1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) B (11) 28495
(51) A61K 9/19 (2006.01)
A61K 31/216 (2006.01)
A61K 31/136 (2006.01)
A61K 31/155 (2006.01)
КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
(21) 2012/1564.1
(22) 14.05.2010
(45) 15.05.2014, бюл. №5
(31) 2564/MUM/2009
(32) 05.11.2009
(33) IN
(85) 04.06.2012
(86) PCT/IN2010/000310, 14.05.2010
(72) АШОК, Рампал (IN); РАТНАКАР, Мехендре
(IN); ДИПТИ, Пхадтаре (IN); СОУМЕН, Сантра (IN)
(73) АЛКЕМ ЛАБОРАТОРИЗ ЛТД (IN)
(74) Тусупова Меруерт Кырыкбаевна
(56) WO 2006/000228 A2, 05.01.2006
KR 20050005894 A, 15.01.2005
(54) СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ИНЪЕКЦИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ
АЦЕКЛОФЕНАКА И СПОСОБ ЕЕ
ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Настоящее изобретение относится к
стабильной фармацевтической инъекционной
композиции, содержащей водный раствор аргинина
и ацеклофенака с молярным соотношением
аргинина к ацеклофенаку в диапазоне от
приблизительно 1,1:1 до приблизительно 3,4:1,
имеющий pH от приблизительно 6,5 до
приблизительно 8,7, где упомянутый водный
раствор лиофилизирован.
(19)KZ(13)B(11)28495

2. 28495
2
Настоящее изобретение относится к стабильной
фармацевтической инъекционной композиции
ацеклофенака и способу ее получения.
Предшествующий уровень техники
Ацеклофенак представляет собой нестероидное
противовоспалительное лекарственное средство в
виде белого или почти белого кристаллического
порошка. Химически ацеклофенак представляет
собой 2-(2-(2-((2,6-дихлорфенил)амино)фенил)
ацетил) оксиуксусную кислоту с молекулярной
формулой C16H13Cl2NO4 и молекулярной массой
354,18472 г/моль. Механизм действия ацеклофенака
в значительной мере основан на ингибировании
синтеза простагландинов. Ацеклофенак является
активным ингибитором фермента циклооксигеназы,
вовлеченного в продукцию простагландинов. Он
ингибирует синтез воспалительных цитокинов:
продукцию интерлейкина (IL-1), фактора некроза
опухоли и простагландина Е2 (PGE2). Также
известно его воздействие на молекулы клеточной
адгезии нейтрофилов. Данные in vitro при
исследовании в цельной крови явно
свидетельствуют, что ацеклофенак ингибирует
циклооксигеназу (Сох)-1 и 2 с селективностью в
отношении Сох-2. Ацеклофенак применяют для
устранения боли и воспаления при ревматоидном
артрите, остеоартрите и анкилозирующем
спондилоартрите. Доза составляет 100 мг два раза в
сутки. Однако ацеклофенак практически
нерастворим в воде, хорошо растворим в ацетоне и
спирте. Он производится Intas Biopharmaceuticals
под торговой маркой Hifenac® в различных формах
(таблетки, гель, инъекционный препарат и т.д.).
Соединение ацеклофенака непосредственно
заявлено в патенте США №4548952.
Заявка на патент США №20090156670А1
относится к безводному парентеральному препарату
ацеклофенака, пригодному для фармацевтического
применения, содержащему компонент ацеклофенака
в виде нерастворимой в воде соли ацеклофенака, в
солюбилизированной или растворенной форме в
жидком растворителе, где упомянутый жидкий
растворитель содержит: а) безводный
солюбилизирующий компонент, эффективно
стабилизирующий ацеклофенак и диклофенак,
образующийся в результате конверсии в него
ацеклофенака, упомянутый безводный
солюбилизирующий компонент, являющийся
практически инертным в отношении упомянутой
конверсии, и b) компонент, стабилизирующий соль
ацеклофенака, эффективно ингибирующий
осаждение свободной кислоты ацеклофенака. Также
раскрыто, что представленные фармацевтические
композиции являются стабильными при хранении
при комнатной температуре и при температурах
охлаждения.
