Nhận file word miễn phí nhắn tin zalo 0777.149.703 nhé. Luận văn thạc sĩ dược học.

1. ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THỊ HIỀN
KHẢO SÁT CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC
TRONG ĐƠN THUỐC ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ
TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
Người hướng dẫn luận văn
Th.S VÕ THỊ HỒNG PHƯỢNG
Huế, năm 2018

2. Lời Cảm Ơ n
Thực hiện luận văn tốt nghiệp cuối khóa chính là cơ hội cho sinh viên hệ
thống, củng cố lại kiến thức, vận dụng những gì đã học vào trong thực tế và đặc
biệt là được làm quen, rèn luyện kỹ năng tiến hành nghiên cứu khoa học, làm
bước đệm cho việc thực hiện những công trình lớn hơn về sau.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Chủ nhiệm Khoa Dược và các
thầy cô giáo đã tận tình giảng dạy, trang bị những kiến thức cần thiết và tạo
điều kiện cho tôi được thực hiện luận văn tốt nghiệp cuối khóa.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại
học Y Dược Huế đã hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình tiến hành thu thập số
liệu để làm luận văn.
Đặc biệt tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến Thạc sĩ Võ Thị
Hồng Phượng - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược Huế,
là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và truyền đạt những kinh
nghiệm quý báu cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn
của mình.
Và cuối cùng, là lời cảm ơn chân thành tôi muốn gửi đến gia đình và bạn
bè vì đã luôn ở bên cạnh để giúp tôi vượt qua những thời điểm khó khăn nhất,
luôn là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong học tập và cuộc sống.
Do hạn chế về thời gian tiến hành nên chắc chắn đề tài không tránh khỏi
sai sót. Vì vậy, rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý thầy cô và các
bạn.
Huế, tháng 5 năm 2018
Nguyễn Thị Hiền

3. LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu nghiên cứu trong luận văn hoàn
toàn do cá nhân tôi thực hiện và không trùng với bất kì luận văn
nào trước đây.
Sinh viên thực hiện
Nguyễn Thị Hiền

4. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACC
American College of Cardiology
(Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ)
ADR
Adverse Drug Reaction
(Phản ứng có hại của thuốc)
AHA
American Heart Association
(Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ)
B Bảng
BNF
British National Formulary
(Dược thư Quốc gia Anh)
CCĐ Chống chỉ định
CDC
Centers for Disease Control and Prevention
(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ)
CSDL Cơ sở dữ liệu
CYP2C19 Cytochrome P450 2C19
CYP450 Cytochrome P450
DĐH Dược động học
DLH Dược lực học
DRUG
Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến truy cập tại địa
chỉ www.drugs.com
EMA
European Medicines Agency
(Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu)
FDA
Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)
ICD - 10
International Classification of Disease, Tenth Edition
(Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe
có liên quan phiên bản lần thứ 10)

5. MED
Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến truy cập tại địa
chỉ www.medscape.com
MM
Drug interactions - Micromedex® Solutions
(Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến Micromedex)
NSAID
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug
(Thuốc kháng viêm không steroid)
NT Nghiêm trọng
OTC
Over-the-counter
(Thuốc không cần kê đơn)
PPI
Proton Pump Inhibitor
(Thuốc ức chế bơm proton)
SD Độ lệch chuẩn
SDI
Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion
(Sổ tay tra cứu tương tác thuốc của Stockley)
STT Số thứ tự
TB Trung bình
TTT Tương tác thuốc
YNLS Ý nghĩa lâm sàng

6. MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. Đại cương về tương tác thuốc ..............................................................................3
1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc................................................................................3
1.1.2. Phân loại tương tác thuốc..................................................................................3
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc.......................................................7
1.1.4. Hậu quả của tương tác thuốc.............................................................................8
1.1.5. Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ...............................................................9
1.1.6. Các nghiên cứu về tương tác thuốc...................................................................9
1.2. Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng ....................11
1.2.1. Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc.......................................................11
1.2.2. Xây dựng danh mục tương tác thuốc sử dụng trong thực hành lâm sàng.......17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................18
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................18
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................18
2.3. Nội dung nghiên cứu..........................................................................................21
2.4. Xử lý số liệu.......................................................................................................23
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................24
3.1. Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu....24
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.............................................24
3.1.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu .........................25
3.2. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều
trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế .........................................26
3.2.1. Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc
điều trị ngoại trú........................................................................................................26
3.2.2. Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị
ngoại trú.....................................................................................................................30

