Cursul de genetică medicală oferă o introducere în ereditate, variabilitate și studiul bolilor genetice. Se discută despre rolul ADN-ului în transmiterea informației genetice și determinismul caracterelor fenotipice, evidențiind interacțiunea dintre ereditate și mediu. De asemenea, sunt prezentate tipurile de caractere – pur ereditare, multifactoriale și ecologice – și structura ADN-ului la organisme eucariote.

1. GENETICA MEDICALĂ
Curs 1
Prof. Dr. RUSU CRISTINA
Disciplina Genetică Medicală
Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi

2. 01/05/15 2
GENETICA - ŞTIINŢA EREDITĂŢII
ŞI VARIABILITĂŢII
 EREDITATEA – proprietatea unui individ de a
transmite la descendenţi caracteristici de specie şi
individuale;
 ADN este suportul molecular al eredităţii;
 ADN are 3 roluri principale:
• deţine informaţia ereditară pentru toate trăsăturile individului;
• exprimă informaţia ereditară prin sinteza de proteine;
• transmite informaţia ereditară în successiunea de celule/ indivizi

3. 05/01/15 3

4. 01/05/15 4
GENETICA - ŞTIINŢA EREDITĂŢII
ŞI VARIABILITĂŢII
 VARIABILITATEA – fenomene ce determină
diferenţe genetice între indivizii dintr-o populaţie/ între
diferite populaţii;
 Variabilitatea are 3 surse principale:
• MutaMutaţţiiii – orice modificare a materialului genetic ce produce
celule/ indivizi diferiţi;
• MigraMigraţţiiii – schimb de gene prin migraţia indivizilor ce duc alele
noi dintr-o populaţie în alta;
• Recombinare geneticRecombinare geneticăă - produsă în meioză, asamblează
combinaţia existentă de gene sau cromozomi în combinaţii noi;

5. 01/05/15 5
GENETICA UMANĂ
 Disciplină fundamentală – studiază stuctura,
mecanismele şi legile ce stau la baza eredităţii;
 Disciplină clinică – studiază bolile umane produse de
diferite mutaţii;
 Disciplină medico-socială – bolile genetice reprezintă o
problemă de sănătate publică:
• Frecvente - > 5% nou născuţi;
• Necesită cheltuieli mari;
• Pot fi prevenite;
• Rareori au tratament specific;

6. 01/05/15 6
DETERMINISMUL CARACTERELOR
FENOTIPICE
 Contribuţia eredităţii şi a factorilor de mediu în
determinismul diferitelor caractere este variabil;
 Se pot diferenţia trei tipuri de caractere:
• (1) pur ereditare (“caractere genetice");
• (2) caractere determinate de interacţiunea dintre ereditate
şi mediu (“caractere multifactoriale");
• (3) caractere pur ecologice ("nongenetice")
Ereditate (1) (2) (3) Mediu

7. 01/05/15 7
CARACTERE PUR EREDITARE
 Determinate exclusiv (100%) de structura genetică
normală sau anormală a individului.
 Clasificate ca: trăsături de specie, individuale
normale şi anormale.
 Trăsăturile de specie sunt strict genetice. Fiecare
specie are un număr invariabil şi caracteristic de
cromozomi, care determină o barieră reproductivă
între specii.

8. 01/05/15 8
CARACTERE PUR EREDITARE
 Caractere individuale normale:
• Produse de o pereche de gene alele (caractere
monogenice);
• Transmise conform legilor lui Mendel;
• Polimorfice (multe variante în populaţie);
• Grupe sanguine ABO, Rh;
• Grupe serice (haptoglobine, transferine);
• Grupe enzimatice;
• Grupe tisulare (HLA);
• Caractere biochimice;

9. 01/05/15 9
INDICAŢIE CARACTERE STUDIATE
Transfuzii de sânge
Prevenirea bolii hemolitice a
noului născut
Grupe sanguine (ABO, Rh, MN, Xg)
Grup sanguin Rh
Transplant de organ HLA
Teste de paternitate
Identificarea de persoane în
medicina legală
Grupe sanguine/ serice (ABO, Rh, MN, Xg, Hp),
status secretor, sensibilitatea gustativă, dermatoglife
Localizarea genelor pe
cromozomi (prin studii de
înlănţuire)
Grup sanguin ABO, status secretor, HLA
Diferenţierea gemenilor
monozigoţi (identici, GMZ) şi
dizigoţi (diferiţi, GDZ)
GMZ: caractere monogenice (grupe sanguine, status
secretor, sensibilitate gustativă) 100% identice;
caractere multifactoriale 70-90% identice;
GDZ: caractere monogenice şi multifactoriale
diferite