В статье Nisharani S. Ranpise et.al., Pharmaceutical
Development and Technology, June 2009 описывается
дополнительное комплексообразование
ацеклофенака с β-циклодекстрином посредством
измельчения, методов сушки микроволнами и
распылением, что обеспечивает улучшение
растворимости в воде и in vitro скорости
растворения ацеклофенака посредством
комплексообразования с β-циклодекстрином и
гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Патент США №6727286 предлагает
фармацевтическую композицию, содержащую
водный раствор аргинина и ибупрофена с молярным
соотношением аргинина к ибупрофену менее чем
1:1, а также способ получения композиции. Он
также раскрывает способ лечения состояний,
выбранных из боли, воспаления, лихорадки и/или
других состояний, облегченных с помощью
ибупрофена, предусматривающий введение
вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Вышеупомянутые достижения уровня техники
обычно относятся к безводным композициям
ацеклофенака или дополнительному
комплексообразованию ацеклофенака с β-
циклодекстрином. Безводные инъецируемые
фармацевтические композиции липофильных
нерастворимых в воде лекарственных средств
подобных ацеклофенаку часто состоят из смесей
воды, органических сорастворителей и
поверхностно-активных веществ. Ограничения в
применении безводных растворителей для
инъецируемых композиций включают возможное
осаждение лекарственного средства, боль,
воспаление и гемолиз после инъекции. Так,
коммерчески доступен безводный инъецируемый
препарат ацеклофенака. Поскольку водный раствор
является быстро адаптируемым для получения
лекарственных форм, и вследствие нестабильности
ацеклофенака, необходимо предложить
промышленно применимый способ получения
стабильной инъецируемой фармацевтической
композиции ацеклофенака, применяющий водный
раствор ацеклофенака.
Известный уровень техники также раскрывает
фармацевтическую композицию водного раствора
аргинина и ибупрофена с молярным соотношением
аргинина к ибупрофену менее чем 1:1. Однако
ибупрофен очень мало растворим в воде и легко
растворим в этаноле. Также он легко растворим и
стабилен при щелочном pH. В отличие от
ибупрофена, ацеклофенак практически нерастворим
в воде и его растворимость в щелочной среде менее
10 мг/мл. Более того, ацеклофенак нестабилен в
щелочной среде, поскольку превращается в
диклофенак в результате гидролиза. Поэтому
изготовление препарата ацеклофенака посредством
солюбилизации ацеклофенака вместо ибупрофена с
аргинином в соответствии с идеями US6727286
может быть сопряжено с некоторыми проблемами.
Во-первых, ацеклофенак менее растворим в водной
среде по сравнению с ибупрофеном. Кроме того,
приготовление ацеклофенака с аргинином дает
препарат со щелочным pH, в котором ацеклофенак
будет нестабилен в отличие от ибупрофена,
стабильного при щелочном pH. Более того, мы
заметили, что препараты раствора ацеклофенака
сильно нестабильны в отличие от стабильных
препаратов раствора ибупрофена. Кроме того,
растворы ацеклофенака имеют тенденцию к
деградации даже при кислом или нейтральном pH.

3. 28495
3
Авторы неожиданно обнаружили, что стабильная
инъецируемая фармацевтическая композиция
ацеклофенака может быть приготовлена
посредством солюбилизации ацеклофенака в
аргинине при pH приблизительно 6,5-8,7 и
последующей лиофилизации приготовленного
раствора ацеклофенака. Водорастворимость
ацеклофенака может быть повышена посредством
смешивания с аргинином в определенном молярном
соотношении, которое может быть применено для
получения упомянутой фармацевтической
композиции ацеклофенака.
Цель изобретения
Цель настоящего изобретения - предложить
стабильную фармацевтическую инъекционную
композицию, содержащую водный раствор аргинина
и ацеклофенака с молярным соотношением
аргинина к ацеклофенаку в диапазоне от 1,1:1 до
3,4:1, имеющий pH от приблизительно 6,5 до
приблизительно 8,7, где упомянутый водный
раствор лиофилизирован.
Цель настоящего изобретения - предложить
стабильную фармацевтическую инъекционную
композицию, содержащую водный раствор аргинина
и ацеклофенака с молярным соотношением
аргинина к ацеклофенаку в диапазоне от
приблизительно 1,1:1 до приблизительно 3,4:1,
имеющий pH от приблизительно 6,5 до
приблизительно 7,5, где упомянутый водный
раствор лиофилизирован.
