1. Niepłodność 2
ginekologia
i położnictwo
N A J N O W S Z E R E K O M E N D A C J E
Redakcja naukowa:
prof. dr hab. n. med. Piotr Laudański
2 0 1 9/2 (5)
Najnowsze rekomendacje dotyczące diagnostyki
i leczenia niepłodności (2018) a codzienna praktyka
położnika-ginekologa
Robert Z. Spaczyński
Zalecenia dotyczące postępowania w zespole policystycznych
jajników w świetle zaleceń ESHRE/ASRM 2018
Piotr Pierzyński
Nowe sposoby indukcji monoowulacji w gabinecie ginekologicznym
Piotr Laudański
Metody obrazowe w diagnostyce i leczeniu niepłodności
Grzegorz Mańka
Pierwotna niewydolność jajników
Piotr Laudański, Gabriela Rogalska
Wybrane aspekty prawne leczenia niepłodności
Radosław Tymiński
N
I
E
P
Ł
O
D
N
O
Ś
Ć
2
ginekologia
i
położnictwo
2
(
5
)
7. A
U
TO
R
Z
Y
Autorzy
Prof. dr hab. n. med. Piotr Laudański
1
Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego, Uniwersyteckie Centrum Zdrowia Kobiety
i Noworodka w Warszawie
2
Oviklinika – grupa Angelius
Dr hab. n. med. Piotr Pierzyński
1
Oviklinika – grupa Angelius
2
Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku
Prof. dr hab. n. med. Robert Z. Spaczyński
Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu,
Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej
Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Dr n. med. Grzegorz Mańka
Angelius Szpital Provita – grupa Angelius
Dr n. pr. Radosław Tymiński
Kancelaria Radcy Prawnego Radosław Tymiński
Lek. Gabriela Rogalska
Oddział Ginekologiczno-Położniczy z Pododdziałem Noworodkowym,
Szpital Mrągowski im. Michała Kajki Sp. z o.o.
11. 11
Słowo wstępne
słowo
wst
ę
pne
Szanowni Państwo,
mam przyjemność przedstawić drugie wydanie publikacji z serii W gabi-
necie lekarza specjalisty pt. Niepłodność: najnowsze rekomendacje. Część
pierwsza – Niepłodność: najczęstsze problemy – została wydana zaled-
wie rok temu. Ponieważ cieszyła się dużą popularnością, zdecydowałem
o jej kontynuacji. W publikacji przedstawiono najnowsze wytyczne doty-
czące najczęstszych problemów, z jakimi możecie się Państwo spotkać
w swojej codziennej praktyce u par niepłodnych – czy to na oddziale
ginekologicznym, czy też w swoim gabinecie.
Książkę otwiera rozdział autorstwa prof. Roberta Spaczyńskiego, konsul-
tanta krajowego do spraw endokrynologii ginekologicznej i rozrodczości,
który podsumowuje najnowsze rekomendacje Polskiego Towarzystwa
Medycyny Rozrodu i Embriologii oraz Polskiego Towarzystwa Ginekolo-
gów i Położników dotyczące diagnostyki i leczenia niepłodności. Same
rekomendacje są przedstawione w bardzo przejrzysty sposób, jednak za
głównych adresatów tego tekstu należy uznać osoby zajmujące się pro-
blemami medycyny rozrodu na co dzień. Większość ginekologów-położ-
ników ma rzadziej kontakt z parami niepłodnymi. Nie zmienia to faktu, że
wszyscy powinniśmy odpowiednio wcześnie diagnozować podstawo-
wy problem leżący u podstaw niepłodności w danym przypadku. Po-
zwoli to przede wszystkim na znaczne przyspieszenie czasu, jaki upływa
do momentu postawienia ostatecznej diagnozy, tak aby jak najwcześniej
wdrożyć możliwie najskuteczniejsze postępowanie terapeutyczne.
