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miRNA-mRNA相互作用同定を用いた 腎芽腫関連遺伝子の推定
- 4. miRNAmRNA 相互作用の予測には困難が伴う ＊ペアの数、多すぎ mRNA 〜 104, miRNA 〜 103 → pairs 〜 107 ＊情報科学的な予測はあるが配列ベース
- 5. どうすればいい? 発現差(differential expression, DE)を用いてあら かじめmRNA/miRNAをスクリーニングしておく。 例：疾患関連 miRNAmRNA ペア → mRNA/miRNA 有意なDEだけを考慮 mRNA miRNA 健 常 者 患 者 マ ッ チ ン グ 負相関 健 常 者 患 者
- 6. 問題点 ”有意な”有意なDE” DE” に任意性ありすぎ。 スクリーニングの基準： P値とFoldChange:FC P値： mRNA/miRNAの数はNで固定だが サンプル数Mは変化する M:大 → P:小 FC： 典型的なしきい値: 2 or ½, バイアスはないか?
- 8. 現実には.... Pvalue and FC を調整→ よい結果 これでいいのかの議論はなし 生物学的に生物学的にOKOKならならOKOKなの？なの？ （No discussion about Pvalue and FC） →”有意な DE のあるmRNA/miRNAはどれか?” →本当の答えはあるはずだが.... → データ駆動型のアプローチなら恣意性を回避可能
- 9. 主成分分析(PCA)を用いた教師なし学習による変数選択とは? N 変数（遺伝子） カテゴリ多クラス 分類 普通のPCAではサンプルを埋め込むが今回は変数（遺伝 子）の方を低次元（ Q 次元）に埋め込む. PCA PC1 サンプル主成分負荷量 M サンプル N × M 行列 X (実数値) PC2 PC1 主成分得点 + + + + + ++ + + + ++ + + + 群間で発現に差異なし
- 11. 主成分分析主成分分析(PCA)(PCA)を用いた教師なし学習による変数選択を使えばを用いた教師なし学習による変数選択を使えば mRNA/miRNA, N固定 M：可変, M → ∞で収束するものは? ⇓ 主成分得点（遺伝子）の方は M → ∞ で収束する？
- 12. M(≪N) サンプル 遺 伝 子 発 現 行 列 主成分負荷量 ( M → ∞で収束) 健 常 者 患 者 PC1M N PC1 PC2 ガウス分布 仮定 cf.確率 主成分分析 主成分得点 外れ値＊ ｜｜ 選択 有意性検定： T test：P<0.05 ＊:多重ガウス分布＋χ２ 分布 BH 法補正したP value<0.01 N(mRNA/miRNA)
- 15. 結果結果:: サンプルサンプル: (Ludwig et al, IJMS, 2016): (Ludwig et al, IJMS, 2016) mRNA miRNA 患者 健常者 (P)atients (N)ormal P N 28 4 62 4 選択選択 mRNA 1114 miRNA 55 線形判別 線形判別 (PCA+LDA+LOOCV)(PCA+LDA+LOOCV) mRNA miRNA P N P N P 2727 0 6161 0 N 1 44 1 44
- 17. 3,4 2
- 18. 複数個の複数個のmiRNAmiRNAの標的になっている遺伝子の生存曲線の標的になっている遺伝子の生存曲線 解析（解析（OncoLnc.org, BoldOncoLnc.org, Bold：：Kidney cancersKidney cancers）） 3,4
- 19. 2
- 20. Kaplan plot for CBX2 in KIRP Logrank p-value=0.000471 Kaplan plot for IGF2 in KIRP Logrank p-value=0.011 Kaplan plot for CCND1 in KIRC Logrank p-value=0.000285 Kaplan plot for RPL12 in KIRC Logrank p-value=0.000577
- 21. 結論結論:: mRNA と ,miRNA の 発 現 量 の 統 合 解 析 と mRNAmiRNA 相互作用の組み合わせで 生生 物学的に妥当性の高い物学的に妥当性の高い mRNAsをmRNAsの 発現差だけ発現差だけから選択するよりもずっとうまく選ぶ ことができた。 今後、バイオマーカー、疾患関連遺伝子の同定 に広く活用されることが期待される。