7. 3.2.3. Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong
đơn thuốc điều trị ngoại trú.......................................................................................32
3.2.4. Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác
thuốc có ý nghĩa lâm sàng.........................................................................................34
3.3. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh
viện Trường Đại học Y Dược Huế............................................................................35
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.......................................................................................36
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu....36
4.2. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều
trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế .........................................37
4.2.1. Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc
điều trị ngoại trú........................................................................................................37
4.2.2. Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị
ngoại trú.....................................................................................................................39
4.2.3. Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong
đơn thuốc điều trị ngoại trú.......................................................................................43
4.2.4. Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xuất hiện tương tác
thuốc có ý nghĩa lâm sàng.........................................................................................45
4.3. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh
viện Trường Đại học Y Dược Huế............................................................................46
KẾT LUẬN..............................................................................................................47
KIẾN NGHỊ.............................................................................................................50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

8. DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp ..............................................7
Bảng 1.2. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam11
Bảng 1.3. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM .....................................12
Bảng 1.4. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74 ...............................13
Bảng 1.5. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI......................................14
Bảng 1.6. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG.................................15
Bảng 1.7. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED ...................................15
Bảng 2.1. Bảng quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các
cơ sở dữ liệu ..............................................................................................................19
Bảng 3.1. Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..............................24
Bảng 3.2. Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.................................24
Bảng 3.3. Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu ..............................................25
Bảng 3.4. Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc................................25
Bảng 3.5. Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu.............................................26
Bảng 3.6. Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi
các cơ sở dữ liệu........................................................................................................27
Bảng 3.7. Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn
thuốc điều trị ngoại trú ..............................................................................................29
Bảng 3.8. Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng........................................30
Bảng 3.9. Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ...................31
Bảng 3.10. Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng.....................32
Bảng 3.11. Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác ......33
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý
nghĩa lâm sàng...........................................................................................................34

9. 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc phối hợp thuốc là không thể tránh khỏi, nhất là trong tình trạng đa bệnh
lý, đa triệu chứng. Đó chính là nguyên nhân làm cho tương tác thuốc bất lợi dễ xảy
ra. Tỷ lệ tương tác tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợp và tương tác
thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọng trong các phản ứng có hại của
thuốc [2].
Hậu quả của tương tác thuốc ảnh hưởng đến chất lượng điều trị và sức khỏe
của người bệnh, thậm chí có thể dẫn đến tử vong. Về mặt lâm sàng, bên cạnh một số
tương tác có lợi, các tương tác thuốc xảy ra có thể đưa đến hệ quả “giảm hoạt tính”
đồng nghĩa với giảm hiệu quả điều trị hoặc “tăng hoạt tính quá mức” dẫn đến tác
dụng bất thường của thuốc. Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có hại của
thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy ra tại
bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên nhân
dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38]. Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe
của người bệnh và đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống
y tế [33].
Tuy nhiên, tương tác thuốc là một vấn đề có thể phòng tránh được bằng cách
sử dụng thuốc thận trọng và giám sát chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình điều trị
hoặc tiến hành các biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ xảy ra tương tác
thuốc. Cùng với sự phát triển của khoa học và y học, nhiều cơ sở dữ liệu tra cứu
tương tác thuốc ra đời nhằm giúp các cán bộ và nhân viên y tế thuận lợi trong việc
xác định tương tác thuốc trước khi chỉ định sử dụng thuốc trên bệnh nhân. Tuy
nhiên, giữa các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc lại không có sự tương đồng
trong cách ghi nhận tương tác thuốc và nhận định mức độ nghiêm trọng [4], [10],
[47]. Do vậy, đánh giá tương tác thuốc dựa trên sự đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ
liệu sẽ giúp chúng ta chắc chắn hơn về khả năng xảy ra tương tác thuốc, từ đó chú ý
hơn vào các tương tác này trong thực hành lâm sàng để đảm bảo việc sử dụng thuốc
hợp lý cho người bệnh.