10. 01/05/15 10
CARACTERE PUR EREDITARE
 Caractere individuale anormale:
• Produse de mutaţii
• Cromozomice – ex. Sindromul Down,
• Monogenice – ex. hemofilia,
• Mitocondriale – ex. Atrofia optică Leber;
• Unele boli genetice pot fi influenţate de mediu – ex.
fenilcetonuria (PKU);

11. 01/05/15 11
CARACTERE MULTIFACTORIALE
 Produse de ereditate + mediu;
 Caractere individuale normale:
• Ex. înălţimea, greutatea, TA (tensiunea arteriala), culoarea
pielii, dermatoglife (amprente), inteligenţa;
• Ereditatea (genotipul) determină:
• O parte din caracter (heritabilitateheritabilitate);
• Limita superioarLimita superioarăă de dezvoltare a caracterului;
• Acelaşi genotip (gemeni identici) produce fenotipuri
diferite în medii diferite;

12. 01/05/15 12
CARACTERE MULTIFACTORIALE
 Caractere individuale anormale:
• Boli multifactoriale - Ex.
• Anomalii congenitale izolate: defecte de tub neural, defecte
cardiace, luxaţie de şold, malformatii congenitale de cord;
• Boli comune ale adultului: HTA, boala coronariana, obezitate,
diabet, ulcer, schizofrenie, boala Alzheimer;
• Boli produse de mutaţii somatice: cancer;
• Ereditatea determină predispoziţie genetică
(vulnerabilitate la o anumită boală);
• Mediul are un rol cheie:
• Mediu bun → sănătos;
• Mediu rău → bolnav;

13. ??
Care dintre urmatoarele caractere normale
NU este multifactorial ?
1.Greutatea;
2.Inteligenta;
3.Grupa de sange ABO;
4.TA;
5.Talia;

14. 01/05/15 14
CARACTERE PUR ECOLOGICE
 Produse numai de mediu;
 Ex: arsuri, intoxicaţii, infecţii, traumatisme etc;
 Par pur ecologice, dar, de fapt, tabloul clinic poate fi modificat de
structura genetică a individului; Ex. Indivizi diferiţi au reacţii diferite
la aceeaşi bacterie – unul face o infecţie severă, pe când altul face o
infecţie uşoară;
 Ecogenetica – studiul diferenţelor determinate genetic referitoare la
susceptibilitatea la acţiunea factorilor de mediu;
 Farmacogenetica – studiul variatiilor determinate genetic privind
raspunsul la medicamente (raspuns exagerat cu efecte secundare, raspuns
normal sau rezistenta la medicament).

15. 01/05/15 15
RELAŢIA GENOTIP – FENOTIP – MEDIU
G F
M

16. 01/05/15 16
RELAŢIA GENOTIP – FENOTIP
 Cauzala: G → FG → F (gena contine informatia pentru un
caracter clinic);
 Partiala:
• Diferite G → acelasi FDiferite G → acelasi F; ex hemofilia; gene anormale diferite →
lipsa factorilor coagularii VIII sau IX → lipsa coagularii sangelui;
• Genele recesive nu se exprima intotdeaunaGenele recesive nu se exprima intotdeauna (aa – fenotip a; Na –
fenotip N);
 Complexa:
• Acelasi G → diferite FAcelasi G → diferite F; ex gemeni monozigoti (acelasi G) in
medii diferite se dezvolta diferit
• FenocopiiFenocopii – caractere produse de mediu identice cu caractere
produse de factori genetici; ex microcefalia

17. 01/05/15 17
RELAŢIA MEDIU - GENOTIP
 Cauzala: M → G (mutatii);
 Complexa:
• Diferite M → acelasi GDiferite M → acelasi G; diferiti factori de
mediu pot produce acelasi tip de mutatie;
• Acelasi M → diferite GAcelasi M → diferite G; acelasi factor de mediu
poate produce mutatii diferite;

18. 01/05/15 18
RELAŢIA MEDIU - FENOTIP
 Cauzala: M → FM → F (mediul determina un
caracter specific; ex infectii);
 Partiala:
• FenocopiiFenocopii;
 Complexa:
• Diferite M → acelasi FDiferite M → acelasi F;
• Acelasi M → diferite FAcelasi M → diferite F;

