекты
проявляютсяаутоиммунными воспалительнымиреакциямивразличных органах.
Слайд 14
Теперьможновкратце всю этуинформациюзакрепитьпоэтомуалгоритмуначальнойтерапии.
Диагностированныйнемелкоклеточныйраклегкогосперваотправляем нагистологиюдля выявления
«драйверных» мутацийиэскпрессии PD-L1.Если везет,и мы находим EGFR, ALK или ROS1, подбираем
соответствующую терапию.Еслиих нет,ноесть экспрессия PD-L1, больше 50% - назначаемиммуннотерапию
ПембролизумабилиИпилимумаб.Еслии этогонет,ина гистологиирак плоскоклеточный –назначаем
поддерживающуюхимиотерапию толькосплатиной.Еслинеплоскоклеточный –можемлибокомбинацию
платиныи ингибитораангиогенеза,либоплатину,антифолатилииммунотерапию,которуюуже доконца
назначаемкак поддерживающуютерапию.
Слайд 15
Теперьнемногозаглянемв будущее.Эпителиально-мезенхиальнаяпластичность –этофактор,
обуславливающийозлокачествление,метастазирование и резистентностькхимиотерапии.И не такдавно это
еще связали с приобретениемопухолисвойствстволовых клеток.ПрограммаЭМП позволяетклетки для
выживания приобретатьлучшие свойстваиот эпителиальных,иотмезенхимальных.Втоже время,anti-
EMT/CSC терапияявляетсяключевойдляпреодоленияхимиорезистентностидляостаточных опухолевых
клетокпосле химиотерапии.Намедаче естьотличнаястатья про эпителиально-мезенхимальную
пластичность.
Слайд 16
Спасибоза внимание,презентациюмогусброситьв общий чат.