Helicobacter Pylori in Children

1. NHIỄM HP VÀ
ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HP Ở TRẺ EM
(chứng chỉ (êu hoá SĐH 2018)
PGS. TS. BS. Nguyễn Anh Tuấn
Bộ môn Nhi – ĐHYD TP.HCM

2. Mục tiêu
1. Biết được những kết cục của nhiễm HP ở trẻ em.
2. Biết được các CLS chẩn đoán nhiễm HP cùng các ưu
khuyết điểm của nó.
3. Biết được chỉ định điều trị tiệt trừ HP ở trẻ em.
4. Vận dụng các phác đồ điều trị tiệt trừ HP vào thực
tế.
5. Biết được các yếu tố làm giảm hiệu quả điều trị tiệt
trừ HP, từ đó đề ra các biên pháp khắc phục.

3. Tần suất lưu hành
Thay
• đổi theo vùng và quốc gia. Ước =nh 70% tại các
nước đang phát triển và 30-40% tại các nước đã phát
triển.
Trẻ
• em:
Tính
– đến năm 10 tuổi: hầu hết trẻ tại các nước đang
phát triển đã nhiễm.
<6t: 18,2%; 12
– -17t: 49,3% (Vandenplas)
1t: 8,9%; 2t: 36,4%; 4t: 39,6% (
– Rothenbacher)
Một
– nghiên cứu cohort cền cứu: 19% lúc 3th và 84%
lúc 30th tuổi.
Oya Yucel, World J Gastroenterol 2014;20(30):10348-54

4. Đã có từ lâu đời

5. 7 type phân bố theo địa dư

6. Diễn tiến
tự nhiên

7. U MALT là gì?
• Mucosa-associated lymphoid tissue
• Có rộng khắp trong cơ thể: amidan, mảng Payer ở
ruột, …
- Ruột (gut): GALT
- Khí quản (bronchi): BALT
- Mũi (nose): NALT
- Âm đạo (vagina): VALT
• Triệu chứng u MALT: tùy thuộc vào cơ quan tổn
thương

8. Sinh bệnh
học

9. Tổn thương ác +nh ở trẻ em liên quan HP?
Sebahat Cam, Asian Prac J Cancer Prev 2014;15(22):9905-8

10. Yếu tố nguy cơ của nhiễm HP
Kinh tế xã hội thấp
•
Vệ sinh kém
•
Mật độ dân số đông
•

11. Khác biệt giữa trẻ em và người lớn
trong nhiễm HP
• Tần suất nhiễm
• Biến chứng
• Gần như không có ác tính
• Sự khác biệt về test và thuốc liên quan đến
tuổi
• Kháng KS cao hơn
à Lý do tại sao một số khuyến cáo ở người lớn
không áp dụng cho trẻ em

12. HP và tương tác với ký chủ
http://www.polygenicpathways.co.uk/helicobacter.htm

14. Triệu chứng lâm sàng
Chỉ một số ít trẻ nhiễm HP phát triển thành triệu
•
chứng và có ý nghĩa lâm sàng.
Triệu chứng: đa dạng, không đặc hiệu
•
- đau thượng vị (thường sau ăn)
- thức giấc ban đêm
- buồn nôn, nôn không giải thích được
- biếng ăn
- nôn ra máu
- thiếu máu thiếu sắt

15. Triệu chứng lâm sàng
Không
• có sự liên quan giữa đau bụng tái diễn
(recurrent abdominal pain, RAP) và nhiễm HP
Không
• có bằng chứng rằng VDD do HP mà
không kèm loét TT có thể gây triệu chứng ở trẻ
em

16. Tái nhiễm
Người lớn:
Th
• ấp ở các nước phát triển (1%/ năm).
Cao
• tại các nước đang phát triển (13%/ năm tại
Bangladesh).
Trẻ em tại các nước phát triển (>5 tuổi):
Khoảng
• 2%/ năm

17. 4 câu hỏi quan trọng
• Who should be tested?
• How to test?
• Who should be treated?
• How to treat?

