Документ посвящен синтезу радионуклида 6-18F-фтор-L-допа, используемого в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для диагностики заболеваний дофаминергической системы, включая болезнь Паркинсона и нейроэндокринные опухоли. Рассматриваются методы синтеза, включая проблемы, такие как низкая производительность и высокая стоимость, в сравнении с другими радиофармпрепаратами. Описаны результаты электрофильного фторирования и контроль качества получаемого продукта.

1. Получение радионуклидов и
радиофармпрепаратов для позитронной
эмиссионной томографии (ПЭТ)
Р.Н. Красикова
Зав. лаб. радиохимии ФГБУН Институт мозга
человека им. Н.П. Бехтеревой РАН
Доцент каф. радиохимии химического
факультета СПбГУ
Курс лекций в рамках подготовки ПЭТ радиохимиков
МГУ май 2013 г.
1

2. Лекция
Методы синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА
2

3. 6-18F-фтор-L-ДОФА
• 6-18F-L-ФДОФА, фторированный аналог L-ДОФА, предшественника
нейротрансмиттера дофамина;
• входит в число важнейших ПЭТ радиотрейсеров для изучения
дофаминергической системы;
• ПЭТ исследование с 6-18F-L-ФДОФА дает количественную
информацию о плотности дофаминергических нейронов, крайне
необходимую для диагностики и выбора тактики лечения болезни
Паркинсона и других поражений дофаминергической системы;
• Кроме того, как показали недавние исследования, этот радиотрейсер
является эффективным агентом для ПЭТ диагностики
нейроэндокринных опухолей (феохромоцитом, нейробластом) и
целого ряда периферических новообразований.
3

4. 6-18F-фтор-L-ДОФА - первый ПЭТ радиотрейсер
для изучения допаминергической системы (1983)
4

5. 6-18F-фтор-L-ДОФА - радиотрейсер для диагностики нейроэндокринных
опухолей и щитовидной железы
5

6. Проблемы синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА
•
Несмотря на огромный интерес клиницистов, 6-18F-фтор-L-ДОФА
применяется мало, главным образом из-за сложности
нуклеофильного синтеза, широко применяемого для
большинства РФП для ПЭТ;
•
В немногих ПЭТ центрах, использующих 6-18F-фтор-L-ДОФА,
радиотрейсер получают электрофильным методом;
•
Электрофильный синтез достаточно прост в автоматизации, он
включает всего две стадии, но отличается низкой
производительностью;
•
Работа с газовой фторной мишенью представляет технические
трудности; выход [18F]F2 намного ниже, чем [18F]фторида;
•
стоимость клинической дозы намного выше, по сравнению с
ФДГ (достигает 2000 $ за дозу)
6

7. Метод электрофильного фторирования с
использованием [18F]F2
18O(p,n)18F
20Ne(d,α)18F
Низкая производительность
газовой фторной мишени
Фторирование:
Теоретический
выход 50%
Изотоп получают в газовой
мишени; для его выделения из
мишени необходимо добавление
носителя (0.4% of F2)
Низкая удельная
активность
Критично для токсичных соединений и
рецепторных радиолигандов
7

8. Прямое электрофильное фторирование
Реакции прямого электрофильного радиофторирования «природных»
субстратов молекулярным фтором имеют низкую селективность и приводят
к образованию смеси нескольких изомеров
8

9. Стереоспецифический электрофильный синтез
6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2
EtOOC
HOOC
EtOOC
N
H
R
Sn(CH3)3
BocO
N
H
18
F
[18F]F2
CHCl3
R
NH2
HBr
130oC,
F
10 мин
HO
BocO
OBoc
18
OBoc
R = Boc, CHO
• высокая стереоспецифичность (>99 %
L-изомера);
• коммерчески доступный станнильный
прекерсор (АВХ);
• автоматизация с помощью модуля
TracerLab FX FE;
• радиохимический выход: 33+4% (EOB)
OH
• Namavari et al.
Appl Rad Isot 1992
• E.F.J. De Vries et al,
Appl Rad Isot, 1999
9

10. Стереоспецифический электрофильный синтез
6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2
Автоматизированный модуль
синтеза TRACERlab FX E Pro
(бывший Nuclear Interface)
Радиохимический выход:
33+4% (EOB)
10

11. Условия электрофильного синтеза
6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2
• Время облучения неоновой мишени 150 мин.; ток 40 мкА; получают
8.95 ± 0.61 GBq (n = 15);
• Улавливание в 10 мл фреона, содержащего 60 мг прекерсора при 20оС;
• Реакция: 30оС, 4 мин, удаление фреона в вакууме при 50оС;
• Снятие защиты: 2.0 ml, 47% HBr, 130оС, 10 мин;
• Охлаждение до 70оС, частичная нейтрализация добавлением 1.3 мл
25% раствора NH4OH;
• Разбавление фосфатным буфером перед ВЭЖХ очисткой;
• ВЭЖХ очистка (Nucleosil 100 C-18, 7 микрон, 16х250 мм; элюент 2%
этанола в 0.05 M NaH2PO4 (pH 4-5);
• Стабилизация: фракцию продукта собирают в вайл, содержащий 100
мкл раствора (75 мг аскорбиновой кислоты в 0.6 мл 0.5 N NaOH)
11

12. Проблемы синтеза и анализа 6-18F-фтор-L-ДОФА, при
использовании метода электрофильного
фторирования
• Длительное время облучения, длительное время
улавливания фтора-18 в растворе прекерсора в хлороформе;
• Потери радиоактивности на стадии упаривания фреона
(фреон можно заменить на дейтерированный хлороформ!)
• Длительная процедура «подщелачивания» перед ВЭЖХ
очисткой
• Необходимость стабилизации продукта в отношении
радиолиза (добавление аскорбиновой кислоты)
• Обязательное определение высоко токсичного олова в
продукте
• Большое количество (60 мг на синтез) дорогостоящего
прекерсора
12

13. Прекерсор для синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА методом
электрофильного фторирования
На один синтез необходимо 60 мг дорогостоящего прекерсора
13

14. ВЭЖХ анализ 6-18F-фтор-L-ДОФА
(радиохимическая чистота)
ВЭЖХ анализ: Macherey-Nagel, Nucleodur C18 Pyramid, Mobile phase:
1 mL/min, 15 mL methanol and 485 µL acetic acid in 485 mL water
14

15. Состав конечного продукта 6-18F-фтор-L-ДОФА,
полученного методом электрофильного фторирования
Получено 40-120 мКи продукта при облучении 150 мин
15

16. Контроль качества 6-18F-фтор-L-ДОФА, полученного
методом электрофильного фторирования
NLT no less than, NMT no more than
16

17. Nucleophilic 6-18F-L-FDOPA - now reality?
From 180 GBq [18F]fluoride 37 GBq 6-[18F]FDOPA (unpublished data)
17