W następnym rozdziale dr hab. Piotr Pierzyński, od lat regularnie i szcze-
gółowo analizujący aktualne wytyczne międzynarodowe, podsumowuje
najnowsze rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowie-
ka i Embriologii (European Society of Human Reproduction and Embry-
ology – ESHRE) dotyczące diagnostyki i leczenia zespołu policystycznych
jajników (PCOS), które zostały opublikowane w 2018 r. Zmianie uległy
podstawowe kryteria rozpoznania tej jednej z najczęstszych kobiecych
chorób prowadzących do niepłodności. Ponieważ dysponujemy w co-
dziennej praktyce coraz nowocześniejszymi aparatami USG, wymaga się
od nas stosowania bardziej restrykcyjnych kryteriów rozpoznania. Szcze-
gólnie zwraca się uwagę na większą niż dotychczas liczbę pęcherzyków
w jajniku niezbędną do włączenia tego parametru w zakres powszechnie
stosowanych tzw. kryteriów Rotterdamskich.
12. 12
S
łowo
wst
ę
pne
Oczywiście PCOS (gdy jest on jedyną przyczyną niepłodności), oprócz
starannie przeprowadzonej diagnostyki, wymaga odpowiedniego postę-
powania w zakresie wywołania u pacjentek owulacji. W poprzedniej edy-
cji starałem się szczegółowo przedstawić podstawowe zasady indukcji
monoowulacji za pomocą cytrynianiu klomifenu, letrozolu i gonadotropin.
W ostatnim czasie pojawiły się bardzo ciekawe doniesienia wskazujące na
potencjalnie nowe, bardzo proste w użyciu protokoły, które sam zacząłem
stosować. Starałem się je opisać w prosty i przejrzysty sposób, tak abyście
mogli je Państwo bez problemu zastosować we własnej praktyce.
Odpowiednio przeprowadzona diagnostyka niepłodności jest niemoż-
liwa bez właściwej interpretacji metod obrazowych, takich jak ultraso-
nografia czy histeroskopia. W swoim rozdziale dr Grzegorz Mańka usys-
tematyzował podstawowe zagadnienia rozpoznania najważniejszych
jednostek chorobowych prowadzących do niepłodności lub z nią współ-
istniejących, w kontekście obrazów, które uzyskał podczas własnej boga-
tej i wieloletniej praktyki. Szczególnie zwraca uwagę na problem odpo-
wiedniej diagnostyki isthmocele czy wodniaków jajowodów, które wciąż
stanowią problem diagnostyczny dla wielu z nas, a mogą mieć istotne
konsekwencje dla dalszego postępowania.
Ponieważ postępowanie w pierwotnej niewydolności jajników (POI) cią-
gle stwarza istotne problemy w codziennej praktyce, w kolejnym rozdzia-
le opisałem podstawy diagnostyki i leczenia. Zwróciłem szczególną uwa-
gę na odróżnienie tzw. zmniejszonej rezerwy jajnikowej (DOR) od POI,
do której rozpoznania zaleca się stosowanie najnowszych rekomendacji
ESHRE z 2016 r. Opisałem także m.in. rolę konkretnych nieprawidłowo-
ści genetycznych, tzw. permutacji genu FMR1, w dalszym postępowaniu
z niepłodną pacjentką, a także zaproponowałem listę niezbędnych ba-
dań, jakie powinny być wykonane u każdej kobiety z podejrzeniem POI.
W ostatnim rozdziale dr Radosław Tymiński przedstawia najważniejsze
prawne problemy interpretacyjne w diagnostyce i leczeniu niepłodności.
Mecenas Tymiński, od lat znany w naszym środowisku jako osoba specjali-
zująca się w obronie ginekologów i położników, zwraca m.in. uwagę na od-
powiednie prowadzenie dokumentacji czy uzyskiwanie zgód pacjentów
na poszczególne procedury. Chciałbym jednak zwrócić uwagę przede
wszystkim na kwestie związane z możliwością wykonywania inseminacji,
która choć łatwa do przeprowadzenia, ma istotne obwarowania prawne
ograniczające jej powszechne stosowanie w gabinetach lekarskich.
Jeszcze raz serdecznie zachęcam do lektury z nadzieją, że niniejsza publi-
kacja spełni Państwa oczekiwania i choć częściowo uzupełni wiedzę w tej
fascynującej dziedzinie, jaką jest medycyna rozrodu.