19. Who should be tested?

20. Khuyến cáo

21. Khuyến cáo
Tình huống này sẽ hay gặp tại VN. Điều trị hay không
phải thảo luận kỹ với phụ huynh, trình bày rõ được gì,
hại gì, việc Oệt trừ khó khăn ra sao, v.v…

22. Khuyến cáo

23. Khuyến cáo

24. Liên hệ thực tế
• PPI nên dùng thêm 2-4 tuần sau 14 ngày tiệt trừ
với KS trên BN PUD
• Tiệt trừ được HP à lành vết loét và ít tái phát
• Dùng KS hoặc thuốc kháng acid sẽ làm giảm khả
năng tìm HP trên sinh thiết à hỏi kỹ tiền căn
dùng thuốc 4 tuần trước nội soi
• Âm tính giả do dùng thuốc hoặc xuất huyết à
non-invasive test

25. Khuyến cáo

26. Liên hệ thực tế

27. Khuyến cáo

28. HP và thiếu máu thiếu sắt

29. Khuyến cáo

30. Liên hệ thực tế
ITP
• mạn: TC dưới 100.000/mm3 trong ít nhất
12 tháng
Có
• 2 RCT ở trẻ em, tăng số lượng TC trên BN
Oệt trừ HP, nhưng thời gian theo dõi ngắn và
số lượng BN ít.
Bằng
• chứng yếu

31. Khuyến cáo

32. Khuyến cáo

33. Liên hệ thực tế

34. Liên hệ thực tế
Chỉ
• định lần này khác lần trước: không cho chỉ
định tầm soát HP ở trẻ có người thân trực hệ
(cha, mẹ, anh chị em ruột) bị K dạ dày hoặc u
MALT

35. How to test?

36. Các phương pháp chẩn đoán HP
Mô
• học
Nuôi
• cấy
Urease test
•
Urease breath test (UBT)
•
HP
• trong phân
PCR
•

37. Cấy
• Đĩa thạch chứa acid nalidixic hoặc vancomycine để ức chế
vi trùng thường trú hầu họng.
• 5-7 ngày (trẻ em cần lâu hơn)
H. pylori:
• (+) urease, catalase, oxidase
(-) thủy phân hippurate, nitrate reducUon
Đi
• ều kiện trữ và vận chuyển mẫu: quan trọng
. chuyển phòng XN < 1 giờ
. dùng chất vận chuyển phù hợp
. bỏ ngay vào chất vận chuyển, không để lâu trong không
khí
Tiêu
• chuẩn vàng
Cho
§ phép xác định độ nhạy cảm kháng sinh và genome của
các chủng H. pylori

38. Mô học
Xo
• ắn khuẩn gram âm
0,5
• -5 micromet
• 4-6 lông roi
Đi
• ều kiện không thuận lợi → hình cầu
Ngay
• dưới lớp nhày thân và hang vị
HP/
• mô học + ureae test (+) → Fêu chuẩn vàng
Nhược
• điểm: độ chính xác phụ thuộc vào số
lượng vi khuẩn trong mảnh sinh thiết, vị trí sinh
thiết và kinh nghiệm của các nhà mô bệnh học

39. Urease test
HP
• → urease → phân hủy urea → biến màu môi trường
từ vàng sang đỏ
30p
• → 24 giờ
Không
• nhạy như người lớn
Độ
§ nhạy bị ảnh hưởng bởi:
Lượng
– vi khuẩn trong mảnh sinh thiết
Sử
– dụng các thuốc ức chế men Urease: kháng
sinh, PPIs và bismuth

40. Urease breath test (UBT)

41. Urease breath test (UBT)
Nh
• ịn 2 giờ
Th
• ổi → tỷ số 13C/12C (base line)
• Uống 13C-urea (nhanh, không ngậm, 5-10ml dịch)
30p
• sau: thổi lần 2 → tỷ số 13C/12C
Hi
• ệu số 13C/12C - 13C/12C (delta)

42. Chuẩn bị BN trước khi làm UBT
Ngưng PPI 2 tuần trước khi làm
•
Ngưng kháng sinh, bismuth 2 tuần trước khi
•
làm
Ngưng phác đồ 4 tuần trước khi làm
•
Không ăn, nhai, uống nước 4 giờ trước khi làm
•
Cho phép đánh răng
•
Lưu ý: dương Pnh giả có thể do xoắn khuẩn
•
khác sinh urease trong dạ dày

43. Huyết thanh chẩn đoán
IgG
• chuyên biệt
Kh
• áng thể ở trẻ nhỏ < người lớn → test kit của người
lớn dùng cho trẻ em → cẩn thận khi diễn giải kết quả.
IgA, IgM:
• không Sn cậy
Độ
§ nhạy: 83 – 99%
Độ
§ đặc hiệu: 79,2% - 92,4%
Ưu
§ điểm:
Giá
− thành thấp
Cho
− phép Sến hành các nghiên cứu dịch tễ
Nhược
§ điểm: không phân biệt được nhiễm H. pylori
mới hay nhiễm từ trước đó

44. Kháng nguyên HP trong phân
Trư
• ớc đây: polyclonal an9body.
Nay: monoclonal →
• chính xác hơn
ELISA
• hoặc test nhanh
Không
• xâm nhập, có thể tự lấy mẫu tại nhà

45. Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR)
PCR
§ phát hiện vi khuẩn ở mảnh sinh thiết dạ dày,
dịch dạ dày, mảng bám răng, nước bọt, phân
Áp
§ dụng PCR khi:
Nhiễm
– cùng các vi khuẩn khác => khó phân lập
Vi
– khuẩn chuyển dạng do điều kiện nuôi cấy không thích hợp
Độ
§ nhạy 85% - 100%
Độ
§ đặc hiệu: 100%
Ưu
§ điểm:
Phát
− hiện vi khuẩn ở nước bọt, dịch dạ dày, phân
Xác
− định được genome của vi khuẩn
Nhược
§ điểm: kỹ thuật, trang thiết bị hiện đại và
tốn kém

46. Tóm tắt các p.p chẩn đoán
P.P T.c
vàng
Nhạy Đặc
hiệu
Đặc điểm
Cấy √ Xâm nhập
Mô học
√
Xâm nhập
Urease test # 100% Xâm nhập
UBT 100% 92% Theo dõi ĐT (sau 1 tháng
ngưng thuốc), nhạy và
đặc hiệu #100%
Huyết
thanh
thấp
K.N/ phân 98% 99% Hứa hẹn
PCR Đòi hỏi kỹ thuật

47. Tiêu chuẩn vàng

48. Liên hệ thực tế

49. Khuyến cáo

50. Who should be treated?

51. Guideline NASPGHAN 2011 – Hội Tiêu hóa Nhi VN 2013
Nhiễm
q H.pylori + Loét đường tiêu hóa
Nhiễm
q H.pylori + Thiếu máu thiếu sắt kháng trị đã loại trừ
các nguyên nhân khác.
Nhiễm
q H.pylori + cITP mà không giải thích được bằng NN
nào khác
HP
q được tìm thấy tình cờ khi nội soi, việc điều trị sẽ được cân
nhắc và thảo luận với gia đình
Chỉ định tiệt trừ H.pylori

52. How to treat?

53. Khuyến cáo

54. Khuyến cáo

55. First-line regimens

58. Liên hệ thực tế
Phác
• đồ nối 0ếp (sequen0al): PPI+AMOX 5 ngày
à PPI+CLA+MET 5 ngày
Không
• dùng khi biết là kháng với CLA hoặc MET,
hoặc không rõ
Người
• lớn: không khuyên dùng phác đồ này cho
first-line và second-line therapy

59. Liên hệ thực tế
Esomeprazole
• và rabeprazole ít bị ảnh hưởng bởi
men chuyển hoá CYP2C19 à ưu Iên
Liều
• PPI trong bảng Lnh theo omeprazole và
esomeprazole
Phác
• đồ 4 thuốc có bismuth:
Trẻ <8 tuổi: Bismuth+PPI+AMO+MET
Trẻ >8 tuổi: Bismuth+PPI+MET+TETRA

61. Khuyến cáo

62. Phác đồ cứu hộ (rescue)

63. Liên hệ thực tế
Điểm mới so với khuyến cáo lần trước:
Cách
• chọn phác đồ first-line khác
Thời
• gian dùng KS 14 ngày (trước kia 7-14 ngày)
Khảo
• sát 0nh đề kháng với KS khi có thể
Liều
• PPI cao, đặc biệt ở trẻ nhỏ
Quan
• trọng Xnh tuân thủ

64. Kiểm tra sau điều trị

65. Liên hệ thực tế

66. BV Nhi đồng 1
Nguyễn
• Phúc Thịnh và cs (2014)
51
• loét TT, 2 loét DD
Tiệt
• trừ thành công với phác đồ first-line: 49%

67. Vấn đề đề kháng với KS

71. Amoxicillin
<2%

72. Điều chỉnh phác đồ

74. Tăng số cữ amoxicillin trong ngày

75. Vai trò của ức chế acid

76. Qua
q hiệu quả làm tăng pH dạ dày, giúp giảm sự phá huỷ của
các kháng sinh không bền trong môi trường acid (đặc biệt là
Clarithromycin).
Tăng
q tính thấm kháng sinh: pH cao giúp tăng nồng độ KS,
giảm độ quánh dịch dạ dày,
pH
q cao: MIC của kháng sinh chống H.pylori thấp hơn
Vai trò PPI trong tiệt trừ H.pylori
Goddard A. Gastroenterology 1996; 111: 358-367

77. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Amoxiccilin Clarithromycin Metronidazole
pH 1.2
pH 3
pH 4
pH 6
Ảnh hưởng của pH dạ dày
trên sự phân hủy kháng sinh
Degradation
half-life
(hours)
Kita T et al. Pharm res 2001; 18: 615-621