Другая цель настоящего изобретения -
предложить способ получения стабильной
фармацевтической инъекционной композиции,
содержащей водный раствор аргинина и
ацеклофенака с молярным соотношением аргинина
к ацеклофенаку в диапазоне от 1,1:1 до 3,4:1,
имеющий pH от приблизительно 6,5 до
приблизительно 8,7, где упомянутый водный
раствор лиофилизирован.
Еще одна цель настоящего изобретения -
предложить способ получения стабильной
фармацевтической инъекционной композиции,
содержащей водный раствор аргинина и
ацеклофенака с молярным соотношением аргинина
к ацеклофенаку в диапазоне от 1,1:1 до 3,4:1,
имеющий pH от приблизительно 6,5 до
приблизительно 7,5, где упомянутый водный
раствор лиофилизирован.
В связи с этим, цель настоящего изобретения -
преодолеть или улучшить по меньшей мере один из
недостатков известного уровня техники или
предложить полезную альтернативу.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к стабильной
фармацевтической инъекционной композиции,
содержащей водный раствор аргинина и
ацеклофенака с молярным соотношением аргинина
к ацеклофенаку в диапазоне от приблизительно 1,1:1
до приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7, где
упомянутый водный раствор лиофилизирован.
Настоящее изобретение также относится к
способу получения стабильной инъецируемой
фармацевтической композиции, содержащей
водный раствор аргинина и ацеклофенака с
молярным соотношением аргинина к ацеклофенаку
в диапазоне от приблизительно 1,1:1 до
приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7,
предусматривающему:
(a) растворение аргинина в воде до образования
раствора аргинина и возможно, смешивание с одним
или более фармацевтически приемлемым
эксципиентом,
(b) растворение ацеклофенака в растворе
аргинина стадии (а) до образования водного
раствора аргинина и ацеклофенака,
(c) регулирование pH раствора стадии (b),
(d) лиофилизацию раствора стадии (с),
и где упомянутый водный раствор
лиофилизирован.
Настоящее изобретение также относится к
способу получения стабильной инъецируемой
фармацевтической композиции, содержащей
водный раствор аргинина и ацеклофенака с
молярным соотношением аргинина к ацеклофенаку
в диапазоне от приблизительно 1,1:1 до
приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5,
предусматривающий:
(a) растворение аргинина в воде до образования
раствора аргинина и возможно, смешивание с одним
или более фармацевтически приемлемым
эксципиентом,
(b) растворение ацеклофенака в растворе
аргинина стадии (а) до образования водного
раствора аргинина и ацеклофенака,
(c) регулирование pH раствора стадии (b),
(d) лиофилизацию раствора стадии (с),
и где упомянутый водный раствор
лиофилизирован.
Подробное описание изобретения
Перед описанием настоящего способа и методов,
необходимо понимать, что данное изобретение
ограничено определенными соединениями,
формулами и описанными стадиями, которые по
возможности, конечно, могут варьировать. Также
необходимо понимать, что терминология,
примененная в данном документе, преследует
только цель описания определенных воплощений, а
не ограничения, поскольку объем настоящего
изобретения будет ограничен только прилагаемой
формулой изобретения.
В случае, когда предложен диапазон величин,
следует понимать, если контекст ясно не указывает
на иное, что каждая промежуточная величина до
одной десятой нижнего предела, между верхним и
нижним пределом этого диапазона и любая другая
установленная или промежуточная величина в этом
установленном диапазоне, охватывается
изобретением. Верхний и нижний пределы этих
меньших диапазонов, которые могут быть
независимо включены в меньшие диапазоны, также
охвачены изобретением, допуская любой
определенно исключенный предел в установленном
диапазоне. В случае, когда установленный диапазон

4. 28495
4
включает один или оба из пределов, диапазоны,
исключая один из этих двух включенных пределов,
также включены в изобретение.
Если не определено иное, все технические и
научные термины, примененные в данном
документе, имеют такое же значение, как и обычно
понимаемое специалистами в области техники, к
которой относится данное изобретение. Хотя любые
методы и материалы, сходные или эквивалентные
таковым, описанным в данном документе, также
могут быть применены на практике или
тестировании настоящего изобретения, в настоящее
время описаны предпочтительные методы и
материалы. Все публикации, упомянутые в данном
документе, включены в данный документ
посредством ссылки, для раскрытия и описания
методов и/или материалов, в связи с которыми
процитированы публикации.
