1. Генетика слуховых нарушений
The Genetics of Hearing Impairments
Маркова Татьяна Геннадьевна,
д.м.н., руководитель отдела эпидемиологии и генетики нарушений слуха
ФГБУН РНПЦАиС, г.Москва
Tatyana Markova, MD
Head of the Department for epidemiology and genetics of hearing losses,
National Research Centre for Audiology and Hearing Rehabilitation, Moscow

2. Наружное ухо Среднее ухо Внутреннее ухо
Outer ear Middle ear Inner ear

3. Почему важно знать причину тугоухости?
Why is knowing the reason for hearing loss so important?
• правильное планирование семьи и оправданные ожидания
• информированность о риске рождения детей с нарушением слуха у носителей измененных
генов
• выделение групп риска по наследственной тугоухости среди других членов семьи
• правильный прогноз течения заболевания (прогрессирования) и возможностей
реабилитационных мероприятий
• рекомендации по выбору реабилитационных мероприятий (кохлеарная имплантация или
слуховые аппараты)
• разработка возможных способов лечения в будущем
• профессионализм врачей
• Appropriate family planning and reasonable expectations
• Being informed of the risk of a hearing-impaired child being born for parents carrying a modified gene
• Pinpointing risk groups regarding inherited hearing loss among other family members
• Correct prognosis of the progress of the illness and rehabilitation possibilities
• Recommendation of rehabilitation measures (cochlear implantation or hearing aids)
• Prospective development of therapy methods
• Medical professionalism

4. Распространенность наследственных нарушений
слуха в России
Prevalence of inherited hearing losses in Russia
 Распространенность наследственной тугоухости варьирует от 1/7000 до 1/2500
населения на различных территориях РФ
 Тяжелые формы тугоухости 1/1000 новорожденных
 Несиндромальные формы 80-85%
 Синдромальные формы 15-20%
 80-90% глухих детей имеют здоровых родителей
 Prevalence of genetic hearing loses varies from 1 in 2500 to 1 in 7000 across the territory of
Russia
 Profound forms of the illness found in 1/1000 newborns
 Non-syndrome forms account for 80-85%
 Syndrome forms – 15-20%
 80-90% of deaf children have normal-hearing parents

5. Что известно? – What do we know? В
о
Распространенность тяжелой сенсоневральной тугоухости – 1 на 650 з
новорожденных, наследственная тугоухость ~ 1 на 2000 новорожденных р
The prevalence of profound sensorineural hearing loss is 1 in 650 newborns; inherited hearing loss – appr. 1 in а
2000.
с
т
в
Наследственные формы ы
(моногенные формы) – 50% я
в
доминантные 18-30% л
рецессивные 70-80% е
н
Х-сцепленные 2% и
я
Число известных генов – более 60
Inherited forms
(monogenic) – 50%
A
dominant 18-30%
g
e
recessive 70-80%
a
Х-linked 2% t
Number of known genes - over 60 d
e
Мультифакториальные (в т.ч. митохондриальные) – 5-10% t
e
Приобретенные формы – 30-40% ct
Multifactor (incl. Mitochondrial – 5- 10%) io
Acquired forms – 30-40% n

6. Факторы риска при врожденной и ранней детской тугоухости
Risk factors for congenital and early pediatric hearing loss
 Вес при рождении менее 1500 гр.
 Гипербиллирубинемия (заменное переливание крови)
 Длительная ИВЛ (более 5 суток)
 Оценка по Апгар 4/6 баллов
 Врожденные инфекции (краснуха, цитомегаловирус, сифилис, токсоплазмоз)
 Ототоксические лекарственные препараты во множественных курсах или в комбинации с
петлевыми диуретиками
 Бактериальные менингиты
 Травмы головы, протекавшие с потерей сознания
 Weight at birth is less than 1500 gr
 Hyperbillirubinemia (exchange blood transfusion)
 Prolonged use of artificial lung ventilation
 4/6 points on the Apgar scale
 Congenital infections (rubella, cytomegalovirus, syphilis, toxoplasmosis)
 Ototoxic medications over many treatment courses or combined with loop diuretics
 Bacterial meningitis
 Head injuries accompanied by loss of consciousness

