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食品のためのヒト試験業界～学位を取得して企業で働く～
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- 4. 平成24年度B人セミナー 機能性食品とは…? 食品に見られる3つの機能 １次機能 身体に対する栄養素の働き ２次機能 味・香り・色などのおいしさ ３次機能体調を整える 病気予防や健康の維持増進 4 3次機能に注目した食品 → 機能性食品
- 5. 平成24年度B人セミナー 健康食品の位置づけ 広義の医薬品 食品 医薬品 医薬部外品 保健機能食品 一般食品(い わゆる健康 食品を含む) 特定保健用 食品 栄養機能 食品 定義して いる法律 薬事法健康増進法・食品衛生法 食品衛生法 効果効能 の表示 国の認可により表示可能 定められた 栄養機能の み可能 不可(記述す ると薬事法 違反) 販売の 規制 薬局・薬店の み(例外事項 あり) 一般の小売店でも販売可能 5
- 6. 平成24年度B人セミナー6 ヒト試験の必要性 消費者が健康食品やサプリメントに求めていることは 有効性と安全性 （機能性食品に関する消費者アンケート結果による） 安全性による問題 肝機能障害、アレルギー反応、呼吸機能障害、肺障害など 0 25 50 16年 17年 18年19年 報告件数 肝機能障害 発疹等皮膚症状 消化器症状 厚生労働省HP
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- 9. 平成24年度B人セミナー 国の動きとして 食品の機能性評価モデル事業 2011年6月に消費者庁で始まった公募事業 今後の健康食品に一定の機能性表示を認める仕組み の研究へとつながる？ 機能性評価専門チームによる調査 1. 学術論文、研究機関等からのデータ収集 2. 品質管理方法及び有害事象の報告状況 3.諸外国の制度における当該成分の機能性評価状況及 びその評価に基づく食品への機能性表示実態 9
- 10. 平成24年度B人セミナー 国の動きとして 10 成分 評価された有効性 セレン 前立腺癌・膀胱癌などの予防効果 N-3系脂肪酸心血管疾患・血中中性脂肪・血圧改善など ルテイン 加齢黄斑変性・白内障 コエンザイムQ10 心機能改善・高血圧症 ヒアルロン酸 膝関節痛・皮膚の保湿 ブルーベリーエキス 視機能改善・血流改善 グルコサミン 変形性膝関節症 分枝鎖アミノ酸 (BCAA) 筋たんぱく質の合成促進・分解抑制 運動により生じる筋損傷・筋肉痛の軽減など イチョウ葉エキス 血流改善・認知機能改善 ノコギリヤシ 前立腺肥大に伴う頻尿・排尿障害の改善 ラクトフェリン 感染防御・免疫調節機能の向上・脂質代謝改善
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- 12. 平成24年度B人セミナー 今、はやりの機能性成分？ レスベラトロール ワインに含まれるポリフェノールの一種 NHKの試してガッテンで取り上げられてブームに サーチュイン遺伝子を活性化させることでアンチエイジ ング効果? リコピン(トマト) 脂肪増加をおさせる成分 (2012 PLoSOne) や疲労軽減効果 (2012 農芸化学会) がプレスリリース 12 テレビ・マスメディアなどの影響を受けやすい
- 13. 平成24年度B人セミナー 機能性を示すための研究 13 In vitro 培養細胞 マウス・ラット ウサギなど ヒト 食品分析センター ヒト試験実施の前には • invitro試験/培養細胞 による実験 • 動物実験 等により、安全性と有効 性(作用機序)などを示す
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- 17. 平成24年度B人セミナー ヒト試験とは? 他の要因による影響を極力取り除き 対象となる食品・サプリメント・化粧品が ◉ どのように効果があるものか ◉高い安全性があるか ヒトを対象とし科学的に確かめること 17 In vitro・ 培養細胞 動物実験 ヒト試験 非臨床試験 臨床試験
- 18. 平成24年度B人セミナー エビデンスレベル Level 内容 1a ランダム化比較試験のメタアナリシス/システマティクレビュー 1bランダム化比較試験 2a 非ランダム化比較試験 (前向き研究、コホート研究など) 2b ランダム割付を伴わないコントロールを伴うコホート研究 (historical cohort studyなど) 3 ケース・コントロール研究(後ろ向き研究) 4 処置前後の比較などの前後比較、対照群を伴わない研究 5 症例報告・ケースシリーズ 6 専門家個人の意見 18
- 19. 平成24年度B人セミナー ランダム化比較試験 RCT: Randomized ControlledTrial 19 対象をランダムに選び、介入を行うグループ(実験群)と介 入を行わない群(対照群)にわけ、評価を行う方法 機能性食品・ サプリメントを摂取 有効成分が入っていない プラセボを摂取