Следует отметить, что как употреблено в данном
документе и прилагаемой формуле изобретения,
формы единственного числа включают множество
объектов ссылки, если контекст ясно не указывает
на иное. Таким образом, например, ссылка на
«соединение» включает множество таких
соединений и ссылка на «стадию» включает ссылку
на одну или более стадию и их эквиваленты,
известные специалистам в области техники и т.д.
Публикации, обсуждаемые в данном документе,
предложены единственно для их раскрытия до даты
подачи настоящей заявки. Ничто в данном
документе не следует толковать как признание того,
что настоящее изобретение не имеет права на
датирование этой публикации более ранним числом
на основании предшествующего изобретения.
Кроме того, приведенные даты публикации могут
быть отличными от действительных дат
публикации, которые могут нуждаться в
подтверждении.
Термин «стабильная», как употреблено в данном
документе, относится к химической стабильности
ацеклофенака в фармацевтической композиции, где
неизменны содержания ацеклофенака при хранении
при 40°С/75%ОВ (относительная влажность) или
30°С/75%ОВ или 25°С/60%ОВ в течение 1 месяца.
Авторы неожиданно обнаружили, что стабильная
инъецируемая фармацевтическая композиция
ацеклофенака может быть получена посредством
солюбилизации ацеклофенака в аргинине при pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7 и
последующей лиофилизации приготовленного
раствора ацеклофенака. Растворимость
ацеклофенака в воде может быть повышена за счет
смешивания с аргинином в определенном молярном
соотношении, которое может быть применено для
получения упомянутой фармацевтической
композиции ацеклофенака.
Настоящее изобретение относится к стабильной
инъецируемой фармацевтической композиции,
содержащей водный раствор аргинина и
ацеклофенака с молярным соотношением аргинина
к ацеклофенаку в диапазоне от приблизительно 1,1:1
до приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7, где
упомянутый водный раствор лиофилизирован.
Настоящее изобретение относится к стабильной
инъецируемой фармацевтической композиции,
содержащей водный раствор аргинина и
ацеклофенака с молярным соотношением аргинина
к ацеклофенаку в диапазоне от приблизительно 1,1:1
до приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5, где
упомянутый водный раствор лиофилизирован.
Настоящее изобретение также относится к
способу получения стабильной инъецируемой
фармацевтической композиции, содержащей
водный раствор аргинина и ацеклофенака с
молярным соотношением аргинина к ацеклофенаку
в диапазоне от приблизительно 1,1:1 до
приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7,
предусматривающему:
(a) растворение аргинина в воде до образования
раствора аргинина и возможно, смешивание с одним
или более фармацевтически приемлемым
эксципиентом,
(b) растворение ацеклофенака в растворе
аргинина стадии (а) до образования водного
раствора аргинина и ацеклофенака,
(c) регулирование pH раствора (b),
(d) лиофилизацию раствора (с),
и где упомянутый водный раствор
лиофилизирован.
Настоящее изобретение также относится к
способу получения стабильной инъецируемой
фармацевтической композиции, содержащей
водный раствор аргинина и ацеклофенака с
молярным соотношением аргинина к ацеклофенаку
в диапазоне от приблизительно 1,1:1 до
приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5,
предусматривающему:
(a) растворение аргинина в воде до образования
раствора аргинина и возможно, смешивание с одним
или более фармацевтически приемлемым
эксципиентом,
(b) растворение ацеклофенака в растворе
аргинина стадии (а) до образования водного
раствора аргинина и ацеклофенака,
(c) регулирование pH раствора стадии (b),
(d) лиофилизацию раствора стадии (с) ,
и где упомянутый водный раствор
лиофилизирован.
Согласно настоящему изобретению для
фармацевтической композиции ацеклофенака и
способа ее получения может быть применено
терапевтически эффективное количество
ацеклофенака в диапазоне от приблизительно 100 мг
до приблизительно 300 мг в день.
Аргинин представляет собой условно заменимую
аминокислоту, что означает, что она может
продуцироваться организмом человека, и не
нуждается в получении напрямую посредством
диеты. L-форма представляет собой одну из 20
наиболее распространенных естественных
аминокислот. Настоящее изобретение применяет

5. 28495
5
для солюбилизации аргинин или фармацевтически
приемлемые формы его солей, предпочтительно L-
аргинин или аргинингидрохлорид, более
предпочтительно L-аргинин. Согласно настоящему
изобретению для фармацевтической композиции
ацеклофенака и способа ее получения
терапевтически эффективное количество аргинина,
которое может быть применено, составляет от
приблизительно 2 мг до приблизительно 8 мг в день.