Prof. dr hab. n. med. Piotr Laudański
13. 13
Najnowsze rekomendacje dotyczące
diagnostyki i leczenia niepłodności (2018)
a codzienna praktyka ginekologa-położnika
Prof. dr hab. n. med. Robert Z. Spaczyński
Najnowsze rekomendacje Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu
i Embriologii (PTMRiE) oraz Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położni-
ków (PTGiP) dotyczące diagnostyki i leczenia niepłodności zostały opubli-
kowane w 2018 r., jednak dokument ten powstawał przez ponad 18 mie-
sięcy, wywołując dużo sporów i dyskusji oraz konieczność wypracowania
wspólnego, konsensualnego stanowiska przez wszystkich ekspertów obu
towarzystw naukowych [1]. Uaktualnił on pierwsze, długo oczekiwane
i bardzo dobrze przyjęte, zalecenia z 2011 r. wypracowane przez Sekcję
Płodności i Niepłodności Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego oraz
Polskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu [2]. Uważny czytelnik zauważy,
że na przestrzeni ostatnich 7 lat oba towarzystwa poszerzyły swoje na-
zwy, lepiej oddając zakres problematyki, jaką się zajmują, czyli całą gine-
kologią i położnictwem oraz całą medycyną rozrodu i embriologią.
Wytyczne powstały na podstawie najnowszych, kontrolowanych i miaro-
dajnych badań naukowych, na bazie zaleceń europejskich, amerykańskich
i światowych towarzystw naukowych z dziedziny medycyny rozrodu
oraz autorskich badań i opinii członków zespołu ekspertów. Należy jed-
nak zauważyć, że na wstępie rekomendacji autorzy zaznaczają, iż: „(…)
dokument nie definiuje w sposób jednoznaczny i ostateczny obowiązu-
jących algorytmów, pozostawiając każdorazowo wybór ścieżki terapeu-
tycznej lekarzowi…” zależnie od indywidualnej sytuacji niepłodnej pary
i ośrodka świadczącego opiekę medyczną [1]. Wypracowane zalecenia
mają natomiast zapewnić wszystkim ginekologom-położnikom najlepszą
i najnowocześniejszą wiedzę oraz wskazówki do postępowania diagno-
stycznego i terapeutycznego w przypadku niepłodności.
Część rekomendacji dotycząca technik wspomaganego rozrodu, ban-
kowania nasienia i diagnostyki preimplantacyjnej adresowana jest do
węższej grupy specjalistów w dziedzinie endokrynologii ginekologicznej
i rozrodczości i nie będzie przedmiotem tego omówienia. Przedstawio-
ny komentarz zasadniczo dotyczy pierwszych kroków w rozpoznawaniu
i leczeniu niepłodności, czyli częstych sytuacji klinicznych, z którymi zmie-
rzyć się muszą wszyscy ginekolodzy-położnicy.
N
ajnowsze
rekomendacje
dotycz
ące
diagnostyki
i
leczenia
niepłodności
(
2
018
)
…
14. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
14
Definicja i epidemiologia niepłodności.
Rozpoczęcie diagnostyki
Kliniczna, międzynarodowa definicja niepłodności nie uległa zmianie.
To choroba układu rozrodczego manifestująca się niemożnością zajścia
w ciążę po roku regularnych stosunków płciowych (2–4 w tygodniu) bez
zastosowania antykoncepcji lub w przypadku stanów chorobowych –
upośledzająca zdolności rozrodcze partnerów. Definicja epidemiologicz-
na jest natomiast odmienna i wydłuża okres starań o ciążę do 2 lat [3]. Nie-
płodność dotyczy 10–16% populacji w wieku rozrodczym (15–49 lat), co
w skali kraju wielkości Polski daje ponad milion niepłodnych par. W miarę
starzenia się partnerów, a zwłaszcza kobiet, odsetek ten wzrasta i po 35.
roku życia sięga nawet 25%. Nie jest niczym zaskakującym, że w krajach eu-
ropejskich od ponad 30 lat obserwujemy spadek całkowitego wskaźnika
płodności (total fertility rate – TFR); w 2017 r. wynosił on 1,59 żywego uro-
dzenia na kobietę (zakres europejski TFR to 1,26–1,90 [Eurostat – https://
ec.europa.eu/eurostat]). W Polsce w 2017 r. TFR kształtował się na pozio-
mie poniżej średniej europejskiej (1,48) i praktycznie pozostaje on bez
zmian od 2006 r. (zakres TFR dla Polski w okresie 2006–2017 to 1,27–1,48).