10. 2
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế là một trong những bệnh viện trên cả
nước đang tiến hành triển khai các hoạt động Dược lâm sàng nhằm góp phần đảm
bảo việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả trên bệnh nhân điều trị ngoại trú
và nội trú. Tại bệnh viện, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá
việc sử dụng thuốc trong điều trị, tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tiến hành
khảo sát tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú, là đối tượng mà việc
theo dõi và giám sát sử dụng thuốc gặp nhiều khó khăn hơn các bệnh nhân nội trú.
Xuất phát từ thực tế các vấn đề mà tương tác thuốc có thể gây ra cũng như yêu
cầu triển khai hoạt động Dược lâm sàng tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện
Trường Đại học Y Dược Huế” với các mục tiêu sau:
1. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc
điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
2. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.

11. 3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về tương tác thuốc
1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc
Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc
khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường [3], [13].
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc.
Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc được sử
dụng đồng thời. Kết quả có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một
thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc
thay đổi kết quả xét nghiệm [2], [40].
1.1.2. Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế tương tác, bao
gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH) [2], [3],
[13], [23].
1.1.2.1. Tương tác dược động học
Tương tác dược động học là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân
bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể. Hậu quả của tương tác dược động
học là sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng
dược lý hoặc độc tính của thuốc. Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra
trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên
quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2].
 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ
chế sau:
Do thay đổi pH tại dạ dày: Đa số các thuốc dùng theo đường uống cần môi
trường dạ dày với pH 2,5 - 3 để được hòa tan và hấp thu [36]. Do vậy, sự tăng hay
giảm pH dạ dày có thể làm thay đổi hấp thu của một số thuốc. Ví dụ thuốc kháng
nấm (ketoconazol, itraconazol) cần môi trường acid của dạ dày để hòa tan và hấp

12. 4
thu tối ưu, do vậy khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như
thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi
hydroxyd) hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) (omeprazol, esomeprazol) có thể
dẫn đến giảm độ hòa tan cũng như sự hấp thu của thuốc kháng nấm [3], [24].
Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Các thuốc có tác dụng kháng
cholinergic (thuốc chống trầm cảm ba vòng) làm giảm nhu động ruột, làm tăng thời
gian tiếp xúc của thuốc tại vị trí hấp thu và dẫn đến tăng mức độ hấp thu của thuốc
dùng đồng thời [2]. Metoclopramid có tác dụng ngược lại bởi vì thuốc làm tăng nhu
động ruột, dẫn đến thuốc dùng đồng thời với metoclopramid bị tống nhanh khỏi
đường tiêu hóa, nhất là các thuốc được bào chế dưới dạng thuốc phóng thích kéo dài
hoặc thuốc bao tan trong ruột bị ảnh hưởng nhiều bởi sự tăng nhu động ruột [3], [25].
Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời: Một số thuốc
(kháng sinh nhóm tetracyclin, kháng sinh nhóm quinolon hoặc levothyroxin) có thể
tạo phức chất với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+
, Fe2+
, Fe3+
, Mg2+
…; phức
chất này không qua được niêm mạc ruột và do đó sự hấp thu thuốc bị cản trở [2].
Biphosphonat được sử dụng trong điều trị loãng xương như alendronat vốn có sinh
khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 0,5 - 2%. Ion canxi trong nước khoáng hoặc trong sữa
làm giảm hơn nữa sự hấp thu của alendronat [17].
Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu
hóa: Các thuốc băng niêm mạc dạ dày trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá
tràng như kaolin, smecta, sucralfat... có thể tạo ra lớp ngăn tiếp xúc giữa các thuốc
khác và niêm mạc dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc đó qua niêm mạc dạ dày [2].
 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố
Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố có thể gặp khi dùng đồng thời hai
thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương: thuốc có ái lực mạnh hơn với
protein huyết tương sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết, làm tăng nồng độ thuốc ở
dạng tự do và tăng tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy [2]. Hậu quả của tương tác
này có thể dẫn đến các triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính khi thuốc bị đẩy có
ái lực cao với protein huyết tương (> 90%), giảm thể tích phân bố thuốc, thuốc có

