1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 29838
(51) C07C 43/23 (2006.01)
C07C 213/02 (2006.01)
C07C 217/48 (2006.01)
C07D 487/02 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2013/2021.1
(22) 10.12.2013
(45) 15.05.2015, бюл. №5
(76) Черкашина Юлия Олэксандривна
(74) Русакова Нина Васильевна; Жукова Галина
Алексеевна; Ляджин Владимир Алексеевич
(56) Патент США (A), 02.02.1982
(54) (S)-(+)-N,N-ДИМЕТИЛ-3-(1-НАФТАЛЕН-1-
ИЛОКСИ)-1-ФЕНИЛПРОПАН-1-АМИН И ЕГО
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИНЯТЫЕ СОЛИ
(57) Изобретение относится к химическим
соединениям, которые являются производными
нафталена.
Соединение (S)-(+)-N,N-диметил-3-(1-нафтален-
1-илокси)-1-фенилпропан-1-амин структурной
формулы (I)
и его фармацевтически принятые соли.
(19)KZ(13)A4(11)29838

2. 29838
2
Изобретение относится к химико-
фармацевтическим соединениям, которые являются
производными нафталена, и которые относятся к
классу таких соединений как селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина.
В медицине под понятием «сексуальные
дисфункции» понимают стойкие и частые
нарушения сексуального функционирования
организма человека во время полового акта.
По схеме, предложенной У.Мастерс и В.
Джонсон, сексуальные дисфункции у мужчин
подразделяются на следующие виды нарушений
сексуального функционирования организма
человека:
1) первичная эректильная дисфункция;
2) вторичная эректильная дисфункция;
3) преждевременная эякуляция;
4) задержанная эякуляция.
Преждевременная эякуляция, по результатам
исследований, является распространенным
явлением, и определенная часть мужчин (от 17 до
31% в зависимости от возраста) жалуются на
определенные проблемы такого рода, которые
возникают как иногда (непостоянно и
непериодически), так и постоянно или
периодически.
Преждевременной эякуляцией называют
слишком быстрое и неконтролируемое наступление
семяизвержения, наступающее сразу после введения
члена во влагалище или даже до него.
Преждевременная эякуляция является одной из
распространенных форм сексуальной дисфункции.
У каждого мужчины или пары преждевременность
этого процесса определяется индивидуально, но
принято считать, что эякуляция является
преждевременной, когда с момента начала полового
акта до нее проходит менее одной-двух минут.
Причины преждевременной эякуляции могут быть
физиологическими и психологическими.
К физиологическим причинам относятся:
- урологические заболевания (такие как
простатит, уретрит, орхоэпидидимит, везикулит и
др.);
- заболевания, передающиеся половым путем;
- патологические процессы, происходящие в коре
головного мозга;
- соматические заболевания (например,
сердечно-сосудистые, эндокринные,
неврологические, сахарный диабет);
- повышенная чувствительность или
гиперчувствительность головки полового члена.
К психологическим причинам можно отнести:
- неудовлетворенность семейной жизнью;
- подростковая неуверенность или страх быть
увлечением во время полового акта;
- боязнь интимных отношений;
- отсутствие взаимопонимания с партнером;
- воспоминания о проблемах и неудачах, которые
постигли в начале половой жизни;
- нервозность или беспокойство во время ласк
перед половым актом.
Как отмечают специалисты, наиболее частой
причиной преждевременной эякуляции является
комбинация такого физиологического фактора как
повышенная чувствительность головки полового
члена и такого психологического фактора как
нервозность или беспокойство во время ласк.
Нервозность или беспокойство часто вызывается
страхом быстрого семяизвержения и
неспособностью удовлетворить сексуального
партнера. Совокупность этих двух факторов в свою
очередь приводит к перевозбуждению и потере
контроля над собой во время полового акта. Один
или несколько эпизодов полового акта с
преждевременной эякуляцией и переживания по
этому поводу часто порождают своеобразный
психологический "замкнутый круг", который
приводит к повторной преждевременной эякуляции.
Хотя такая сексуальная дисфункция как
преждевременная эякуляция не угрожает жизни, она
влияет на сексуальное здоровье мужчин, что
отражается на их психоэмоциональном и общем
состоянии. Кроме того, постоянная или
периодическая преждевременная эякуляция может
приводить к семейной дисгармонии в целом.
Среди мер, рекомендованных Европейской
ассоциацией урологов для этиотропной терапии
преждевременной эякуляции, является такое
мероприятие как использование соединений,
относящихся к классу селективных ингибиторов
обратного захвата серотонина (аббревиатура на
английском языке SSRI), см. Colpi G., Weidner W.,
Jungwirth A et al. EAU Guidelines on ejaculatory
dysfunction / / Eur. Urol. - 2004. - V.46. - P.555-558.
Соединения класса SSRI действуют
избирательно, блокируя рецепторы в коре головного
мозга, которые взаимодействуют с серотонином, и
таким образом увеличивают время до наступления
эякуляции.