Rośnie również wiek kobiet rodzących pierwsze dziecko: w 2017 r. wy-
niósł on średnio w Europie 29,1 roku (zakres 26,1–31,1). W przypadku
Polski wiek kobiety w momencie narodzin pierwszego dziecka rośnie od
2006 r. i w 2017 wynosił średnio 27,3 roku, przy czym w dużych polskich
miastach wskaźnik ten przekroczył już 30 lat.
W świetle tych danych demograficznych należy zwrócić uwagę, że zgod-
nie zarówno z rekomendacjami polskimi, jak i międzynarodowymi, w przy-
padku kobiet po 35. roku życia (bez obciążonego wywiadu) jesteśmy
zobowiązani wdrożyć postępowanie diagnostyczne już po 6 miesiącach
bezskutecznych starań koncepcyjnych. Nowością jest natomiast wyraźne
zalecenie, by w przypadku niepłodnej kobiety po 40. roku życia postępo-
wanie diagnostyczno-terapeutyczne wdrażać niezwłocznie po zadekla-
rowaniu planów prokreacyjnych. Podobnie, wcześniejsza interwencja me-
dyczna jest uzasadniona, gdy stwierdzamy potencjalne nieprawidłowości
czynnościowe i/lub anatomiczne partnerki i/lub partnera na podstawie:
• wywiadu lekarskiego (nieregularne miesiączki o typie oligomenorrhea
i/lub amenorrhea, przebyte operacje i/lub stany zapalne w obrębie
miednicy mniejszej, podejrzenie endometriozy III/IV stopnia wg Ame-
rykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu [American Society of
Reproductive Medicine – ASRM], przebyta chemioterapia i/lub radio-
terapia, zaburzenia współżycia),
15. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
15
• badania przedmiotowego (podejrzenie istotnych nieprawidłowości
anatomicznych narządu rodnego),
• badań diagnostycznych (obniżona rezerwa jajnikowa, nieprawidłowe
parametry seminologiczne).
Ocena płodności kobiety
W dużym uproszczeniu – ocena płodności kobiety sprowadza się do
odpowiedzi na dwa fundamentalne pytania oceniające funkcję i budowę
żeńskiego układu rozrodczego:
• Czy występują cykle owulacyjne?
• Czy drożne są jajowody i prawidłowa jest jama macicy?
W rekomendacjach PTMRiE/PTGiP zalecenia dotyczące badania podmioto-
wego i przedmiotowego kobiety są stosunkowo krótkie i hasłowe. Dlatego
też chciałbym omówić szerzej kilka kluczowych elementów dotyczących
wywiadu lekarskiego i badań dodatkowych. W wywiadzie internistycz-
nym należy wyjaśnić, czy występują lub występowały choroby współist-
niejące (i jakie leki zastosowano), ze szczególnym uwzględnieniem chorób
nowotworowych, zakaźnych i autoimmunologicznych (w tym chorób tar-
czycy, nadnerczy, cukrzycy). Należy również zapytać o rodzinne wystę-
powanie chorób genetycznych, wad wrodzonych, przedwczesnej niewy-
dolności gonad i chorób immunologicznych. W przypadku niepłodności
istotna może być również środowiskowa lub zawodowa ekspozycja na
czynniki o udokumentowanym wpływie obniżającym płodność (promie-
niowanie jonizujące, pestycydy fosforanoorganiczne i polichlorowe, her-
bicydy, bisfenol A, bifenyle, dioksyny, jak również metale ciężkie) [4].
Bardzo dobrze udokumentowany jest także negatywny wpływ palenia
papierosów na: populację pęcherzyków jajnikowych (od 1 roku do 4 lat
wcześniejsza menopauza), parametry nasienia, mutacje gamet, czas do
uzyskania ciąży, poronienia i skuteczność leczenia niepłodności (palaczki
potrzebują ponad dwukrotnie większej liczby cykli in vitro do uzyskania
ciąży) [5].