13. 5
khoảng điều trị hẹp và khởi phát tác dụng nhanh [2], [3], [36]. Ví dụ wafarin và
diclofenac có cùng vị trí gắn với albumin huyết tương, vì vậy việc thêm diclofenac
cho bệnh nhân đang điều trị bằng wafarin sẽ dẫn tới tăng nồng độ wafarin tự do
trong máu và tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng [36].
 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa
Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia
của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) [36]. Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế
enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng
dược lý và độc tính của thuốc. Một số thuốc cảm ứng enzym như rifampin,
phenobarbital, phenytoin, carbamazepin và nhiều thuốc ức chế enzym như kháng
sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế
protease HIV, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế bơm proton [13]. Các chất cảm
ứng enzym làm tăng và các chất ức chế enzym làm giảm nồng độ chất chuyển hóa
của thuốc, hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, là dạng
có hoạt tính, bất hoạt hay độc tính.
 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ
Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ
yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ
thuốc qua thận theo các cơ chế:
Do thay đổi pH nước tiểu: pH nước tiểu ảnh hưởng đến trạng thái ion hóa của
một số thuốc, do vậy có thể ảnh hưởng đến sự tái hấp thu của thuốc qua ống thận.
Ví dụ một thuốc có tác dụng kiềm hóa nước tiểu (NaHCO3) sẽ làm tăng thải trừ các
thuốc có bản chất acid (barbiturat, aspirin) và làm giảm thải trừ các thuốc có bản
chất base (quinidin, theophyllin) [2].
Do cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận: Khi hai thuốc
được bài tiết tại cùng một vị trí qua ống thận, chúng có thể cạnh tranh thải trừ với
nhau. Probenecid là một thuốc ức chế mạnh con đường thải trừ qua ống thận, làm
tăng nồng độ trong máu của kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin, đây là một
lợi ích trong điều trị vì điều này cho phép giảm liều thuốc kháng sinh [2], [3], [22].

14. 6
1.1.2.2. Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào
tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR). Đây là loại tương tác xảy ra
khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự nhau hoặc đối
kháng lẫn nhau. Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược
lực học [2].
 Các tương tác xảy ra trên cùng receptor
Những tương tác xảy ra trên cùng receptor giữa hai thuốc thường dẫn đến hậu
quả làm giảm hoặc mất tác dụng, người ta gọi đó là tương tác đối kháng [2]. Ví dụ
sử dụng đồng thời vitamin K và các thuốc chống đông kháng vitamin K có thể làm
giảm hiệu quả của thuốc chống đông.
Loại tương tác này có thể sử dụng để giải độc thuốc [3]. Ví dụ naloxon cạnh tranh
trên thụ thể opioid để giải độc các thuốc thuộc nhóm opioid (morphin, heroin…).
 Các tương tác xảy ra trên cùng một hệ thống sinh lý
Các tương tác xảy ra tại các receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác
dụng: Các tương tác này thường dẫn đến tăng tác dụng, người ta gọi là tương tác
hiệp đồng, tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp động cộng hoặc hiệp đồng
tăng mức [2]. Ví dụ sự phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu trong
điều trị tăng huyết áp, phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn
nhằm tăng hiệu quả điều trị. Đa số các tương tác này là có lợi và được ứng dụng
trong điều trị, tuy nhiên cũng có thể gây hại. Ví dụ sử dụng thuốc ức chế men
chuyển và thuốc lợi tiểu làm tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và giảm thể tích
dịch so với dùng từng thuốc đơn độc [23].
Các tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: Đây là kiểu tương
tác bất lợi thường gặp do vô tình dùng các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau
nhưng có độc tính trên cùng một cơ quan [2]. Ví dụ phối hợp furosemid và
gentamicin làm tăng độc tính trên tai và thận, dẫn đến tăng nguy cơ suy thận và điếc
[23]. Tương tác này cũng gặp khi phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau do chúng
có cùng một kiểu độc tính [2]. Ví dụ phối hợp hai thuốc kháng viêm không steroid
(NSAID) (aspirin và piroxicam) dẫn đến tăng nguy cơ loét dạ dày và chảy máu [37].