7. Относительный вклад нарушений различных генов в развитие глухоты
– Relative contribution of various gene impairments to deafness
Различные - various
GJB2 (Cx26), connexin gene 26 50%
GJB6 (Cx30), connexin gene 30 5% Различные - various
Пакистан - Pakistan
MYO15, myosin 15 5%
Азия - Asia
SLC26A4, pendrin 5%
TMC1, transmembrane protein 5% Индия/Пакистан – India /
Pakistan
Различные - various
CDH23, cadherin 23 5%
STRC, stereocilin 5% Ближний Восток – Middle
East
OTOF, otoferlin 3% Испания - Spain
12SrRNA, ген Мт-ДНК – MT- 3% Япония - Japan
DNA gene

8. • Гены коннексинов: Сх26, Сх30, сх43 врожденная несиндромальная тугоухость, синдром
Фонвинкеля
• Гены миозин 7A, кадерин 23 и клаудин 14 - врожденная несиндромальная СНТ,
синдром Ушера.
• Ген SLC26A4 (белок-переносчик анионов) – синдром врожденной тугоухости и гидропса
лабиринта и врожденная несиндромальная СНТ
• Ген OTOF (отоферлин) - слуховая нейропатия.
• Гены мт-ДНК – несиндромальная СНТ из-за чувствительности к ототоксическим
препаратам
• Ген COCH («cochlea» – улитка) прогрессирующая несиндромальная СНТ (после 16-20 лет)
и вестибулярные симптомы болезни Меньера.
• Ген POU3F4 – фиксация стремечка
• Ген TECTA (альфа-текторин) - тяжелая врожденная несиндромальная СНТ
• Connexin genes : Сх26, Сх30, сх43 congenital non-syndrome HL, Vohwinkel syndrome
• Genes of myosin 7A, cadherin 23, claudin 14 – congenital non-syndrome SNHL, Usher
syndrome.
• Gene SLC26A4 (anion carrier protein) – syndrome of congenital HL and labyrinth hydropse and
congenital non-syndrome SNHL
• Gene OTOF (otoferlin) – auditory neuropathy
• MT-DNA genes – non-syndrome SNHL due to sensitivity to ototoxic drugs
• Gene COCH («cochlea») progressive non-syndrome SNHL (late onset after 16-20 y.o.a.;
vestibular symptoms of Meniere’s disease
• Gene POU3F4 – fixation of stirrup
• Gene TECTA (alpha-tectorin) – profound congenital non-syndrome HL

9. Гены и белки – Genes and proteins
• Белки цитоскелета (актин, миозины, актин-
организующие – диафаноус, эспин, TRIOBP)
• Компоненты клеточной мембраны (ионные каналы,
транспортеры),
• Межклеточные каналы (коннексины)
• Внеклеточный матрикс (кохлин, кадерин, коллагены,
α-текторин)
• Транскрипционные факторы
• Сигнальные молекулы
• Митохондриальные белки
• Cytoskeletal protins (actin, myosins, actin-organizers – diaphanous, espin, TRIOBP)
• Cellular membrane components (ion channels, transporters),
• Inter-cellular channels (connexins)
• Extra-cellular matrix (cochlin, cadherin, collagens, α-tectorin)
• Transcription factors
• Signal molecules
• Mitochondrial proteins

10. Генные сети – Gene networks
• Ионный гомеостаз эндолимфы и механизмы электрической трансдукции ( GJB2, калиевые
каналы и др.)
• Полимеризация актинового ядра и функционирование стереоцилий (диафаноус, эспин,
миозины, стереоцилин, гармонин, кадерин и др. )
• Синаптическая передача (канал кальция L-типа D-LTCC, кальциевый насос АТФ2b2 и
отоферлин.
• Ionic homeosthasis of the endolymph and electric transduction mechanisms (GJB2, potassium
channels etc)
• Polymerization of the actin nucleus and functioning of the stereocilia (diaphanous, espin,
myosins, stereocilin, harmonin, cadherin etc)
• Synaptic transmission (calcium channel D-LTCC L-type, calcium pump ATF2b2, otoferlin)

12. Связи стереоцилий – Stereocilia connections

13. Морфология пучка стереоцилий у мутантных линий мышей
Morphology of stereocilia in mutant mice