19. ??
Cum definiti fenocopiile?
1.Caractere fenotipice;
2.Caractere produse de mediu, identice cu cele produse
de factori genetici;
3.Caractere multifactoriale;
4.Caractere produse de factori genetici, identice cu cele
produse de mediu;
5.Caracter pur ereditare;

20. 01/05/15 20
STRUCTURA PRIMARĂ A ADN
 ADN – polimerpolimer de acid nucleic format din
deoxy-ribo-nucleotidedeoxy-ribo-nucleotide.
 Fiecare nucleotid - 3 tipuri de elemente:
• (1) pentozapentoza (deoxi-riboza);
• (2) baze azotatebaze azotate :
• purine (adenina - A si guanina - G);
• pirimidine (timina - T si citozina - C);
• (3) grup fosfatgrup fosfat

21. 01/05/15 21
STRUCTURA PRIMARĂ
A ADN
Catena ADN:
 ContinuaContinua,
 Molecula linearalineara (fara ramificatii),
 Contine o parte fixao parte fixa (schelet fosfo-
glucidic) si o parte variabilao parte variabila (bazele
azotate atasate pe scheletul fosfo- glucidic),
 Polaritate 5'Polaritate 5'→→ 3',3',
 Secventa de baze azotate reprezinta
informatia geneticainformatia genetica; ea specifica secventa
de amino- acizi in proteina care va fi
sintetizata folosind aceasta informatie.

22. 01/05/15 22
STRUCTURA SECUNDARĂ
A ADN
 2 catene de polinucleotide, rotite una in jurul
celeilalte, formand un dublu helix
 asezate in directii opuse (antiparalel(antiparalel)
 Legate prin legaturi de hidrogen intre bazele
azotate complementare (A-T, G-C),
 Helix rotit spre dreaptaHelix rotit spre dreapta,
 Structura perfect regulata,
 2 tipuri de incizuri2 tipuri de incizuri la suprafata ADN:
• mica – se fixeaza proteine histone
• mare – se fixeaza proteine reglatoare
 Unitatea de lungime a ADN este perechea de
baze (pb);
 Stabilitate metabolicaStabilitate metabolica.

23. 01/05/15 23

24. 01/05/15 24
ADN ŞI
STRUCTURILE SALE
ALTERNATIVE
Dextrogir
 A-DNA – mai scurt si mai
gros;
 B-BNA – clasic;
 C-DNA, D-DNA si E-DNA –
mai lung si mai subtire.
Levogir (Z-DNA)
 Schelet in zig-zag;
 Rotit spre stanga;
 Forma inactiva de ADN.

25. 01/05/15 25
PARTICULARITĂŢI ALE ADN LA
EUCARIOTE
1) Cantitate enorma de ADN;
2) Secventa nucleotidica heterogena;
3) ADN asociat cu proteine (histone,
nonhistone);
4) Replicarea ADN incepe in mai multe
puncte si continua in ambele directii in
acelasi timp.

26. 01/05/15 26
APARATUL GENETIC
Roluri ADN:
 Codifica informatia geneticaCodifica informatia genetica;
 Exprima informatia geneticaExprima informatia genetica prin sinteza de
proteine;
 Transmite informatia geneticaTransmite informatia genetica prin diviziune
celulara;
Aparatul genetic = structuri celulare ce contin ADNcontin ADN
(nucleu si mitocondrii) si organite cu rol in realizarearealizarea
rolurilor ADNrolurilor ADN (ribozomi si centrioli);

27. 01/05/15 27
NUCLEUL
 Elementul principal al aparatului
genetic - contine majoritatea ADN
celular (99%) si reprezinta centrul de
control pentru toate activitatile celulare;
 Continutul nuclear are aspecte diferite
functie de etapa ciclului celular:
(1) In interfaza, fiecare molecula de ADN
se asociaza cu proteine formand fibre
de cromatina;
(2) In diviziune, in profaza, fibrele de
cromatina se condenseaza si formeaza
cromozomi. Mai tarziu, la sfarsitul
mitozei (telofaza), cromozomii se
decondenseaza si formeaza fibre de
cromatina.

