jc

1. ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts
Internship I
RoenYa Pharmacy
Journal Club
Sofosbuvir plus Ribavirin for treatment of
hepatitis c virus in patients co-infected with HIV
THEERASIN YOMA
(PHOTON-2):a multicentre, Open-label,
non-randomissed, phase 3 study

2. INTRODUCTION
Genotype 1 Genotype 5
Genotype 6
Genotype 3 Genotype 4Genotype 2

3. INTRODUCTION

4. INTRODUCTION

5. INTRODUCTION
U.S FDA APPROVE
THAI FDA APPROVE Not TH-FDA approval

6. INTRODUCTION: MOA
hepatitis C virus (HCV) nucleotide analog
NS5B polymerase inhibitor
Nonstructural protein 5B:NS5B

7. INTRODUCTION
Indication (U.S FDA)
Treatment of chronic hepatitis C (CHC) infection
as a component of a combination antiviral treatment
regimen.
SOVALDI efficacy has been established in
subjects with HCV genotype 1, 2, 3 or 4 infection
Hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria
(awaiting liver transplantation) and those with HCV/
HIV-1 co-infection.

8. •Sofosbuvir+peginterferon+ribavirin is effective
for treatment of HCV gt 1, 4, 5,6
•Sofosbuvir+ribavirin: high rates of SVR gt 2&38-11
•The PHOTON-1 reported high rates (67–94%)
of SVR : sofosbuvir+ribavirin
-treatment-naive patients with gt.1–3 and
-treatment-experienced patients gt. 2&3
-co-infected with HIV and HCV.
•Used by the American Association for the Study
of Liver Disease and the Infectious Diseases Society
of America in jointly issued treatment guidelines
BACKGROUND

9. BACKGROUND : PHOTON-1

10. BACKGROUND : PHOTON-1

11. BACKGROUND : PHOTON-1

12. BACKGROUND : PHOTON-1

13. BACKGROUND : PHOTON-1

14. BACKGROUND
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C
2015European Association for the Study of the Liver

15. ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts
Internship I
RoenYa Pharmacy
Journal Club
Sofosbuvir plus Ribavirin for treatment of
hepatitis c virus in patients co-infected with HIV
ตั้มเต้หมิวจุน
(PHOTON-2):a multicentre, Open-label,
non-randomissed, phase 3 study

16. OBJECTIVE &RESEARCH QUESION
To assessed the efficacy of sofosbuvir and
ribavirin in patients co-infected with HCV and
HIV.
Aimed to expand on the results of
PHOTON-1 by including patients with HCV
genotype 4, and to verify the benefit
associated with a longer treatment duration
for patients with HCV genotype 3 than for
those with genotype-2 infection, irrespective
of previous treatment.

17. RESEARCH METHODOLODY
Study Type Open-label, Non-randomised, Multicentre,
uncontrolled trial
Setting Data Source 45 Clinical sites in Australia, France,
Germany, Italy, Portugal, Spain, and the UK

18. RESEARCH METHODOLODY(con.)
Eligibility
-18 years or older with a body-mass
index of 18 kg/m2
-More and chronic infection with
HCV genotypes 1–4 (serum HCV RNA con
centrations ≥10000 IU/mL)
-HIV-1

19. -Naive patients with HCV genotypes
1–4
-Experienced patients with HCV
genotypes 2 or 3
-Compensated cirrhosis (20%)
RESEARCH METHODOLODY(con.)
InCLUSION CRITERIA

20. RESEARCH METHODOLODY(con.)
Inclusion CRITERIA
Pt. receiving ARV therapy had to have
CD4 T-cell counts of more than 200 cells
per mm3
-HIV-1 RNA concentrations of less than 50
copies per mL
-to be on a stable ARV regimen for more
than 8 weeks before screening
And
And
Patients not receiving ARV therapy
for at least 8 weeks before screening (10%)
had to have CD4 T-cell counts of more
than 500 cells per mm3.

21. RESEARCH METHODOLODY(con.)
Antiretroviral regimens
Emtricitabine + Tenofovir +/- Atazanavir ( Ritonavir-
Boosted Atazanavir ), Darunavir, Efavirenz,
Raltegravir, Pilpivirine
Use of colony-stimulating drugs
at screening or during the study
was prohibited, as was
active illicit drug use.