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- 22. 平成24年度B人セミナー ヒト試験を行う目的 (販促用・学会発表・論文投稿) によって試験デザイン(人数・検査項 目・期間)などを決定します。 22 試験計画書の構成 ⒈被験者選定基準・ 管理方法 研究の目的・研究の経緯 被験者の選定基準、除外基準 被験者の管理方法 事前説明会時の被験者への説明方法 ⒉研究方法 ・試験デザイン（二重盲検試験・クロスオーバー比較試験等） ・試験日程（倫理委員会・モニター募集・試験期間・報告書） ・被験者数 ・試験食品（被験品・プラセボ等） ・摂取期間と摂取量 ⒊実施・運営機関試験内容によって試験実施機関（提携医療機関）を決定 ⒋検査項目 身体測定・理学検査・内科的検査・尿検査・末梢血液検査・アンケー ト調査・検査日誌など ⒌統計解析方法 各試験デザインに合わせ、統計解析方法を決定します。 試験計画書（プロトコール）の作成
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- 24. 平成24年度B人セミナー 徹底した被験者管理をすることで、 高精度の試験を実現します 被験者募集と管理において大切 なこと 1. 試験計画書の条件に合致する 被験者を集めること 性別・年齢・体重など 免疫力・血糖・腸内細菌な ど 2. 被験者の管理を徹底すること 飲み忘れがないか 不規則な生活をしていない か 試験に参加している意識を 持っていただく 被験者募集と管理 被 験 者 募 集 事 前 説 明 会 試 験 実 施 24
- 25. 平成24年度B人セミナー 2 被験者選定 3群分け 1 2 3 4 5 6 7 8 1 3 5 7 2 4 6 8 被験食群 対照群 母集団 1,3,5… 2,4,6… （200名） コレステロールが高い 100名を選定 100名を順位によって 群分け（偶数・奇数） （LDL-cho上位：100名） （50名） （50名） … … … … 1 スクリーニング検査 （LDL-cho下位：100名） 除外 エントリー 25 スクリーニング例
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- 27. 平成24年度B人セミナー 試験結果を統計解析し、結果の検証を行い、 考察を加えた最終報告書を作成します。 統計解析は摂取前後の比較だけでなく、 その後の層別解析、多変量解析等にも 対応可能です。試験結果を多方向から見ることで、 新しい方向性が見えてきます。 p= 0.004** 0 1 2 3 4 5 6 7 8 pre intake 排 便 回 数 ( 回 ／ 週 ) active placebo p = 0.000***例）1 免疫スコアを使用した結果 例）2 統計解析とは? データマネジメントによりまとめられている症例データに対して 製品（サプリメントや食品）の有効性や安全性を統計学的に評価します 27 結果の解析・最終報告書の作成
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- 29. “肝パワーEプラス”摂取による 肝機能改善効果検証試験 株式会社オルトメディコ ：河崎祐樹, 鈴木直子,山本和雄 株式会社ステラ佐々木：佐々木拓道 有限会社健康栄養評価センター ：柿野賢一 医療法人社団盛心会タカラクリニック ：髙良毅 29 第66回日本栄養・食糧学会大会(2012年5月18日-20日、東北大学)
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- 31. 素材単位で調べてみると…… 牡蠣 肝臓中の脂質を低減することが報告されている（動物実験） 牡蠣の加水分解物は、肝臓中の中性脂肪を低減する (Biosci, Biotechnol, Biochem2006; 462-470) 脱脂した牡蠣は、肝臓中のコレステロールや中性脂肪を低減する （J Nutr Sci Vitaminol 2003; 100-106） ニンニク 肝臓中の脂質を低減することが報告されている（動物実験） モデルラットにおいては、ニンニクの経口摂取により肝臓および腎 臓が保護される (Pharmacol Rep. 2008; 199-208) 非アルコール性脂肪肝のモデルラットでは、ニンニク由来のS- allylmercaptocysteineにより脂肪肝の症状が低減される （Eur J Nutr, in press） 31
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- 33. 方法 試験デザイン ランダム化二重盲検比較試験（RCT） ※ 肝パワー群 vsプラセボ群 試験スケジュール 倫理的配慮 ヘルシンキ宣言（1964採択, ’08追加, 04修正）に準拠した 倫理委員会：医療法人社団盛心会 タカラクリニック （院長：髙良 毅） 6週間摂取前 摂取後 33