Одно воплощение настоящего изобретения
относится к предложению стабильной
инъецируемой фармацевтической композиции,
содержащей водный раствор аргинина и
ацеклофенака, где молярное соотношение аргинина
к ацеклофенаку составляет от приблизительно 1,1:1
до приблизительно 3,40:1, более предпочтительно от
приблизительно 1,22:1 до приблизительно 2,04:1.
Упомянутое молярное соотношение аргинина к
ацеклофенаку обеспечивает растворимость
ацеклофенака в водном растворе. В случае, когда
молярное соотношение аргинина к ацеклофенаку
составляет менее упомянутого предела, ацеклофенак
существует в нерастворимой форме, и в случае,
когда оно выше упомянутого предела, аргинин
будет в нерастворимой форме после растворения.
Согласно цели настоящего изобретения молярное
соотношение аргинина к ацеклофенаку составляет
от приблизительно 1,1:1 до приблизительно 3,40:1,
более предпочтительно от приблизительно 1,22:1 до
приблизительно 2,04:1.
Другое воплощение настоящего изобретения
относится к подведению pH водного раствора
аргинина и ацеклофенака до значения от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7,
предпочтительно от приблизительно 6,5 до
приблизительно 7,5. При pH менее 6,5 ацеклофенак
не образует раствор с аргинином из-за его
нерастворимости при pH менее 6,5, и в щелочной
среде при pH свыше приблизительно 8,7
ацеклофенак нестабилен из-за его гидролиза.
Исследования стабильности раствора аргинина и
ацеклофенака до лиофилизации посредством
регулирования pH до значения от приблизительно
6,5 до приблизительно 8,7, выявили деградацию и
нестабильность препарата. Таким образом,
дополнительная лиофилизация является процессом
дегидратации и обычно ее применяют для
консервирования портящегося материала или
изготовления материала более пригодного для
транспортировки. Мы обнаружили, что
регулирование pH раствора аргинина и
ацеклофенака до значения в диапазоне от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7 и
последующая его лиофилизация приводит к
минимальной деградации ацеклофенака в течение
процесса лиофилизации, а также при растворении
лиофилизированной фармацевтической композиции.
В общем, настоящее изобретение предлагает
стабильную инъецируемую фармацевтическую
композицию, содержащую водный раствор аргинина
и ацеклофенака с молярным соотношением
аргинина к ацеклофенаку в диапазоне от
приблизительно 1,1:1 до приблизительно 3,4:1,
имеющий pH от приблизительно 6,5 до
приблизительно 8,7, где упомянутый водный
раствор лиофилизирован.
Настоящая фармацевтическая композиция
ацеклофенака может включать один или более
фармацевтически приемлемых эксципиента, таких
как буферы, подобные двузамещенному фосфату
натрия, однозамещенному фосфату натрия или их
смеси, солюбилизаторы, стабилизаторы,
антиоксиданты, которые будут очевидны
специалистам в области техники.
Фармацевтическая композиция, как описано в
данном документе, может быть получена
посредством разных способов. Например, одно
воплощение настоящего изобретения может
относиться к растворению L-аргинина в воде для
инъекции. Возможно, растворение дигидрата
двузамещенного фосфата натрия, моногидрата
однозамещенного фосфата натрия или их смеси, при
помощи раствора L-аргинина. Добавление
ацеклофенака к данной смеси и растворение его при
перемешивании. Последующее доведение до
требуемого объема при помощи воды для инъекции
и доведение pH до значения от приблизительно 6,5
до приблизительно 8,7. Заливка вышеуказанного
раствора в цилиндрический сосуд из темного стекла
и его окончательная лиофилизация. Такие способы
обеспечивают настоящую стабильную
инъецируемую фармацевтическую композицию
ацеклофенака.
Следующие примеры предназначены для
иллюстрации объема настоящего изобретения во
всех его аспектах, но не для его ограничения.
Пример 1-3
Стабильная инъецируемая фармацевтическая
композиция ацеклофенака может быть получена так,
как приведено в таблице 1.
Формула изготовления ацеклофенака для
инъекции 150 мг.
Объем серии: 200 мл.