Co ciekawe, dowody na niekorzystny wpływ na płodność umiarkowanego
picia alkoholu i umiarkowanej konsumpcji kofeiny są zdecydowanie słab-
sze niż myślano jeszcze kilka lat temu [6, 7]. Natomiast palenie marihuany
zwiększa odsetek wczesnych utrat ciąży, aczkolwiek jego wpływ na wy-
dłużenie czasu potrzebnego do zajścia w ciążę jest niejednoznaczny [8, 9].
16. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
16
Chciałbym zwrócić uwagę, że w uproszczonym internistycznym badaniu
przedmiotowym należy zawsze uwzględnić pomiary wzrostu, masy ciała
i wyliczenie indeksu masy ciała (Body Mass Index – BMI = kg/wzrost2
[m]),
jak również pomiar ciśnienia tętniczego krwi. Dysponujemy dowoda-
mi z dużych badań prospektywnych na to, że wraz ze wzrostem BMI
(> 25 kg/m2
) następuje obniżenie płodności i w przypadku otyłej nieródki
(BMI > 30 kg/m2
) prawdopodobieństwo zajścia w ciążę ulega obniżeniu
aż o 34% [10]. Obniżenie płodności u kobiet z nadwagą i otyłością było
obserwowane również w przypadku występowania regularnych cykli
miesiączkowych [10]. Pomimo braku jednoznacznych dowodów z dużych
badań randomizowanych, w sytuacji nadwagi i otyłości należy zalecić
pacjentce modyfikację stylu życia polegającą na regularnej aktywności fi-
zycznej (150 minut umiarkowanego wysiłku tygodniowo oraz dwa razy na
tydzień ćwiczenia wzmacniające mięśnie) i zdrowej, zbilansowanej, nisko-
kalorycznej diecie. Optymalnie, program terapeutyczny powinien prowa-
dzić do obniżenia masy ciała o 5–10% w okresie 6 miesięcy.
Zaburzenia płodności są także charakterystyczne dla nieródek z niedo-
wagą (BMI < 19 kg/m2
) i nieregularnymi miesiączkami [11]. W większości
przypadków zwiększenie masy ciała (powrót BMI do 20–22 kg/m2
) może
poprawić płodność.
W wywiadzie ginekologicznym należy zwrócić uwagę na regularność
krwawień miesiączkowych (w 95% zakres normy to 22–35 dni), gdyż
w wielu wcześniejszych badaniach wykazywano, że regularne cykle
świadczą o odbytej owulacji w 92–97% [12]. Istnieją jednak duże prace
badawcze m.in. na 3700 zdrowych, regularnie miesiączkujących kobietach
(średni wiek 41 lat), u których przy regularnych cyklach nie stwierdzano
owulacji (biochemicznie) w 26–37% przypadków [13].
Dlatego też, zgodnie z rekomendacjami PTMRiE i PTGiP, należy zawsze po-
twierdzać owulację, oznaczając stężenie progesteronu w surowicy krwi
w środku fazy lutealnej (> 5 ng/ml, 7 dni przed spodziewaną miesiącz-
ką). Według innych ekspertów i rekomendacji (np. ASRM), ze względu
na pulsacyjne wydzielanie progesteronu, już nawet stężenie > 3 ng/ml
w surowicy krwi świadczy o odbytym jajeczkowaniu. W najnowszych
rekomendacjach do potwierdzenia odbytej owulacji nie zaliczono przez
pochwowego badania ultrasonograficznego (USG) (zalecane w rekomen-
dacjach z 2011 r.), seryjnych pomiarów podstawowej temperatury ciała
(zbyt niska czułość i swoistość) oraz oznaczenia piku LH w moczu (ze-
stawy różnej jakości, wysoki odsetek wyników zarówno fałszywie dodat-
nich, jak i ujemnych) [1, 14].
17. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
17
Niektóre towarzystwa naukowe dopuszczają/zalecają zastosowanie USG
do potwierdzenia odbytej owulacji, zauważając stosunkowo wysoki koszt
badania, trudności logistyczne i niepotrzebną medykalizację starań o cią-
żę [15]. Niemniej jednak indywidualizacja postępowania diagnostycznego,
uwzględniająca preferencje pacjentów, może skłonić, i często skłania, lekarza
ginekologa do sonograficznej weryfikacji odbytej owulacji. Takie postępo-
wanie nie jest błędem, jednak nie zaleca się prowadzenia rutynowego, cią-
głego ultrasonograficznego monitorowania kolejnych cykli miesiączkowych
w przypadku wcześniejszego potwierdzenia występowania jajeczkowania.
Do odpowiedzi na drugie podstawowe pytanie dotyczące drożności jajo-
wodów wykorzystujemy, zależnie od umiejętności, dostępność pracow-
ni radiologicznej i wyników analizy ekonomicznej, klasyczne badanie hi-
sterosalpingograficzne (HSG) lub histerosalpingosonografię kontrastową
(HyCoSy)/żelową (HyFoSy) (Co – contrast; Fo – foam). Badanie HyCoSy zo-
stało wprowadzone jako badanie obrazowe ponad 25 lat temu i wraz
z rozwojem aparatów USG wysokiej rozdzielczości oraz środków kon-
trastowych (sól fizjologiczna/powietrze, galaktoza, sześciofluorek siarki)
zaczęło zdobywać popularność i wypierać badanie HSG [16]. Zastoso-
wanie nowych środków kontrastowych do histerosalpingosonografii,
w tym żelu (hydroksyetyloceluloza + glicerol) w przypadku HyFoSy może
dodatkowo zwiększyć czułość i swoistość diagnostyczną w stosunku do
HyCoSy z solą fizjologiczną i HSG [17–19]
Najnowszy przegląd systemowy z metaanalizą wykazał porównywalne
czułość i swoistość dla HSG oraz HyCoSy (przedział 92–95%), sugerując,
że sono-HSG może całkowicie wyprzeć klasyczną technikę HSG [20].
Natomiast za pozostawieniem klasycznego HSG w naszym arsenale dia-
gnostycznym przemawiają nowe doniesienia (w tym największe badanie
randomizowane na grupie ponad 1100 kobiet) sugerujące korzystne od-
działywanie przepłukania jajowodów (tubal flushing) olejowym środkiem
kontrastowym (jodowany olej makowy – lipiodol) [21, 22]. W porówna-
niu ze środkami kontrastowymi rozpuszczalnymi w wodzie stosowany-
mi w HSG i HyCoSy, olejowy środek kontrastowy przynosi dodatkową
korzyść terapeutyczną i zwiększa odsetek ciąż klinicznych oraz żywych
urodzeń o ponad 30% w ciągu kolejnych 6 miesięcy [21, 22]. U podłoża
tego korzystnego efektu leży najprawdopodobniej mechaniczne prze-
czyszczenie jajowodów (flushing); nie można jednak wykluczyć efektu
immunomodulującego. Czynnikami ograniczającymi powszechne zasto-
sowanie tej metody mogą okazać się wysokie koszty, brak dostępności
(np. w Polsce), potencjalne objawy uboczne i trend zmniejszania ekspozy-
cji na promieniowanie jonizujące.
18. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
18
Do oceny obrazowej jamy macicy można zastosować USG, najlepiej
w projekcji trójwymiarowej, HyCoSy/HyFoSy i/lub HSG. W przypadku
podejrzenia nieprawidłowości anatomicznych w obrębie jamy maci-
cy (polipy, mięśniaki podśluzówkowe, zrosty) zaleca się niezwłoczne
przeprowadzenie histeroskopii. W przypadku podejrzenia niedrożności
jajowodów w badaniu obrazowym, obciążonego wywiadu lekarskiego
i/lub nieprawidłowego ginekologicznego badania podmiotowego reko-
mendowana jest laparoskopia. W niektórych krajach europejskich (jak
np. Holandia i Niemcy) z algorytmu diagnostycznego usunięto HSG, nie
wprowadzając powszechnych badań HyCoSy, lecz zalecając wykonanie
oznaczeń przeciwciał przeciwko Chlamydia trachomatis. W przypadku
wykładników immunologicznych przebytego zakażenia Chlamydia tra-
chomatis rekomendowano niezwłoczne przeprowadzanie laparoskopii
operacyjnej [23].