28. 01/05/15 28
MITOCONDRIILE
 Fiecare mitocondrie
contine multiple
molecule identice
de ADN;
 ADN mitocondrial
reprezinta 1% din
ADN celular;
 ADN mitocondrial
prezinta unele
particularitati;

29. 01/05/15 29
RIBOZOMII
 Organite care citesccitesc
informatiainformatia din ARNm si
leaga aminoaciziileaga aminoacizii
corespunzatori intr-un lant
polipeptidic (proteina);
 Format din 2 subunitati: mare
(60 S) si mica (40 S) care se
unesc in momentul sintezei
proteice; cand procesul se
termina, cele 2 subunitati se
separa;

30. 01/05/15 30
CENTRIOLII
 Cruciali pentru diviziune celulara;
 La sfarsitul interfazei se dubleaza;
 La inceputul diviziunii celulare
(profaza) migreaza spre polii celulei
si determina unirea microtubilor si
formarea fusului de diviziune;
 Fibrele se fixeaza pe cromozomi, ii
aseaza la mijlocul celulei (placa
metafazica) si apoi determina
disjunctia cromatidiana cu migrarea
ulterioara a cromatidelor spre polii
celulei.

31. Ciclul celularCiclul celular
1. InterfazaInterfaza – ADN sub forma de granule de cromatina;
2. DiviziuneDiviziune (P, M, A, T) - ADN sub forma de
cromozomi;
05/01/15 31

32. 01/05/15 32
CROMATINA
Aspectul materialului genetic in interfaza
 Eucromatina – forma de cromatina bogata in gene sau regiuni
codante; principalele caracteristici sunt:
• Putin condensataPutin condensata (granule mici),
• Putin colorataPutin colorata (palida),
• Genetic activaGenetic activa (informatia sa este folosita pentru sinteza de proteine),
• Replicata la inceputul fazei SReplicata la inceputul fazei S,
• Formata din ADN nerepetitivADN nerepetitiv, cu mai multe perechi G-CG-C;
 Heterocromatina – tip de cromatina fara gene sau cu gene inactive.
Principalele caracteristici sunt:
• Mai condensatacondensata (granule mari),
• Intens colorataIntens colorata,
• Genetic inactivaGenetic inactiva (informatia sa nu este folosita pentru sinteza de proteine),
• Replicata la sfarsitul fazei Sla sfarsitul fazei S,
• Formata din ADN repetitivADN repetitiv, cu mai multe perechi A-TA-T.

33. 01/05/15 33
CROMATINA

34. 01/05/15 34
CROMATINA SEXUALA
 Granula de cromatina care permite identificarea
sexului genetic;
 Diferita la barbati si la femei;
 Femei – inactivarea unuia din cei 2 cromozomi X
→ cromatina sexuala X (corpuscul Barr);
 Barbati – inactivarea bratelor lungi ale
cromozomului Y → cromatina sexuala Y
(corpuscul F);

35. 01/05/15 35
CROMATINA SEXUALA X
Ipotezele Mary Lyon
1. In fiecare celula un cromozom X este activ; toti
ceilalti (daca sunt) sunt inactivati prin condensare
(transformati intr-o granula de heterocromatina);
2. Inactivarea cromozomului X – fenomen precoce si
permanent;
3. Inactivarea cromozomului X – la intamplare
(originea materna/ paterna a cromozomului nu
conteaza);

36. 01/05/15 36
CROMATINA SEXUALA X
 Examinata in celule de mucoasa
bucala (corpuscul Barr) sau celule
sanguine (apendice nuclear);
 Intreg cromozomul X este
condensat;
 Numar corpusculi Barr = numarul
cromozomilor X – 1;
 Marime = 1 micron;

37. 01/05/15 37
CROMATINA SEXUALA Y
 Examinata in celule sanguine prin
microscopie cu fluorescenta;
 Corpuscul F;
 Se condenseaza 2/3 distale din bratul
lung al cromozomului Y;
 Numar corpusculi F = numar
cromozomi Y;
 Marime = 0.25 microni;

38. 01/05/15 38
INDICATIIILE SI LIMITELE
STUDIULUI CROMATINEI SEXUALE
Indicatii
 Prenatal: boli recesive legate de X cand mama este afectata;
baietii vor fi afectati; fetele vor fi sanatoase; acum FISH/ test
ADN;
 La nastere: in stari intersexuale (organe genitale externe ambigui);
 La pubertate: in dezvoltare anormala a caracterelor sexuale
secundare;
 Medicina legala: stabilirea sexului victimei prin studierea unei
picaturi de sange; nu se mai foloseste; acum test ADN;
Limite
 Anomalii numerice ale autosomilor;
 Boli monogenice;
 Boli multifactoriale; Boli mitocondriale; Cancer.