Таблица 1
Количество в мг на 200 мл
Молярное соотношение (аргинин:ацеклофенак)
Номер
серии
ингредиенты
Пример 1
1,22:1
Пример 2
1,36:1
Пример 3
2,17:1
1 ацеклофенак 15, 00 15, 00 15,00
2 L-аргинин 9, 00 10, 00 16, 00
3 Дигидрат двузамещенного фосфата натрия 0,205 0, 205 0,205
4 Моногидрат однозамещенного фосфата
натрия
1, 828 1, 828 1, 828

6. 28495
6
Количество в мг на 200 мл
Молярное соотношение (аргинин:ацеклофенак)
Номер
серии
ингредиенты
Пример 1
1,22:1
Пример 2
1,36:1
Пример 3
2,17:1
5 Вода для инъекции до 200 мл до 200 мл до 200 мл
Процедура:
Брали 130 мл воды для инъекций, добавляли L-
аргинин и растворяли при перемешивании.
Дигидрат двузамещенного фосфата натрия и
моногидрат однозамещенного фосфата натрия
растворяли при перемешивании. Добавляли
ацеклофенак при перемешивании и растворяли до
получения прозрачного раствора. Доводили до
конечного объема 200 мл при помощи воды для
инъекций. pH конечного инъекционного препарата
составлял 7,0±0,50. Раствор фильтровали через
0,22мкм нейлоновый мембранный фильтр. Затем
раствор заливали в 2 мл цилиндрический сосуд из
темного стекла и лиофилизировали.
Пример 4
Стабильную инъецируемую фармацевтическую
композицию по настоящему изобретению,
приготовленную как в примере 2 (с некоторыми
вариациями в pH до лиофилизации), исследовали на
стабильность, и результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
Номер
серии
тесты условия описание результаты
начальные Соотв.
1 М (40°С/75%ОВ) Соотв.
1 М (30°С/75%ОВ) Соотв.
1 описание
1 М (25°С/60% ОВ)
Порошок белого цвета в
сосуде из темного
стекла с
предохранительным
колпачком
Соотв.
начальные 98,59%
1 М (40°С/75%ОВ) 95,41%
1 М (30°С/75%ОВ) 98,51%
2 Испытание FDB-061-05A
(лиофилизировали при pH
8,68 без буфера)
1 М (25°С/60% ОВ)
90%-110% L.A.
99,09%
начальные 98,47%
1 М (40°С/75%ОВ) 92,47%
4 Испытание FDB-061-06B
(лиофилизировали при pH 7,4
с фосфатным буфером) 2 М (400
С/75%ОВ)
90%-110% L.A.
93,00%
начальные 95,28%5 Испытание FDB-061-06C
(лиофилизировали при pH 6,5
с фосфатным буфером)
1 М (40°С/75%ОВ)
90%-110% L.A.
92,00%
начальные 96,37%
1 М (40°С/75%ОВ) 98, 1%
1 М (30°С/65%ОВ) 98,16%
6 Рыночный образец Hifenac®
1 М (25°С/60%ОВ)
90%-110% L.A.
98,92%
*- Hifenac®, продаваемый Intas Pharma в Индии
и доступный в 1 мл ампулах, содержащих 150 мг
ацеклофенака/мл и предназначенный для
внутримышечного введения в готовой для
применения форме.
Вышеприведенные результаты демонстрируют
стабильность фармацевтической композиции по
изобретению при различном диапазоне pH по
изобретению.
Пример 5
Стабильную инъецируемую фармацевтическую
композицию по настоящему изобретению,
приготовленную как в примере 2, исследовали на
стабильность, результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
Номер серии условия испытание Физическое наблюдение
начальные 106,43% Прозрачный раствор
15 дней/2°С-8°С 82,69% Не прозрачный, обнаружен белый осадок
15 дней/25°С/60%ОВ 90,19% Прозрачный раствор
15 дней/30°С/65%ОВ 64,71% Не прозрачный, обнаружен небольшой
белый осадок
FDB-061-009A (pH
8,7)
15 дней/40°С/75%ОВ 43,27% Непрозрачный, обнаружен белый осадок
начальные 107,39% прозрачныйFDB-061-009B (pH
7,40) 15 дней/2°С-8°С 72,54% Непрозрачный, обнаружен небольшой белый
осадок

7. 28495
7
Номер серии условия испытание Физическое наблюдение
15 дней/25°С/60%ОВ 95,57% Прозрачный
15 дней/30°С/65%ОВ 86,37% Прозрачный
15 дней/40°С/75%ОВ 76,31% прозрачный
начальные 104,85% прозрачный
15 дней/2°С-8°С 70,01% Непрозрачный, обнаружен небольшой белый
осадок
15 дней/25°С/60%ОВ 93,22% Прозрачный раствор
15 дней/30°С/65%ОВ 81,26% Прозрачный раствор
FDB-061-009C (pH
6,60)
15 дней/40°С/75%ОВ 59,93% Прозрачный раствор
Результаты, приведенные в таблице 3, означают,
что раствор аргинина и ацеклофенака с молярным
соотношением аргинина к ацеклофенаку в
диапазоне от приблизительно 1,1:1 до
приблизительно 3,4:1, имеющий pH от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7,
нестабилен до лиофилизации. Это означает
деградацию ацеклофенака в случае хранения при
2°С-8°С, 25°С/60%ОВ, 30°С/65%ОВ и 40°С/75%ОВ
в течение 15 дней без лиофилизации.
