Infliximab hepatitis, autoimmune hepatitis, acute hepatic failure, infliximab toxicity, hepatitis.

1. Fegato e Autoimmunità:
a case report
Stefano Mancini
Scuola di Specializzazione in
Medicina Interna
Università di Modena e Reggio Emilia

2. RILIEVI ANAMNESTICI 1/2
P.C., pz maschio di 33 anni
Si presenta in PS per forte astenia, nausea e
inappetenza, peggiorate negli ultimi 5 gg
Sposato, vive con la moglie
Lavora come dirigente aziendale
Non recenti viaggi
Non modificazioni delle abitudini alimentari
(salvo inappetenza) e/o delle fz fisiologiche
Ha osservato urine “più scure”
Nega recenti episodi influenzali/febbrili

3. RILIEVI ANAMNESTICI 2/2
Molto attivo, incolpa lo stress; non riesce
però a “tenere i ritmi di lavoro” da circa 2
settimane
Fuma un pacchetto di sigarette al dì
Beve circa mezzo bicchiere di vino ai pasti e
qualche birra raramente in occasioni sociali
Anamnesi familiare: negativa per diabete,
cardiopatia ischemica e patologie
neoplastiche; positiva per ipertensione
Anamnesi patologica: psoriasi in remissione in
trattamento con Infliximab (Remicade) da
circa 6 mesi

4. RILIEVI OBIETTIVI
Vigile, orientato e collaborante
Apiretico, SaO2 97% in a.a.
Apparato CV nella norma, PA 130/80 mmHg
Addome trattabile, lievemente dolorabile alla
palpazione profonda in ipocondrio dx.
Murphy negativo
Murmure vescicolare presente su tutto
l’ambito; qualche ronco alle basi
Presenza di ittero sclerale

5. LABORATORIO
 RBC 4.54 mil/ul
 WBC 5.85 migl/ul
 Hb 14.5 g/dl
 PLT 251 migl./ul
 VES 16
 PT 88%
 INR 1.10
 PTT 1.39
 P-CHE 7707
 Ammoniemia 103 umol/L
 Alb 4.02 g/dl
 Tot Chol 176 mg/dl
 Glyc 75 mg/dl
 Creat 0.95 mg/dl
 Urea 18 mg/dl
 Na 140 mEq/l
 K 4.11 mEq/L
 AST 1340 U/L
 ALT 2132 U/L
 Tot Bil 3.69 mg/dl
 Dir Bil 3.22 mg/dl
 ALP 594 U/L
 GGT 819 U/L
 Amilase 79 U/L

6. ECODIAGNOSTICA
 Fegato di regolari dimensioni e morfologia
 Ecostruttura omogenea, indenne da lesioni focali
 Sovraepatiche di cal. regolare, pervie
 Vena porta di cal. regolare, pervia, con flusso
epatopeto e vel. di picco di circa 20 cm/sec
 Colecisti regolare, vie biliari non dilatate
 Milza con diametro bipolare di 12 cm, ad
ecostruttura omogenea
 Non liquido libero in addome
 Pancreas e retroperitoneo malvalutabili per
meteorismo intestinale sovrapposto

7. Malattia virale?
Epatite tossica?
Abuso etilico?
Malattia genetica?
(Wilson, Emocromatosi)
Patologia
autoimmune?
Altro?

8. Harrison’s
17th Ed

9. ALGORITMO DIAGNOSTICO

10. DAL LABORATORIO…
Virologici
Genetico-metabolici
 HAV IgM neg
 HBsAg, HBV-DNA neg
 Anti-HCV, HCV-RNA neg
 Anti-EBV neg
 Anti-CMV neg
 Ceruloplasmina 31 mg/dl
 Rame plasmatico e
urinario (24h) nella
norma
 α1-antitripsina 107 mg/dl
 Sideremia, ferritina e
transferrina nella norma
 Sat
Immunologici transferrina 32,89%
 IgG 1187 mg/dl; IgA 150 mg/dl; IgM 242 mg/dl
 ANA-IFA su Hep-2: POS, Titolo 1:320, Pattern Omogeneo
 DNA-IFA su C. luciliae: POS
 ENA-Elisa: Anti-dsDNA POS, 61.70 IU/ml

12. CRITERI DIAGNOSTICI AIH

13. CRITERI DIAGNOSTICI AIH

14. CRITICITA’
Score in base ai criteri semplificati: 4
Il nostro paziente non acconsente alla biopsia epatica
Assenza di ipergammaglobulinemia
…
?

15. DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 1/3
Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed

16. DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 2/3
Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed

17. DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 3/3
Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed

18. INFLIXIMAB
 Anticorpo monoclonale chimerico (uomo-topo) IgG1 κ capace
di legame ad alta affinità sia con la forma solubile che
transmembrana di TNF-α, inattivandolo
 Approvato dalla FDA nel 1998; dall’ EMEA nel 1999
 Somministrazione in infusione e.v. di 3-10 mg/kg di p.c.
 Tempi: 0, 2, 6 e poi ogni 8 settimane
 Emivita 8-10 gg
 Indicazioni: artrite reumatoide, malattia di Crohn, spondilite
anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi a placche, colite
ulcerosa
 Precauzioni: escludere infezioni latenti prima di iniziare la
terapia (TBC, HIV, virus epatotropi)
 Effetti avversi: infezioni gravi, reazioni anafilattiche,

19. AUTOIMMUNITA’ e INFLIXIMAB
Circa la metà dei pazienti ANA negativi trattati con
Infliximab nei grandi trial clinici (ATTRACT e ASPIRE
per l’AR, ACCENT I e II per il Crohn) hanno sviluppato
sieroconversione per gli ANA
Un quinto dei pazienti ha sviluppato sieroconversione
per gli anticorpi anti DNA nativo (ds-DNA)
Nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento
per effetti secondari rilevanti sul fegato

20. TUTTAVIA…

21. TOSSICITA’ DIRETTA o
IMMUNOMEDIATA?
Da Pubmed ed Embase 15 casi (11 femmine e 4 maschi)
ben documentati di epatite verosimilmente correlata all’
Infliximab in pz senza pre-esistente epatopatia
In 10 casi (9 femmine e 1 maschio) era riscontrabile una
positivizzazione di autoanticorpi ANA, anti-dsDNA e/o
SMA (AIH tipo I)
Mai riportata positività per AMA, anti-LKM, anti-LC1,
anti-SLA/LP
Nei 5 casi in cui non vi era evidenza di movimento
autoanticorpale la prevalenza era maschile (2 femmine e
3 maschi)

22. N. Woolf,
Anatomia
Patologica
EdiSes, 2001

23. TORNANDO AL NOSTRO PAZIENTE…
In seconda giornata, peggioramento della colestasi (Bil
Tot 5.82 mg/dl, Bil Dir 5.60 mg/dl) e ulteriore modesto
aumento di ALT e AST
Nell’attesa dei risultati dei test virologici, abbiamo
contattato il CAV di Pavia, che ci consigliava di iniziare tp
con Acetilcisteina e.v. ad alti dosaggi: bolo in 90’ con 150
mg/kg di p.c. e tp di mantenimento con 300 mg/kg di p.c.
nelle 24 ore in infusione continua
In terza giornata, insorgevano artralgia e mialgia
diffusa con rush cutaneo eritematoso
Arrivati gli esiti dei virologici, si sospendeva terapia
con Acetilcisteina e si iniziava Prednisone 60 mg die per
os

24. CONCLUDENDO 1/2
Dopo due giorni di terapia steroidea, marcato
miglioramento soggettivo
Chiedeva di essere dimesso in quinta giornata, con
transaminasi ancora attorno a 1200 U/L
Normalizzazione dei test bioumorali epatici in circa un
mese
Negativizzazione dei titoli anticorpali dopo tre mesi
A otto mesi dalla dimissione, contattato
telefonicamente, dice di sentirsi bene; psoriasi in
remissione senza terapia

25. CONCLUDENDO 2/2
L’Infliximab sembra in grado di provocare uno squilibrio
nella risposta immunitaria e in particolare nella
produzione anticorpale
Le rare forme di epatite correlate all’infliximab
sembrano riprodurre le forme di epatite autoimmune di
tipo 1, con prevalenza del sesso femminile
Non è noto se sospeso il trattamento con Infliximab e
istituita la terapia corticosteroidea si abbia la guarigione
completa o se possano esserci delle riacutizzazioni
Recentemente, in almeno tre casi riportati in
letteratura, il passaggio da infliximab ad etanercept (Ab
monoclonale diretto contro TNF-α e -β) non ha mostrato
cross-reattività

26. Referenze bibliografiche:
•Tracey D et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanism of action: a
comprehensive review. Pharmacology e Therapeutics 2008; 117:244-279
•Giezen TJ et al. Safety-related regulatory actions for biologicals
approved in the United States and the European Union. JAMA 2008;
300:1887-96.
•Tilg H et al. How to modulate inflammatory cytokines in liver disease.
Liver international 2006; 26:1029-39.
•Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, Cançado EL, Mackay IR, Manns MP,
Nishioka M, Penner E; International Autoimmune Hepatitis Group. Liver
autoimmune serology: a consensus statement from the committee for
autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J
Hepatol. 2004 Oct;41(4):677-83.

27. Grazie per
l’attenzione !