- 34. 被験者 選定基準 20歳以上の男性 日常的に飲酒をしている者 BMIが25以上の者 分析対象者 計20名（42.1 ± 10.5歳） 肝パワー群：10名 プラセボ群 ：10名 34
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- 36. 指標 肝機能に関する血中マーカー AST, ALT, γ-GT,ALP, LD, LAP, ZTT VAS 肉体的疲労 精神的疲労 朝の目覚めの良さ お酒の回りの早さ・酔いやすさ 翌日へのお酒の残り方 ※ 滋養強壮とお酒に関する自覚症状 安全性 血液生化学、血算 尿検査 36
- 37. 結果1：AST・ALT・γ-GT p value :paired t-test p = 0.078+ p = 0.065+ 0 20 40 60 80 肝パワー プラセボ 0 50 100 150 肝パワー プラセボ 0 50 100 150 肝パワー プラセボ 検 査 値 (IU/ 37 ℃) AST ALT γ-GT 37
- 38. 結果2：AST・ALT・γ-GT（変化量） p = 0.057+ -30 -20 -10 0 10 20 30 ASTALT γ-GT 肝パワー プラセボ摂 取 前 後 で の 変 化 量 (IU/ 37 ℃) 38
- 39. 結果3：ALP・LD・LAP・ZTT 0 100 200 300 肝パワー プラセボ 0 100 200 300 肝パワー プラセボ 0 50 100 肝パワープラセボ 0 5 10 肝パワー プラセボ ALP LD LAP ZTT p = 0.044* p = 0.035* 検 査 値 (IU/ 37 ℃ 、 ZTT は U) 39
- 40. -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 結果4：ALP・LD・LAP・ZTT（変化量） p value :t-test p = 0.046* ALP LD LAP ZTT 肝パワー プラセボ 摂 取 前 後 で の 変 化 量 (IU/ 37 ℃ 、 ZTT は U)) 40
- 41. 結果5：VAS p = 0.045*p = 0.054+ p = 0.020*p = 0.025* 0 2 4 6 8 10 肉体的疲労 精神的疲労 朝の目覚めの 良さ お酒の周りの早さ 酔いやすさ 翌日への お酒の残り方 VAS(cm) 摂取前 摂取6週後 0 2 4 6 8 10 摂取前 摂取6週後 VAS(cm) 肉体的疲労 精神的疲労 朝の目覚めの 良さ お酒の周りの早さ 酔いやすさ 翌日への お酒の残り方 肝パワー群 プラセボ群 41
- 42. 結果6：VAS（変化量） p value :t-test p = 0.098+ -2 0 2 4 肉体的疲労 精神的疲労 朝の目覚めの 良さ お酒の周りの早さ 酔いやすさ 翌日への お酒の残り方 肝パワー群 プラセボ群 VAS(cm) 42
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- 45. グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸塩含有 サプリメントの膝関節痛への効果 〇山下 慎一郎1)、後閑 直美2)、山本和雄1)、鈴木 直子1)、 椎塚 詰仁1)、高良 毅3) 1) 株式会社オルトメディコ（東京医科歯科大学オープンラボ） 2) オリヒロプランデュ株式会社 3) 医療法人社団盛心会 タカラクリニック 第101回日本食品衛生学会学術講演会(2011年5月16日‐17日、船堀) 45
- 46. 中高年の膝関節痛 変形性膝関節症 膝の関節軟骨がすり減ることによって 関節痛および運動障害を生じる疾患 (立花2005) 膝を動かしたときに痛みがおこる 膝の曲げ伸ばしがつらくなる 膝に水が溜まる ・・・などの症状 加齢とともに、患者数が増加 →40歳以上の有病率は男性42.6%、 女性62.4% (吉村 2009) 高齢者介護の要因の4番目 (厚生労働省) 車いすの使用、長期の加療 → 高齢者のQOLの低下 社会福祉法人 南東北福祉事業団HP 吉村 (2009) 超高齢社会である日本で重要な課題の一つ 46
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- 49. 試験デザイン 検査対象者 膝関節の痛みを自覚している男女27名 (50.7 ±6.99歳) 1日2回 の摂取 G+C群とG群のグルコサミン摂取量は1.5 g/日 摂取期間は6週間 摂取方法 G+C群：グルコサミンとコンドロイチン硫酸塩 を併用摂取（グルコサミン粒：オリヒロプランデュ 株式会社製） G群 ：グルコサミンのみを摂取 (市販のグルコサミンサプリメント) P群 ：プラセボ グループ分け オリヒロプランデュ 株式会社 二重盲検三群並行群間比較試験 49