Известно такое соединение класса SSRI как
флуоксетин. Это соединение описано в патенте
США 4314081, было разрешено к применению в
США в 1987 году в качестве антидепрессанта, позже
в 1992 году было разрешено к применению в
качестве средства для лечения преждевременной
эякуляции.
Недостатком флуоксетина является замедленный
эффект и необходимость длительного приёма для
лечения - для достижения эффекта в лечении
преждевременной эякуляции с помощью
флуоксетина обязательно требуется регулярный
приём в течение 1-2 недели. Эффект в виде
небольшой задержки времени эякуляции может
быть уже через несколько дней регулярного приёма
флуоксетина, но выраженный сильный эффект от
его применения проявляется только спустя 1-2
недели его применения. Однако при длительном
приёме флуоксетина у части пациентов проявляются
такие побочные нежелательные эффекты как
тошнота, снижение аппетита и нарушение
пищеварения (диарея), учащённое сердцебиение,
дрожь, головные боли, возможно непроизвольные
сокращения мышц, которые при половом акте могут
привести к затяжному семяизвержению. Кроме того,
у некоторых пациентов отмечалось развитие

3. 29838
3
тахифилаксии (снижение ответа организма на
препарат при его длительном применении).
Задачей является создание нового средства для
лечения преждевременной эякуляции, которое бы
имело более быстрый эффект и давало меньше
побочных эффектов.
Было обнаружено, что соединение (S)-(+)-N,N-
диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)-1-фенилпропан-1-
амин структурной формулы (I)
которое в дальнейшем сокращенно называется
соединением формулы (I), также относится к классу
селективных ингибиторов обратного захвата
серотонина.
При исследованиях соединения формулы (I)
было обнаружено такое свойство, как влияние на
эякуляцию - приём этого соединения задерживает
момент наступления эякуляции и, соответственно,
увеличивает время продолжительности полового
акта. Соединение формулы (I) является
перспективным селективным ингибитором
обратного захвата серотонина - он быстро
всасывается (максимальное время всасывания -
1,5 ч), и при первом же приёме оказывает эффект -
немного замедляет момент наступления эякуляции,
кроме того, быстро выводится, не накапливаясь в
организме.
Соединение формулы (I) может быть получено
следующим способом.
На первой стадии получают 3-амино-3-фенил-
пропанол кислоту. В реактор с обратным
холодильником наливают этанол в качестве
растворителя, добавляют бензальдегид, малоновую
кислоту, ацетата аммония, при молярном
соотношении бензальдегид:малоновая кислота от
1:11 до 1,3:11, нагревают до температуры 75 - 85°С
(предпочтительно 80°С), после реакции смесь
охлаждают до комнатной температуры, фильтруют,
промывают этанолом и диэтиловым эфиром, потом
сушат с получением твердого вещества белого цвета
З-амино-З-фенил- пропионовой кислоты.
На второй стадии получают 3-амино-3-фенил-
пропанол. 3-амино-3-фенил-пропионовую кислоту
растворяют в тетрагидрофуране (безводный) при
мольном соотношении от 0,5 до 1:1, и при
температуре от -2 до 2°С (предпочтительно 0°С),
осторожно добавляют порциями LiAlH4. Для
завершения реакции медленно с помощью
капельной воронки добавляют раствор 0,5 моль/л
NaOH, а затем разбавляют порцией воды. После
перегонки раствора и очистки получают твердый
3-амино-3-фенил-пропанол светло-желтого цвета.
На третьей стадии получают 3-(N,N-
диметиламино)-3-фенил-пропанол. В реакторе с
обратным холодильником к 3-амино-3-фенил-
пропанолу добавляют 90- процентную муравьиную
кислоту и 30-процентный формальдегида, при
молярном соотношении 3-амино-3-фенил-
пропанола, муравьиной кислоты и формальдегида от
1,5 до 1,7:1,3 и 1,5. Реакционную смесь нагревают в
течение 8 ч при температуре 95-105°С
(предпочтительно 100°С). После завершения
реакции добавляют NaOH при доведении pH
раствора до 13, после чего охлаждают до комнатной
температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем
смесь разбавляют порцией воды и экстрагируют
диэтиловым эфиром. Органическую фазу собирают
и перегоняют при пониженном давлении, чтобы
удалить растворитель диэтиловый эфир. Получают
жидкий 3-(N,N-диметиламино)-3-фенилпропанол
бледно-жёлтого цвета.
На четвёртой стадии получают N,N-диметил-3-
(1-нафталинилокси)-1-фенил-1-пропиламин. В
атмосфере азота смешивают безводный
тетрагидрофуран, 3-(N,N-диметиламино)-3-
фенилпропанол, 1-нафтол, затем охлаждают до
температуры примерно 0°С, и добавляют
трифенилфосфат, перемешивают, после чего
медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат.