78. Minimal inhibitory concentration (MIC) of various antibiotics
against susceptible Helicobacter pylori according to pH
Goodwin CS, McNulty CAM. Bacteriological and pharmacological basis for the
treatment of Helicobacter pylori infection. Oxford: Blackwell Scientific Pub, 1992

79. PPI làm tăng tỷ lệ tiệt trừ HP
Alimentary Pharmacol Ther 11 (suppl 1) 21-25. 1997

80. The pharmacokinetics of the PPIs, especially the absorption rate and
t max, must be considered in the dosing schedule for a PPI so it is
present in the circulation when the proton pump is active. This
usually requires administration of the PPI 60–90 min before a meal.
Cách sử dụng PPI

81. Chuyển hóa của các PPI qua P450

82. Genotype Phenotype
Tính đa dạng của gen CYP2C19
wt/wt
wt/m1
wt/m2
m1/m2
m1/m1
m2/m2
Homozygous EM
(Extensive metabolizers)
Heterozygous IM
(Intermediate metabolizers)
PM
(Poor metabolizers)
wt: wild type
m1: CYP2C19 mutation in exon 5
m2: CYP2C19 mutation in exon 4
J Goldstein, S deMorais. Pharmacogenetics 1994;4: 285-299

83. Quốc gia Extensive
metabolizers
Intermediate
metabolizers
Poor
metabolizers
Trung Quốc 26.4% 49.6% 24.0%
Nhật 36.5 45.8 17.7
Thái Lan 37.2 47.1 15.7
Việt Nam 40.0 40.0 20.0
Da trắng 72.6 25.3 2.1
Phân bố kiểu hình CYP2C19
ở một số chủng tộc
S Yamada. J Gastroenterol. 2001: 36: 669-672

84. 0
1
2
3
4
5
6
EM IM PM
2.04
1.6 1.58
2.14
3.3
4.47
Placebo
Ome 20mg Single dose
Ảnh hưởng tính đa hình CYP2C19
lên ức chế bài tiết acide
Mean
24h
intragastric
pH
T Furuta et al. Clin Pharmacol Ther. 1999; 65:552-561
P = 0.0001
15 người tình nguyện khoẻ mạnh, H.pylori (-)

85. 0
20
40
60
80
100
EM IM PM
28.6
60
100
Ảnh hưởng của tính đa hình CYP2C19
trên kết quả tiệt trừ H.pylori
Patients
cured
(%)
(n=28) (n=25) (n=9)
62 bệnh nhân loét đường tiêu
hoá + H.pylori (+)
Omeprazole 20mg qd/6-8wk
Amoxicillin 500mg qid/2wk
p < 0.001 vs PM
Furuta T et al: Ann Inter Med. 1998;129: 1027-1030

86. Phòng ngừa

87. Đường lây
Fecal
• -oral, oral- oral, có thể qua nước uống và
một số môi trường khác
Có thể lây theo chiều dọc (cha mẹ
• à con)
hoặc chiều ngang (người này qua người khác)
Nguy cơ cao hơn nếu trong gia đình có người
•
nhiễm

88. Vai trò của thành viên trong gia đình
(Maria Weyemann et al., Am J Gastroenterol 2009;104:182-189)

89. Ngoại thành Nam Phi

90. Nội thành UK, USA, Hàn Quốc, Colombia

91. Yếu tố nguy cơ
Tần suất lưu hành cao ở các điều kiện sống:
•
- kinh tế thấp
- đông đúc
- tuổi lớn
Vai trò phòng ngừa bằng bú mẹ cho các kết quả
•
không đồng nhất

92. Các biện pháp phòng ngừa
Không dùng chung bàn chải đánh răng hoặc ly
•
Không đưa vật dụng của bé vào miệng người lớn
•
Rửa tay là phương cách phòng ngừa quan trọng
•
Cải thiện điều kiện sống
•
ProbioQcs
•
Vaccine
•
(Oya Yucel., World J Gastroenterol 2014:20(30:10348-54)

93. Vaccine

94. Tiến trình phát triển vaccine ngừa HP
Buyanova and Mitov, Expert Rev An5 Infect Ther 2010;8(1):59-70

95. Nghiên cứu phase 3
Ngẫu
• nhiên, mù đôi, đối chứng bằng placebo
Trung
• Quốc, 2004-2005
4464
• trẻ 6-15 tuổi, 3 liều vaccine
Sau 1
• năm:
- nhiễm HP: 14 trong nhóm vaccine, 50 trong
nhóm placebo (0,7 vs 2,4 trong 100 bệnh nhân –
năm)
- hiệu lực vaccine: 71,8% (năm đầu), 55,8% (sau
3 năm)
Zeng et al., Lancet 2015;386:1457-1464