15. 7
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc
1.1.3.1. Các yếu tố liên quan đến thuốc
 Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng
Dùng nhiều thuốc đồng thời (polypharmacy) được xác định là yếu tố nguy cơ
quan trọng nhất gây nên tương tác thuốc [39]. Theo nghiên cứu Sharifi H. và cộng
sự, tỷ lệ tương tác thuốc là 13% ở các bệnh nhân sử dụng 2 thuốc, 40% ở các bệnh
nhân sử dụng 5 thuốc và trên 80% ở các bệnh nhân sử dụng nhiều hơn hoặc bằng 7
thuốc [39].
 Thuốc có khoảng điều trị hẹp
Thuốc có khoảng điều trị hẹp là những thuốc có khoảng cách giữa liều có hiệu
quả điều trị và liều gây độc tính nhỏ, điều này dẫn đến nếu có sự thay đổi nhỏ về
liều lượng thuốc hoặc xảy ra tương tác với một thuốc khác thì có thể gây ra tác dụng
có hại [14].
Bảng 1.1. Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp
STT Nhóm thuốc Ví dụ
1 Thuốc chống loạn nhịp Digoxin, flecainid, quinidin
2 Thuốc chống đông Wafarin
3 Thuốc chống động kinh Carbamazepin, phenytoin, acid valproic
4 Thuốc giãn phế quản Theophyllin
5 Lithium Lithium
6 Hormon tổng hợp Levothyroxin, ethinyl estradiol
7 Thuốc ức chế miễn dịch Ciclosporin, tacrolimus, sirolimus
 Liều dùng và liệu trình điều trị
Nhiều tương tác thuốc xảy ra liên quan đến liều dùng. Ví dụ tương tác giữa
aspirin với các thuốc khác hầu như chỉ xảy ra khi sử dụng aspirin ở liều cao [23].
Liều thấp cimetidin có thể không gây ức chế sự chuyển hóa của wafarin, ngược lại
liều cao hơn có thể gây ra tương tác [28].
1.1.3.2. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân
Nhiều nghiên cứu cho thấy người cao tuổi là đối tượng có nguy cơ cao gặp
tương tác thuốc bởi vì nhóm tuổi này thường mắc đồng thời nhiều bệnh lý và do vậy

16. 8
được kê đơn nhiều loại thuốc [20], [34], [35]. Mặt khác, sự thay đổi chức năng sinh
lý theo tuổi (suy giảm chức năng gan, thận) và thay đổi phân bố thuốc trong cơ thể
có thể làm trầm trọng hơn các tình trạng lâm sàng [32].
Hiện tượng đa hình kiểu gen là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong tương tác
thuốc bởi vì chúng ảnh hưởng đến các enzym chuyển hóa thuốc, các chất vận
chuyển thuốc và đích tác dụng của thuốc [28]. Ví dụ việc thêm một chất ức chế
enzym vào liệu trình điều trị có thể gây ra các phản ứng có hại ở nhóm bệnh nhân
có số lượng enzym chuyển hóa thuốc thấp hơn. Sự giảm hoạt tính của clopidgrel do
sự ức chế enzym cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) của thuốc ức chế bơm proton
có thể có ý nghĩa lâm sàng hơn ở nhóm bệnh nhân với hoạt động chuyển hóa
clopidogrel thấp [27].
1.1.3.3. Các yếu tố khác
Khi nhiều bác sĩ khác nhau cùng điều trị trên một bệnh nhân có thể làm gia
tăng số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng, điều này làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác
thuốc nếu bác sĩ không nắm rõ tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân trước khi kê đơn.
Việc bệnh nhân tự ý sử dụng thuốc điều trị (các thuốc không cần kê đơn (OTC)
hoặc các thuốc y học cổ truyền, dược liệu) nhưng không thông báo cho bác sĩ cũng
có thể làm tăng nguy cơ gặp tương tác thuốc.
1.1.4. Hậu quả của tương tác thuốc
Phối hợp thuốc trong điều trị nhằm mục đích tăng hiệu quả điều trị hoặc điều
trị đồng thời nhiều bệnh, đó cũng chính là yếu tố nguy cơ làm cho tương tác thuốc
bất lợi có thể xảy ra. Hậu quả của tương tác thuốc có thể ở mức độ nhẹ, không có ý
nghĩa lâm sàng đến mức độ đe dọa đến tính mạng của người bệnh và tử vong. Mặc
dù tương tác thuốc là một biến cố có thể ngăn ngừa được nhưng có đến 11% bệnh
nhân gặp phải tương tác thuốc [18]. Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có
hại của thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy
ra tại bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên
nhân dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38]. Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do tương tác
thuốc chiếm từ 0 - 3,8% [39]. Tương tác thuốc có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị

17. 9
hoặc thất bại điều trị. Trong nghiên cứu trên 674 bệnh nhân cao tuổi ở Hà Lan, hiệu
quả điều trị trên 78 bệnh nhân (11,6%) suy giảm được cho là do hậu quả của tương
tác thuốc [28]. Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và
đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống y tế [33]. Bên cạnh
đó, các công ty Dược phẩm cũng phải đối mặt với nguy cơ tốn kém thời gian và chi
phí đầu tư nếu một thuốc bị rút khỏi thị trường vì hậu quả nghiêm trọng mà tương
tác thuốc gây ra. Trong khoảng thời gian từ 1998 - 2003, trong số 10 thuốc bị rút
khỏi thị trường Mỹ, có 5 thuốc bị ngừng lưu hành do gây ra các tương tác thuốc
nghiêm trọng đó là terfenadin (năm 1998), mibefradil (năm 1998), astemizol (năm
1999), cisaprid (năm 2000) và cerivastatin (năm 2001) [21].
1.1.5. Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS)
Mỗi cơ sở dữ liệu (CSDL) có hệ thống phân loại mức độ tương tác thuốc khác
nhau; từ mức độ nhẹ, không cần can thiệp đến mức độ nghiêm trọng, cần thiết phải
dùng các biện pháp can thiệp hoặc ngừng sử dụng thuốc. Như vậy, không phải
tương tác thuốc nào cũng có ý nghĩa lâm sàng trong số hàng nghìn các tương tác
thuốc được ghi nhận dựa trên lý thuyết. Có một số định nghĩa về nhận định một
tương tác như thế nào được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Theo hướng dẫn của Cơ
quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA), tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là
tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi
tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc cần có biện pháp can thiệp y khoa khác [43]. Như
vậy, EMA căn cứ vào mức độ tương tác và khả năng cần phải có sự thay đổi trong
dùng thuốc để nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng. Wong và cộng sự dựa trên
mức độ nặng của tương tác và mức độ bằng chứng được ghi nhận trong y văn để
xác định tương tác có ý nghĩa lâm sàng [48].
1.1.6. Các nghiên cứu về tương tác thuốc
Tương tác thuốc hiện đang là một vấn đề y học đáng quan tâm bởi vì việc sử
dụng nhiều thuốc ngày càng phổ biến, tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân
với số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [2]. Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa
bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) đã báo cáo rằng, tỷ lệ người dân Mỹ sử dụng trên 3 loại

18. 10
thuốc kê đơn tăng từ 11,8% (giai đoạn 1988 - 1994) lên 20,8% (giai đoạn 2007 -
2010) và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng trên 5 loại thuốc tăng từ 4,0% đến 10,1% tương
ứng trong các giai đoạn nghiên cứu trên [26]. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Duy
Tân trên bệnh án nội trú điều trị ung thư máu tại Khoa Hóa chất, Viện Huyết học -
Truyền máu Trung ương cho thấy, khi tăng một thuốc hay một ngày điều trị trong
bệnh án thì số tương tác tăng tương ứng là 0,357 và 0,230 [9].
Theo Middleton RK, tần suất xuất hiện tương tác thuốc được báo cáo trong các
nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh
nhân nội trú hay ngoại trú, người cao tuổi hay người trẻ), khoa lâm sàng (tất cả các
khoa hay một số khoa cụ thể), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ
ghi nhận tương tác nghiêm trọng), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), cơ
sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc (sử dụng một hay nhiều cơ sở dữ liệu) [31].
Nghiên cứu Murtaza G. và cộng sự thực hiện trên 2342 bệnh nhân nội trú tại
khoa tim mạch chỉ ra có tới 91,1% bệnh nhân có ít nhất một tương tác thuốc tiềm
ẩn, trong đó 55% tương tác ở mức độ trung bình, 45% tương tác ở mức độ nặng
[34]. Nghiên cứu của Toivo TM và cộng sự trên 276891 đơn thuốc điều trị ngoại trú
cho thấy có 10,8% (tương ứng với 31110 đơn thuốc) xảy ra tương tác thuốc tiềm ẩn,
trong đó tương tác có YNLS mức độ D (nghiêm trọng, nên tránh phối hợp) và mức
độ C (có YNLS nhưng có thể kiểm soát) chiếm lần lượt 0,5% và 7,0% tổng số đơn
thuốc [44].
Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành trên
các đối tượng, các khoa lâm sàng và các bệnh viện khác nhau. Nghiên cứu của
Nguyễn Thị Ngọc trên 3590 đơn thuốc ngoại trú tại Bệnh viện Nhi Trung ương sử
dụng phần mềm tra cứu Micromedex cho thấy có 7,8% số đơn thuốc xuất hiện
tương tác, trong đó tương tác ở mức độ nghiêm trọng chiếm 7,1% tổng số lượt
tương tác [7]. Một nghiên cứu khảo sát các tương tác thuốc có YNLS tại Khoa Cơ
Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai sử dụng 4 CSDL tra cứu tương tác thuốc cho
thấy, tỷ lệ gặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú là 4,0%
và không phát hiện tương tác thuốc nào trong các bệnh án điều trị nội trú [8].