22. RESEARCH METHODOLODY(con.); Study Design
n=201
I
28
SVR4
I
16
SVR4
On-treatment:intervals , physical examination,review of drugs, safety assessments
(renal function, haemoglobin concentrations,and liver function)
Post-treatment assessments:safety and efficacy
I
4
On treatment Assessment
I
1

23. -Fibroscan (Echosens, Paris, France)
-FibroTest(BioPredictive, Paris, France)
-Liver biopsy within 2 years of screening
RESEARCH METHODOLODY(con.); Study Design
Compensated cirrhosis screening
-Real-Time RT-PCR ; Lower Limit of Quantitation
(LLOQ) ≥ 25 IU/mL
It can defined HCV viral Breakthrongh&relapse
Vital concentration

24. Viral resistance
Obtained blood samples before, dosing
(baseline) and at each subsequent visit.
gene nucleotide changes : non-structural 5B
polymerase region
-Confer resistance to sofosbuvir, were assesse
d at baseline and at the time of HCV relapse
or breakthrough
-Use of deep sequencing with a sensitivity
of 1%.
RESEARCH METHODOLODY(con.); Study Design

25. Primary Efficacy endpoint
The proportion of patients with
SVR-12 weeks after treatment.
[defined as an HCV RNA conc. low
er than the LLOQ 12 wks after end
of treatment.]
Study End Points
RESEARCH METHODOLODY(con.)

26. Study Flow chart

27. Study Flow chart

28. Study Flow chart

29. Study Flow chart

30. Study Flow chart

31. Study Flow chart

32. Study Flow chart

33. Study Flow chart

34. Study Flow chart

35. Study Flow chart

36. Study Flow chart

37. Study Flow chart

38. Study Flow chart

39. STATISTIC ANALYSIS
• No formal comparisons between grou
ps
Because there was no active control gro
up,
• Not do a sample-size calculation base
d on treatment difference
• But rather established the expected 95
% CI for point estimates of SVR12 weeks
after treatment on the basis of historical
response rates (appendix).

40. • These target numbers on the basis of
overall genotype prevalence in the HIV
and HCV co-infected population, and to
provide a reasonable estimate of SVR12
weeks after treatment, with appropriate
95% CIs.
• All patients who received at least one
dose of study treatment
STATISTIC ANALYSIS

41. STATISTIC ANALYSIS
On the basis of the Clopper-Pearson method
Point
estimat
es
Two-sid
ed
95%Cls

42. STATISTIC ANALYSIS
Multivariate logistic-regression analyses
with forward stepwise selection
SVR Analysis :modified intention to treat
SAS (version 9.2)
Registered :ClinicalTrials.gov
:Number NCT01783678.

43. Role Of The funding Source
Gilead science

44. Result
48

45. Study flowchart
49

46. 50

47. Genotype/group of treament
(total enrolled)
Number who did not a
chieve treatment
1/TN (112) 17 • relapse=14
• not assessable=3;
-lost f/u=2
-withdrew consent=1
2/TN (19) 2 • relapse=2 (TE=1, TN=1)
• could not be assessed=1;
withdrew consent
2/TE (6) 1
3/TN (58) 12 • relapse=10 (TE=6, TN=4)
• not assessable=1;
withdrew consent
• virological breakthrough=1
3/TE (49)
4/TN (31) 5 relapse=5
*TN=treatment naïve , TE=treatment experienced
51

48. 52

49. Absence of cirrhosis was predictive of sustain virological response 12 weeks after treatment (Sho
wed that in odd ratio). In patient with HCV genotype 2-4 no baseline factors were predictive of s
ustained virological response in exploratory multivariable analysis.
53

50. 54

51. 4 patient had serious adverse events regarded as related to study treatment
(2 patients anemia 1 patient thrombocytopenia and petechiae and 1 patient had mannia)
55

52. Identified gene variants
• 31 Patients Virological Failure
Genotype Gene variant Response
S282T - Resistance Sofosbuvir Not present
3a HCV L159F
S282T
V321A
-slow response treatment 5%
3.4%
2.5%
L159F -virological breakthrough 2.2%
1 HCV L159F - relapse 1 patient
3a HCV 1 patient
• L159F & V321A
- Slight effect on susceptible Sofosbuvir in vitro
- with change of 1.3 time (L159F) and 1.4 time (V321A) in
median effective concentrations
56

53. 57

54. 58

55. Discussion
• ผู้ป่วยในการศึกษามีอัตราการตอบสนอง (Sustained Virological Respond - SVR) หลังการ
รักษา 12 อาทิตย์ ที่สูง แสดงให้เห็นว่า Interferon-free regimen นี้(Sofosbuvir + Ribavirin
นาน 12 หรือ 24 อาทิตย์) มีประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วย HIV ที่ติดเชื้อ HCV ร่วมด้วย ทั้ง
รายที่เคยได้รับการรักษา และไม่เคยได้รับการรักษา HCV มาก่อน
• ผลของการศึกษานี้ใช้แนวทางเดียวกับการศึกษา PHOTON-1 ที่ทาใน USA ดังนี้
PHOTON-1
HCV
genotype
ไม่เคยรับการรักษา เคยได้รับการรักษา
Sofosbuvir + Ribavirin
1 24 อาทิตย์ X
2 12 อาทิตย์ 24 อาทิตย์
3 12 อาทิตย์ 24 อาทิตย์