17. Щелевые контакты – наиболее распространенные клеточные контакты
Gap junctions - the most common cellular contacts
• Коннексиновые каналы обеспечивают транспорт небольших молекул до 1кДа между клетками. Похожи на
участки, разделяющие плазматическе мембраны соседних клеток узкой щелью 2-4 нм.
• Полуканал – коннексон состоит из шести коннексиновых субъедтниц.
• Connexin channels ensure the transportation of small molecules between cells. They are located in gaps between
plasma membranes of neighboring cells, being only 2-4 nm. wide
• A half-channel called a connexon consists of 6 connexin subunits

18. Клиника GJB2-связанной тугоухости/глухоты
Clinical background of GJB-2-related deafness
• Двусторонняя сенсоневральная
• Тяжелая 75%
• Средней тяжести 20%
• Легкая 5%
• Bilateral sensorineural
• Profound 75%
• Severe to moderate 20%
• Mild 5%
• Несиндромальная – Non-syndrome
• Врожденная несмотря на возраст выявления (у большинства детей -
отсутствие регистрации OAЭ при скрининге в роддоме) и доречевая (от
рождения до 4-5 лет)
• Congenital regardless of age at detection (most children – failed OAE in maternity ward screening tests) and prelingual (from birth to 4-5
years)
• Стабильная (непрогрессирующая) – Stable (non-progressing)
• Наследуемая, ненаследуемая или неясной этиологии (нормально
слышащих родителей в 70% случаев, нет тугоухих родственников в 47%
случаев, в 20% случаев отсутствие факторов риска)
• Inherited, non-inherited or unknown etiology (normally hearing parents 70%, no deaf relatives 47%, no risk factors 20%)
• Клинические критерии часто не позволяют разграничить генетические и
приобретенные причины
• Often clinical criteria don’t allow for the distinction between genetic and acquired causes

19. Результаты анализа фенотипов 1531 пациентов
с патологическим генотипом гена GJB2 (Snoeckx RL et all, 2005)
Results of analyzing phenotypes of 1531 patients with a pathology in the GJB2
gene

20. Аудиограммы при нарушениях в гене коннексина Сх26 (GJB2) –
гомозиготы
Audiograms with faulty connexin Cx26 (GJB2) gene - homozygotes
125 250 500 1000 2000 4000 8000 125 250 500 1000 2000 4000 8000 125 250 500 1000 2000 4000 8000
0 0 0
10 10 10
20 20 20
30 30 30
40 40 40
50 50 50
60 60 60
70 70 70
80 80 80
90 90 90
100 100 100
110 110 110
2R, 2 года (10мес.), 8R, 2 года (до 25R, 10 лет (2
35delG/35delG года) года)
125 250 500 1000 2000 4000 8000
35delG/35delG
125 250 500 1000 2000 4000 8000
35delG/35delG
125 250 500 1000 2000 4000 8000
0 0 0
10 10 10
20 20
20
30
30 30 40
40 40 50
50 50 60
60 60 70
80
70 70 90
80 80 100
90 90 110
100 100
110 110 правое ухо левое ухо
3R2, 44 год (1,5 143R, 23 года (5 лет) 133R, 21 год (2 года),
года), 35delG/35delG 35delG/35delG 35delG/35delG

21. Аудиограммы при нарушениях в гене коннексина Сх26 (GJB2) –
гетерозиготы
Audiograms with faulty connexin Cx26 (GJB2) gene - heterozygotes
125 250 500 1000 2000 4000 8000 125 250 500 1000 2000 4000 8000 125 250 500 1000 2000 4000 8000
0 0 0
10 10 10
20 20 20
30 30 30
40 40 40
50 50 50
60 60 60
70 70 70
80 80 80
90 90 90
100 100 100
110 110 110
127R1, 19лет (1 год), 428R, 3 года (2,5 37R1, 9 лет (5
35delG/235delC года), 35delG/310del14 лет), 35delG/N*
125 250 500 1000 2000 4000 8000 125 250 500 1000 2000 4000 8000 125 250 500 1000 2000 4000 8000
0 0 0
10 10
10
20 20
30 20
30
40 30
40
50 40
50 60 50
60 70
60
70 80
90 70
80
100 80
90 110 90
100
100
110 правое левое 110
10R1, 9 лет (4 123R1, 8лет (4 123R3, 36 лет (6 лет),
года), M34T/V27I года), 35delG/N* 35delG/N*