39. 01/05/15 39
STRUCTURA SUPRAMOLECULARA
A CROMATINEI

40. 01/05/15 40
STRUCTURA SUPRAMOLECULARA A
CROMATINEI
• Dublu helix;
• Fibra cu nucleozomi: dublul helix se roteste in jurul unei
granule de proteine histone, formand un nucleozom; histonele
regleaza functia genelor; fibra are aspect de sirag de margele;
• Solenoid: fibra cu nucleozomi se spiraleaza (6 nucleozomi/
spira);
• Fibra cu bucle laterale: solenoidul formeaza niste bucle
fixate la un capat la un schelet de proteine nehistone. Buclele sunt
unitati functionale de replicare ADN/ transcriptie a genelor;
• Cromozom;

41. 01/05/15 41
CROMOZOMII UMANI
 Aspectul materialului genetic in timpul diviziunii;
 Roluri:
• Transportul materialului genetic;
• Realizarea amestecului de material genetic prin recombinare in
meioza;
 Anomalii cromozomice – caracteristici:
• Sindroame plurimalformative;
• Retard mintal, tulburari de comportament;
• Dezvoltare sexuala anormala;
• Probleme reproductive;
• Cancer.

42. 01/05/15 42
CROMOZOMII UMANI – MORFOLOGIE
ELEMENTE COMUNE
 Cromatide:
• Subunitati longitudinale ale cromozomului;
• Cromatide surori – cele 2 cromatide ale cromozomului;
 Centromer:
• Partea ingusta a cromozomului unde cromatidele surori se unesc;
• Imparte lungimea cromatidei in 2 brate (p, q);
• → cromozomi meta/ submeta/ acrocentrici;
• 1/ cromozom;
• Aceeasi secventa la toti crs → marcaj C;
 Telomere:
• Capetele cromatidelor;
• ADN repetitiv;
• Roluri:
• Mentin integritatea structurala a crs;
• Asigura replicarea completa a capetelor crs;
• Stabilitatea spatiala a nucleului;
• Initierea sinapsei in meioza.

43. 01/05/15 43
CROMOZOMII UMANI – MORFOLOGIE
ELEMENTE PARTICULARE
 Sateliti:
• Granule de heterocromatina legate de bratele scurte
ale cromozomilor acrocentrici;
• Numai pentru acrocentrici (cu exceptia Y) !
 Constrictii secundare:
• Parte ingusta a crs, alta decat centromerul;
• Formate din heterocromatina;
• h;
• Frecvente la crs 1, 9, 16;
 Situsuri fragile:
• Parte ingusta a crs evidentiata prin conditii speciale
de cultura;
• Ex. Sindrom X fragil – Xq27.3;
 Benzi cromozomice:
• Benzi de heterocromatina.

44. 01/05/15 44
TEHNICI DE STUDIERE A CROMOZOMILOR
CARIOTIPCARIOTIP
 Cromozomii sunt
colorati uniform;
 Nu se pot diferentia
cromozomii din
aceeasi grupa (ex.
grupa C);

45. 01/05/15 45
TEHNICI DE STUDIERE A
CROMOZOMILOR
MARCAJ IN BENZIMARCAJ IN BENZI
 Coloratie speciala pentru
eucromatina sau
heterocromatina;
 Foarte util in
diferentierea
cromozomilor (fiecare
cromozom are un model
specific de benzi);

46. 01/05/15 46
TEHNICI DE STUDIERE A
CROMOZOMILOR
FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)
 Metoda folosita pentru:
• Defecte cromozomice mici;
• Diagnosticul prenatal al
aneuploidiilor (21, 18, 13, X, Y) –
este necesar un rezultat rapid;
• Translocatii – SKY (cariotipare
spectrala, chromosome painting);
 Tehnica scumpa.

47. 01/05/15 47
CLASIFICAREA CROMOZOMILOR
UMANI
Meta-
centric
Submeta-
centric
Acro-
centric
Lung A
1-3
B
4-5
-
Mediu E
16
C
6-12, X
D
13-15
Scurt F
19-20
E
17-18
G
21-22, Y

48. 01/05/15 48
Va multumesc!
abcrusu@gmail.com