Пример 6
Стабильная инъецируемая фармацевтическая
композиция также может быть получена при помощи
различных молярных соотношений аргинина к
ацеклофенаку, как приведено в таблице 4.
Таблица 4
Испытание 1 Испытание 2 Испытание 3Молярное соотношение
(аргинин:ацеклофенак) 0,95:1 1,36:1 4,07:1
Номер
серии
ингредиенты Количество (г) Количество (г) Количество (г)
1 ацеклофенак 15, 00 15, 00 15, 00
2 L-аргинин 7, 00 10, 00 30, 00
3 Дигидрат двузамещенного фосфата
натрия
0, 205 0, 205 0, 205
4 Моногидрат однозамещенного
фосфата натрия
1, 828 1,828 1, 828
5 Вода для инъекции До 200 мл До 200 мл До 20 мл
Результат нерастворим растворим Растворим
(нерастворим после
восстановления
содержания воды)
Испытание 1: раствор непрозрачен. Ацеклофенак
в нерастворимой форме.
Испытание 2: раствор прозрачен. И ацеклофенак,
и аргинин растворены.
Испытание 3: раствор прозрачен. Но аргинин
находится в нерастворимой форме после
восстановления содержания воды.
Результаты, приведенные в таблице 4, означают,
что при молярном соотношении аргинина к
ацеклофенаку 0,95:1 раствор непрозрачен,
поскольку ацеклофенак находится в нерастворенной
форме. В случае, когда молярное соотношение
аргинина к ацеклофенаку составляет 4,07:1, раствор
прозрачен, но аргинин находится в нерастворимой
форме после восстановления содержания воды. А в
случае применения молярного соотношения
аргинина к ацеклофенаку внутри определенного
предела по настоящему изобретению, т.е. 1,36:1,
раствор прозрачен, а ацеклофенак и аргинин
растворены.
Хотя изобретение описано в отношении
отдельных воплощений и применений, специалисты
в области техники в свете этой идеи могут
разработать дополнительные воплощения и
модификации без отклонения от сущности или
превышения объема изобретения, описанного в
формуле изобретения. Следует отметить, что
описанные выше воплощения настоящего
изобретения, в частности, любые
«предпочтительные» воплощения представляют
собой только возможные примеры осуществления
изобретения, изложенные лишь для точного
понимания принципов изобретения. Таким образом,
очевидно, что иллюстрации и описания в данном
документе предпочтительны как примеры,
способствующие пониманию настоящего
изобретения и не должны толковаться для
ограничения его объема.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения стабильной
фармацевтической композиции, содержащей
аргинин и ацеклофенак, отличающийся тем, что
указанная композиция является инъекционной, и
способ предусматривает:
a) растворение аргинина в воде до образования
раствора аргинина и, возможно, смешивание с

8. 28495
8
одним или более фармацевтически приемлемым
эксципиентом,
b) растворение ацеклофенака в растворе
аргинина стадии (а) до образования водного
раствора аргинина и ацеклофенака с молярным
соотношением аргинина к ацеклофенаку в
диапазоне от приблизительно 1,1:1 до
приблизительно 3,4:1,
c) регулирование рН раствора стадии (b) от
приблизительно 6,5 до приблизительно 8,7,
d) лиофилизацию раствора стадии (с).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на
стадии (с) рН регулируют от приблизительно 6,5 до
приблизительно 7,5.
Верстка А. Сарсекеева
Корректор Р. Шалабаев