- 50. 膝痛の評価方法：JKOM 日本版変形性膝関節症患者機能評価表 国際的な膝関節症の評価尺度であるWOMACを、 日本人の生活様式に適応するように改変したもの (評価作成委員会 2005) 0～4の5段階評価を25問 100点満点 得点が高いほど、重度の膝関節症 JKOMは以下の４タイプの質問から構成 JKOMII ：膝の状態 ８問 JKOMIII ：日常生活の状態 １０問 JKOMIV ：普段の活動 ５問 JKOMV ：健康状態 ２問 摂取前と摂取後にJKOMを用いて、主観的膝痛を測定 この数日間、朝起きて動き出す時に膝がこわばりますか？ この数日間、しゃがみ込みや立ち上がりはどの程度困難ですか？ この1ヶ月間、膝の痛みのために近所への外出をあきらめたことがありますか？ 50
- 51. 解析方法 摂取前後でJKOM値が変化したか？ 対応のあるT-test (paired t-test) 摂取前 G+C群 G群 P群 摂取後 G+C群 G群 P群 G+C群およびG群の変化量が P群と異なるか？ 1元配置の分散分析後に LSD法による多重比較 得点を算出 (／100点満点) 正規分布していなかったため 対数変換 正規分布に近似 1020 30 40 50 60 0 2 4 6 8 10 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 0 2 4 6 8 10 対数変換 人 数 人 数 51
- 52. JKOM 25問 t-test***:P<0.001,**:P<0.01 摂取前後のJKOMの変化 摂取前 摂取後 PG+C G 0 1 2 3 4 *** ***** 症状が 悪い 良い N = 9 × 3 JKOM（対数変換） すべての群で、JKOMの 有意な値の低下が見られた G+C群：- 40.3% G群 ：- 34.4% P群 ：- 23.4% JKOM変化率は G+C ＞ G ＞ P 52
- 53. 摂取前後のJKOMの変化 JKOMII、JKOMIIIともに、すべての実験群で 有意に値が低下した or 低下する傾向があった ⇔改善量は G+CやG ＞ P JKOMIII 日常生活の状態 10問 JKOMII 膝の状態 ８問 G+C G P ** ** + t-test***:P<0.001,**:P<0.01,*:P<0.05,+:P<0.1 JKOM（対数変換） G+C G P *** *** ** ３ ２ １ ０ 状態が 悪い 良い N = 9 × 3 摂取前 摂取後 53
- 54. プラセボもJKOMが改善 → プラセボ効果が見られた JKOMの変化量は • G+C群では改善傾向あり •G群では有意差はないが、 プラセボより改善？ 摂取前後のJKOMの変化量の比較 摂取前 － 摂取後 G+C G P 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 P = 0.16 (N.S.) P = 0.053 (+) JKOMの変化量(対数変換) (LSD法) 改善 効果な し 54
- 55. 考察｜過去の症例報告との比較 問題点 グルコサミン投与に関する研究例 著者 投与量 (mg/日) 症例数 (人) 期間 効果 Lopes (1984) 1500 4056日 疼痛スコアが 有意に改善 Braham et al. (2003) 2000 46 84日 8週後以降に、質問票 スコアが有意に改善 Rindone et al. (2000) 1500 98 60日 疼痛強度に 有意差なし 55
- 56. 考察｜過去の症例報告との比較 問題点 本研究は過去の研究例と比較して症例数が少なく、期間が 比較的短いにもかかわらず、膝関節痛の改善傾向が見られた グルコサミン投与に関する研究例 著者 投与量 (mg/日) 症例数 (人) 期間 効果 Lopes (1984) 1500 4056日 疼痛スコアが 有意に改善 Braham et al. (2003) 2000 46 84日 8週後以降に、質問票 スコアが有意に改善 Rindone et al. (2000) 1500 98 60日 疼痛強度に 有意差なし 56
- 57. 考察｜過去の症例報告との比較 問題点 本研究は過去の研究例と比較して症例数が少なく、期間が 比較的短いにもかかわらず、膝関節痛の改善傾向が見られた グルコサミン＋コンドロイチン硫酸塩の併用による効果 かもしれない (e.g., 山口ら2006) グルコサミン投与に関する研究例 著者 投与量 (mg/日) 症例数 (人) 期間 効果 Lopes (1984) 1500 40 56日 疼痛スコアが 有意に改善 Braham et al. (2003) 2000 46 84日 8週後以降に、質問票 スコアが有意に改善 Rindone et al. (2000) 1500 98 60日 疼痛強度に 有意差なし 57
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- 67. 関連する学会 栄養食糧学会 → 2013年は名古屋大学 予防医学会 健康科学学会 統合医療学会 など 研究結果の公表手段の一つ →研究成果の格付け 薬事法に抵触しないアピールの方法 自前の研究機関・研究者を持たない企業の発表代行 学会参加
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