56. ในการศึกษา PHOTON-1 พบอัตราการตอบสนอง ดังตาราง
– พบว่าอัตรา SVR ในกลุ่มที่เคยได้รับการรักษามาก่อน และกลุ่มที่รักษาเป็นเวลา 24
อาทิตย์ สูงกว่ากลุ่มที่ไม่เคยได้รับการรักษา และกลุ่มที่รักษาเป็นเวลา 12 อาทิตย์ ด้วยเหตุ
นี้จึงควรรักษาผู้ป่วย HCV genotype 3 เป็นเวลา 24 อาทิตย์
– ในการศึกษา PHOTON-2 นี้อัตราการตอบสนองของผู้ป่วย HCV genotype 1 สูงกว่าใน
การศึกษา PHOTON-1 (85% vs 76%)
PHOTON-1
HCV
genotype
ไม่เคยรับการรักษา เคยได้รับการรักษา
Sofosbuvir + Ribavirin
1 76% X
2 88% 92%
3 67% 94%

57. – เมื่อแบ่ง HCV genotype 1 ออกเป็น 2 subtype (a และ b) ในการศึกษานี้พบอัตราการ
ตอบสนอง ดังตาราง
– เหตุผลที่อัตราส่วนแตกต่างกันยังไม่ทราบแน่ชัด ซึ่งอาจเป็นเพราะการศึกษา PHOTON-1
อาจยังไม่สามารถแยกผู้ป่วย genotype a และ b ออกจากกันได้
• ในผู้ป่วย HCV genotype 2 มีอัตราการตอบสนองสูง โดยประวัติการรักษาหรือลักษณะของ
ผู้ป่วย (อายุ, เพศ, เชื้อชาติ, ฯลฯ) ไม่มีผลต่ออัตราการตอบสนอง
• ในผู้ป่วย HCV genotype 3 มีอัตราการตอบสนองสูงเช่นกัน โดยประวัติการรักษา, การได้รับ In
terferon, ภาวะ Cirrhosis
HCV
genotype 1
PHOTON-1 PHOTON-2
Sofosbuvir + Ribavirin
a 82% 81%
b 54% 94%

58. • ในการศึกษานี้อัตราการตอบสนองของผู้ป่วย HCV genotype 2 และ 3 อยู่ในช่วงที่เคยมีน
รายงานในการศึกษาอื่นๆที่ใช้ Sofosbuvir + Ribavirin เช่นกัน
• ในการศึกษานี้เป็นการศึกษาแรกที่ทาในผู้ป่วย HCV genotype 4 ร่วมกับการติดเชื้อ HIV (
ก่อนหน้านี้มีการศึกษาในผู้ป่วย HCV genotype 4 อย่างเดียว ที่ให้ Sofosbuvir + Peginterfer
on + Ribavirin เป็นเวลา 12 อาทิตย์ พบว่ามีอัตราการตอบสนองสูง)
• ในการศึกษา SPARE ผู้ป่วย HCV genotype 1 อย่างเดียว ที่ได้รับ Sofosbuvir + Ribavirin
เป็นเวลา 24 อาทิตย์ มีอัตราการตอบสนองต่ากว่าการศึกษานี้(68% vs 85%) อาจเกิดจาก
ขนาดตัวอย่างในการศึกษา SPARE มีจานวนน้อย (10 คน) จึงอาจทาให้มีสัดส่วนผู้ป่วยแต่ละ
ประเภทไม่ดี
• จากการศึกษา VALENCE (ทาในยุโรปเช่นเดียวกับ PHOTON-2)
– ผู้ป่วย HCV genotype 2 อย่างเดียว ที่ได้รับ Sofosbuvir + Ribavirin เป็นเวลา 12
อาทิตย์ มีอัตราการตอบสนองสูง สอดคล้องกับการศึกษานี้(97% & 89%) และในผู้ป่วย H
CV genotype 3 อย่างเดียว ที่ได้รับการรักษาแบบเดียวกันเป็นเวลา 24 อาทิตย์ ก็มีอัตรา
การตอบสนองสูง สอดคล้องกับการศึกษานี้เช่นเดียวกัน (85% & 89%)