19. 11
1.2. Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
1.2.1. Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
1.2.1.1. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
Nhiều CSDL tra cứu tương tác thuốc đã được xây dựng và phát triển trên thế
giới. Đây là công cụ hữu ích cho các bác sĩ và dược sĩ trong phát hiện và xử trí
tương tác. Một số CSDL tra cứu tương tác thuốc thường dùng trên thế giới và tại
Việt Nam được liệt kê trong bảng 1.2 dưới đây:
Bảng 1.2. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản
1
Drug interactions -
Micromedex® Solutions
Phần mềm tra
cứu trực tuyến
Tiếng Anh
Truven Health
Analytics/Mỹ
2
British National Formulary
(Phụ lục 1 - Dược thư Quốc
gia Anh
Sách/phần
mềm tra cứu
trực tuyến
Tiếng Anh
Hiệp hội Y khoa
Anh và Hiệp hội
Dược sĩ Hoàng
gia Anh/Anh
3 Drug Interaction Facts
Sách/phần
mềm tra cứu
trực tuyến
Tiếng Anh
Wolters Kluwer
Health/Mỹ
4
Hansten and Horn’s Drug
Interactions: Analysis and
Management
Sách Tiếng Anh
Wolters Kluwer
Health/Mỹ
5
Stockley’s Drug Interactions
và Stockley’s Interactions
Alerts
Sách/phần
mềm tra cứu
trực tuyến
Tiếng Anh
Pharmaceutical
Press/Anh
6 MIMS Drug Interactions
Phần mềm tra
cứu trực tuyến
/ngoại tuyến
Tiếng Anh UBM Medical/Úc
7
Drug Interactions Checker
(www.drugs.com)
Phần mềm tra
cứu trực tuyến
Tiếng Anh
DrugSite Trust/
New Zealand
8
Multi-drug Interaction
Checker
(www.medscape.com)
Phần mềm tra
cứu trực tuyến
Tiếng Anh
Medscape
LLC/Mỹ
9
Tương tác thuốc và chú ý khi
chỉ định
Sách Tiếng Việt
Nhà xuất bản Y
học/Việt Nam
10
Phụ lục 1 - Dược thư Quốc
gia Việt Nam
Sách Tiếng Việt
Nhà xuất bản Y
học/Việt Nam

20. 12
1.2.1.2. Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu
Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:
 Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]
Drug interactions - Micromedex® Solutions là công cụ tra cứu trực tuyến
được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ cung cấp bởi Truven Health Analytics. CSDL này
cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác, bao gồm: tương tác thuốc - thuốc,
tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - ethanol, tương tác thuốc - thuốc lá,
tương tác thuốc - bệnh lý, tương tác thuốc - thời kỳ mang thai, tương tác thuốc -
thời kỳ cho con bú, tương tác thuốc - xét nghiệm, tương tác thuốc - phản ứng dị
ứng. Thông tin về mỗi tương tác thuốc gồm các phần sau: mức độ nặng của tương
tác, thời gian tiềm tàng, cơ chế tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp xử trí,
mức độ y văn ghi nhận về tương tác, tài liệu tham khảo. Trong đó, mức độ nặng của
tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.3.
Bảng 1.3. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nặng
của tương tác
Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc.
Nghiêm trọng
Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can
thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm
trọng xảy ra.
Trung bình
Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của
bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị.
Nhẹ
Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng. Tương tác có thể làm
tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng
thường không cần thay đổi thuốc điều trị.
Không rõ Không rõ.