Молярное соотношение 3-(N,N-диметиламино)-3-
фенилпропанол:нафтол:
трифенилфосфат:диэтилазодикарбоксилат оставляет
от 1,5 до 2:1,5:2:1,5-2. После двух часов
перемешивания температуру повышают до
комнатной температуры, далее перемешивают 15
часов. После завершения реакции смесь перегоняют
при пониженном давлении, и очищают
неочищенный продукт. Получают жидкий N,N-
диметил-3-(1-нафталинилокси)-1-фенил-1-
пропиламин светло-жёлтого цвета
На пятой стадии получают соединение формулы
(I). N,N-диметил-3-(1-нафталинилокси)-1-фенил-1-
пропиламин при комнатной температуре
растворяют в этаноле, добавляют раствор L+ винной
кислоты, при молярном соотношении N,N-диметил-
3-(1-нафталинилокси)-1-фенил-1 -пропиламина: L+
винной кислоты 1,5. Реакционную смесь
перемешивают до осаждения небольшого
количества белого твердого вещества, после чего
перемешивание прекращают и охлаждают в
холодильнике в течение ночи до осаждения
большого количества белого твердого вещества,
которое фильтруют и сушат с получением
соединения формулы (I).
В полученном продукте найдено, %: С 83.1%, Н
7.3%, N 4.46%, О 5.14%
Для соединения формулы (I) с брутто-формулой
C21H23NO рассчитано, %: С 82.59%, Н 7.59%,
N 4.59%, О 5.24%.
Исследование биологической активности
соединения формулы (I) проводилось на двух
группах мужчин с четко выраженной постоянной
формой преждевременной эякуляции так
называемой IV степени (семяизвержение наступало
в течение одной минуты после введения пениса во
влагалище и совершения фрикций). Все пациенты
имели постоянную половую партнершу, были
психически здоровы и не страдали
воспалительными процессами со стороны нижних
отделов мочеполовой системы, а также серьезными
сопутствующими заболеваниями.

4. 29838
4
В первой группе численностью 40 человек
проводилось исследование влияния однократного
приёма соединения формулы (I) в дозах 30 мг и
60 мг - сначала все принимали однократно дозу 30
мг, потом через время в 2 недели после первого
приёма (чтобы прошло последействие первого
приёма) все принимали дозу 60 мг. Во второй
группе численностью 48 человек проводилось
исследование влияния регулярного приёма
соединения формулы (I) в дозах 30 мг и 60 мг один
раз в день течении одной недели - 24 человека
принимали дозы в 30 мг в день, 24 человека
принимали дозы в 60 мг в день. Половые акты
совершались после 2-3 часов после приёма
соединения формулы (I).
Результаты изменения времени наступления
эякуляции после введения пениса во влагалище в
первой группе были следующими: для дозы 30 мг
среднее время наступления эякуляция увеличилось
на 1,5 минуты; для дозы 60 мг среднее время
наступления эякуляция увеличилось на 2,2 минуты.
Результаты опроса состояния людей после приёма
соединения формулы (I) показали, что побочных
эффектов не зафиксировано.
Результаты изменения времени наступления
эякуляции после введения пениса во влагалище во
второй группе были следующими: после одной
недели регулярного приёма дозы 30 мг среднее
время наступления эякуляция увеличилось на
7,6 минуты; после одной недели регулярного приёма
дозы 60 мг среднее время наступления эякуляция
увеличилось на 10,4 минуты. Результаты опроса
состояния людей после приёма соединения
формулы (I) одну неделю показали, что были
зафиксированы следующие побочные эффекты
(частота побочных эффектов указана в процентах
для дозы 30 мг и 60 мг): тошнота -.6,7% и 8,1%,
диарея - 3,9% и 5,8%, головная боль - 5,9% и 6,8%,
учащённое сердцебиение и дрожь - 3% и 4,2%. Для
сравнения, приведена частота побочных эффектов
для аналогичных доз флуоксетина: тошнота - 8,5% и
12,6%, диарея - 6,3% и 8,1%, головная боль - 9,4% и
12,8%, учащённое сердцебиение и дрожь - 5,7% и
8,4%.
Из данных исследований видно, что соединение
формулы (I) оказывает эффект уже даже после
однократного приёма, имеет более быстрый
положительный эффект, и даёт меньше побочных
эффектов по сравнению с флуоксетином (частота
побочных эффектов у соединения формулы (I)
меньше в 1,5-2 раза по сравнению с флуоксетином).
Соединение формулы (I) испытывали при
терапевтических дозах до 5 мг/кг внутривенно и
орально на крысах и собаках, и на мужчинах-
добровольцах при дозах в пределах 1-500 мг. При
этом не выявлено никаких чрезмерных признаков
токсичности. Имеющиеся сведения позволяют
сделать вывод, что это соединение может быть
отнесено к соединениям с низкой токсичностью.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. (S)-(+)-N,N-диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)-
1-фенилпропан-1-амин структурной формулы (I)
и его фармацевтически принятые соли.
2. Соединение по пункту 1, отличающееся тем,
что фармацевтически принятыми солями являются
гидрохлоридные соли, гидробромидные соли,
сульфатные соли, фосфатные соли, ацетатные соли,
цитратные соли, натриевые соли, калиевые соли.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор К. Сакалова