59. – อัตราการเกิด Adverse event ของการได้รับ Sofosbuvir + Ribavirin เป็นเวลา 24
อาทิตย์ ในการศึกษา PHOTON-2 ต่ากว่าการศึกษา VALENCE
– ในผู้ป่วย HCV อย่างเดียว ที่ได้รับ Sofosbuvir + Ribavirin ผู้ป่วยที่มีภาวะ Cirrhosis ร่วม
ด้วยจะมีอัตราการตอบสนองต่ากว่าผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะ Cirrhosis ซึ่งสาเหตุการเกิดยังไม่
ทราบแน่ชัด คาดว่าอาจเกิดจากสภาพของตับที่แตกต่างกัน
• การติดเชื้อไม่มีผลต่อการตอบสนองต่อ Sofosbuvir เนื่องจากผู้ป่วย HCV และผู้ป่วยที่ติดเชื้อ
HIV ร่วมด้วย มีอัตราการตอบสนองคล้ายๆกัน
• ในการศึกษานี้ไม่พบ Drug interaction ที่ร้ายแรงระหว่าง Sofosbuvir กับ Antiretroviral ตัวอื่น
จึงเสนอว่า น่าจะสามารถใช้ Sofosbuvir และ Ribavirin ร่วมกับ Antiretroviral ส่วนใหญ่ได้
โดยไม่ต้องมีการปรับขนาดยา
• ไม่พบการ Mutation ของ S282T (เกี่ยวข้องกับการดื้อ Sofosbuvir) ในผู้ป่วยที่กลับมาเป็นซ้า
หลังจากสิ้นสุดการรักษา จึงเสนอว่า น่าจะ Sofosbuvir-based regimen ในการรักษาผู้ป่วย
กลุ่มนี้ได้ (รวมถึง Sofosbuvir + Ledipasvir)

60. • ตรวจพบ L159F ในผู้ป่วยเกิด Breakthrough หรือกลับมาเป็นซ้า 5 ราย และผู้ป่วย 4 รายจาก
5 ราย พบ Mutation ของ L159F ในระดับต่า โดยระดับจะแตกต่างกันออกไปในแต่ละคน ซึ่ง
การ Mutation ยังมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกในระดับต่า แต่ในหลอดทดลองกลับลดลงเล็กน้อย
(น้อยกว่า 2 เท่า)
• Adverse effect จากการศึกษานี้ได้แก่ Ribavirin-induced lymphopenia ทาให้ CD4 cell
ลดลง, Bilirubin เพิ่มขึ้นชั่วคราวจากการได้รับ Atazanavir, Ribavirin-induced haemolysis (
เกิดจากการยับยั้ง uridine glucuronosyltransferase 1A1)
• ไม่มีผู้ป่วยที่ีเกิด Breakthrough คนใดต้องเปลี่ยนสูตรยา Antiretroviral

61. Limitation
• การศึกษานี้ทาในผู้ป่วยที่เป็นผู้หญิง, ผิวสี, มีภาวะ Cirrhosis และมีการรุดหน้าของการติดเชื้อ
HIV
• ด้วยขนาดตัวอย่างของการศึกษาอื่นๆแบบ Cohort มีขนาดเล็ก จึงไม่สามารถนาผลการศึกษานี้
ไปเปรียบเทียบผลของ Sofosbuvir ได้
• จานวนผู้ป่วย HCV genotype 2 ที่เข้าร่วมการศึกษานี้มีน้อย ซึ่งสิ่งนี้แสดงถึงการกระจายของ g
enotype นี้ในยุโรป ซึ่งแม้ว่าจานวนผู้ป่วยน้อย แต่ผลการศึกษาสอดคล้องกับข้อมูลว่า HCV ge
notype 2 ตอบสนองต่อ Sofosbuvir + Ribavirin ดี
• จานวนผู้ป่วย HCV genotype 3 ที่เข้าร่วมการศึกษามีจานวนมาก ผลการศึกษาจึงมีความ
แม่นยา
• แนวทางการรักษานี้มีเอกลักษณ์ คือ ไม่พบ Drug interaction ร้ายแรงระหว่าง Sofosbuvir กับ
Antiretroviral ตัวอื่น