22. «Ненаследуемая» или неясной этиологии
Non-inherited or unknown etiology
3
• Коннесиновая
тугоухость –
проблема слышащих
родителей
• Connexin hearing loss
– an issue for hearing
parents

23. Наследуемая
Inherited

24. Аутосомно-рецессивный тип наследования
Autosome-recessive gene transmission type

25. Результаты ДНК-диагностики мутации 35delG в гене коннексина
26 при несиндромальной нейросенсорной тугоухости (n=374).
Results of DNA diagnostics of the 35delG mutation in the connexin
26 gene for non-syndrome SNHL (n=374)
47% 39%
Генотип
Генотип/Genotype N/N 35delG/35delG
(мутация не обнаружена) –
mutation not detected
Генотип
35delG/N
14%

26. Распространенность наследственных форм
Prevalence of genetic forms
35delG/35delG
и 35delG/N
– 50% врожденной и
ранней детской
тугоухости или 20 из
40 – 50 глухих детей
- 50% of congenital or
early pediatric HL or 20
out of 40-50 deaf
babies
N/N

27. Этиологическая структура тугоухости до и после ДНК-диагностики в
семьях с неотягощенной родословной.
Etiological mapping of HL before and after DNA diagnostics in families
with unweighted genealogy
44% 35delG
21%
патология беременности
и родов
1% 30%
42% тяжелые инфекции
4%
заболевания ребенка
13%
1%
14% другие
11%
причина неясна
19%

28. Значимость генетического теста на GJB2
Importance of GJB2 genetic testing
 Ранняя диагностика (диагноз к ~ 4 мес. жизни) и подтверждение врожденной
периферической несиндромальной тугоухости у младенца
 Раннее вмешательство среди детей выявленных до года (~ 50% детей с двусторонней
СНТ IV степени, связанной с мутациями в гене GJB2, КИ проведена в возрасте 7 - 18 мес.
 Помощь родителям в решении о выборе метода ранней реабилитации.
 Early diagnostics (by the age of 4 months) and confirmation of peripheral non-syndrome HL in a
newborn
 Early intervention for HL detected under 1 year of age (appr. 50% of children with bilateral
profound SNHL connected with mutations in the GJB2 gene receive a CI at 7 to 18 months of
age)
 Support given to parents in choice of rehabilitation method

29. Ядерная семья, степень родства и группы риска
The nuclear family, relations and risk groups
? ? ? ? ?
35delG/N
? ? . . ?
? ? ?
N/N 35delG/35delG
• NB! Информация важна для всех родственников
• NB! Information important for all relatives

30. ДНК-диагностика с целью прогноза
потомства в семье Г.
DNA forecasting diagnostics for
progeny of family G.
56 68 69
35 25 32
35delG/35delG N/N
?

31. Результаты ДНК-диагностики семьи
Д.
Results of DNA-diagnostics of family D.
48
I
35delG/N
25 24
II
35delG/N 35delG/ 312del14
5 1
III
35delG/N 35delG/312del14
NB! Без ДНК-анализа невозможно установить
носительство рецессивных мутаций.
Establishing carriers of recessive mutations is impossible without DNA analysis

32. Пренатальная диагностика –
Prenatal diagnostics
При обнаружении патологических изменений в генотипе у обоих родителей, им
предлагают исследование генотипа плода на 10-12 неделе беременности.
Параллельно рекомендуется проверить хромосомный набор плода.
In case pathologies are found in the genomes of both parents, in utero genotype investigation of the foetus
may be offered. A checking of the foetus’s chromosome set is also recommended
 дает родителям информацию о состоянии здоровья плода
 предоставляет родителям право прервать беременность, если они этого захотят
 дает возможность внутриутробного лечения если таковое существует
 Informs parents of the health of the foetus
 Provides the parents a right to terminate the pregnancy if they decide to do so
 Provides the possibility of in utero treatment if available