62. 66
การศึกษานี้ไม่ได้ทาการรวบรวมและทบทวนงานวิจัยอย่างเป็นระบบหรือ
systemic review เนื่องจากตอนจบงานวิจัยในเดือนตุลาคม 2012นั้น ไม่
พบว่ามีสูตรยาที่ไม่มี interferon นามาใช้ในคนไข้HCV
พบว่าการรักษาด้วยยา peginterferon ร่วมกับ Ribavirin เป็นระยะเวลา
48 สัปดาห์ ซึ่งได้รับการอนุมัติและถูกนามาใช้รักษาผู้ป่วยติดเชื้อ HIV ร่วมกับ
HCV นั้นให้ประสิทธิผลต่า รวมทั้งมีความกังวลหลายอย่างเกี่ยวกับความปลอดภัย
การเพิ่มยากลุ่ม Protease inhibitor เข้าไปในสูตรยา Peginterferon
+Ribavirin ทาให้ประสิทธิผลของยาเพิ่มขึ้น แต่กลับทาให้เกิดอันตรายในการใช้
ยาเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสาคัญ รวมทั้งก่อให้เกิดความยุ่งยากแก่ผู้ให้การรักษา เนื่องจาก
อันตรกิริยากับยาหลายตัวที่ใช้รักษา HIV
ปัจจุบัน การศึกษา PHOTON-1 เป็นเพียงการศึกษาเดียวที่มีการประเมินผล
การศึกษาโดยผู้เชี่ยวชาญอิสระที่มีรายงานการประเมินผลของสูตรยาที่ไม่มี
interferon ที่ใช้ในการรักษาผู้ป่วยติดเชื้อ HCV ร่วมกับ HIV

63. 67
จานวนผู้ป่วยติดเชื้อHCV จีโนไทป์3 ในการศึกษาที่มาก ทาให้มีความแม่นยาของอัตรา
SVR 12 Wks ที่เพิ่มขึ้น ด้วยการพัฒนาสูตรยารักษาHCV ใหม่ ๆ ซึ่งประกอบด้วย
ยาต้านไวรัสที่ออกฤทธิ์โดยตรง ทาให้การรักษาพัฒนาขึ้นอย่างรวดเร็ว อย่างไรก็ตาม เนื่อง
ด้วยมียาต่าง ๆ ที่ใช้ร่วมในการศึกษาผู้ป่วยติดเชื้อ HCV จีโนไทป์ 2 และ 3 นี้ยังน้อยอยู่
จึงทาให้ไม่พบการเกิดอันตรกิริยากันของสูตรยา Sofosbuvir และ
Ribavirin กับตัวยาอื่น ๆ ถึงแม้จะมีข้อจากัดหลายอย่าง แต่การศึกษานี้ยังคงให้ข้อมูล
ด้านความปลอดภัยและประสิทธิผล ของยา Sofosbuvir และ Ribavirin ที่เป็น
ประโยชน์ ต่อผู้ป่วยติดเชื้อHCV จีโนไทป์ 1-4 ร่วมกับ HIV และในอนาคต
ข้างหน้าจึงควรทาการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันถึงประสิทธิผลและความปลอดภัยของ
Sofosbuvir และRibavirin ในประชากรซึ่งเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีความยากในการ
รักษานี้

64. Conclude
68
การศึกษานี้ให้ข้อมูลทางคลินิกเป็นการศึกษาแรกที่พิสูจน์ว่าการให้ยาสูตรที่ไม่มี
interferon สามารถรักษาผู้ป่วยติดเชื้อ HCV จีโนไทป์ 4 ร่วมกับ
HIV อย่างมีประสิทธิผล
นอกจากนี้ ผลการศึกษานี้ยังยืนยันผลจากการศึกษา PHOTON-1 ที่บ่งชี้ว่าการ
ให้ยา Sofosbuvir ร่วมกับ Ribavirin สามารถเพิ่มอัตราของ
Sustained Virological Response (SVR) ที่สูงในผู้ป่วยติด
เชื้อ HCV จีโนไทป์ 1-3 ร่วมกับ HIV และในอนาคตอันใกล้นี้ การให้ยา
สูตรผสมซึ่งมียากลุ่มต้านไวรัสโดยตรงมากกว่า 1ตัว อาจจะช่วยย่นระยะเวลาการให้
ยาที่สั้นลง และสามารถลดค่าใช้จ่ายลงด้วย
อย่างไรก็ตาม ลักษณะอย่างหนึ่งของยาผสม Sofosbuvir บวกกับ
Ribavirin โดยเฉพาะการขาดข้อมูลทางคลินิกในด้านอันตรกิริยาของยาสูตรนี้กับ
ยาต้านไวรัส HIV ตัวอื่นอาจจะยังเป็นข้อจากัด แต่ถึงกระนั้นการให้ยาร่วมกัน
ดังกล่าวนี้ก็เป็นประโยชน์และเป็นอีกทางเลือกของการรักษาผู้ป่วยติดเชื้อ HIV
ร่วมกับ HCV