W posumowaniu należy stwierdzić, że w warunkach polskich, w zależno-
ści od preferencji i dostępności metody, ocenę jamy macicy i drożności
jajowodów można przeprowadzać zarówno z zastosowaniem HSG, jak
i HyCoSy/HyFoSy.
Ocena płodności mężczyzny. Leczenie niepłodności męskiej
Czynnik męski odpowiada za izolowane problemy z płodnością w ok.
20% i jest jedną z kilku przyczyn niepłodności u kolejnych 20–30% par.
W najnowszych rekomendacjach PTMRiE/PTGiP zdecydowanie szerzej
omówiono zagadnienia dotyczące oceny płodności mężczyzny niż
płodności kobiety, w pełni wyczerpując podstawowe zagadnienia dia-
gnostyczne [1]. W celu wzmocnienia najważniejszych zaleceń chciałbym
zwrócić uwagę, że niezbędnym minimum w ocenie czynnika męskiego
jest przeprowadzenie:
• wywiadu lekarskiego (nie zapominajmy o chorobach układowych
– m.in. cukrzycy i zaburzeniach funkcji tarczycy, alergiach, lekach, ana-
bolikach, zaburzeniach seksualnych, gonadotoksycznych czynnikach
środowiskowych i zawodowych oraz używkach),
• badania seminologicznego.
Badanie nasienia nadal przeprowadzane jest zgodnie z rekomendacja-
mi Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO)
z 2010 r., które zakładają 2–7-dniową abstynencję przed analizą [24].
Badanie seminologiczne ma niską swoistość (w 10% wyniki są fałszywie
19. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
19
pozytywne, czyli otrzymujemy nieprawidłowy wynik spermiogramu przy
faktycznie prawidłowych parametrach). Dlatego w przypadku niepra-
widłowego wyniku należy badania powtórzyć. Zgodnie z zaleceniami
WHO biologicznie optymalnym okresem, jaki powinien upłynąć do po-
nownej analizy, byłyby 3 miesiące (ze względu na długość trwania cyklu
spermatogenezy – 74 dni) [24]. Jednak z uwagi na stres towarzyszący tak
długiemu oczekiwaniu WHO zaleca powtórzenie badania w ciągu 2 do
4 tygodni. Podobne stanowisko znajdziemy w polskich rekomendacjach,
w których zaleca się przeprowadzenie ponownego badania nasienia mi-
nimum po miesiącu.
Kwestią, która powoduje liczne kontrowersje, są próby zastąpienia manu-
alnego badania nasienia, przeprowadzanego przez wykwalifikowanych
diagnostów laboratoryjnych, przez badanie komputerowe (computer as-
sisted sperm analysis – CASA). Na dzień dzisiejszy, zgodnie z rekomen-
dacjami, obie metody analizy funkcjonują równolegle, charakteryzując się
porównywalnymi parametrami diagnostycznymi [25]. Co istotne, w przy-
padku laboratoriów diagnostycznych oferujących manualne spermiogra-
my kluczowe jest odpowiednie szkolenie diagnostów (kursy Polskiego
Towarzystwa Andrologicznego), certyfikacja oraz zewnętrzna kontrola
jakości (np. Program Międzylaboratoryjnej Kontroli Jakości Badania Ogól-
nego Nasienia – www.spermcontrol.pl).
W przypadku stwierdzenia obniżonych parametrów nasienia (< 5 mln/ml), en-
dokrynopatii i/lub zaburzeń seksualnych wskazane są: wykonanie USG jąder
i moszny oraz podstawowa ocena endokrynologiczna pacjenta (hormony:
lutropina – LH i folikulostymulina – FSH, prolaktyna, testosteron i estradiol).
Należy podkreślić, że nie rekomenduje się rutynowego oznaczania prze-
ciwciał przeciwplemnikowych, wykonywania testu postkoitalnego (pene-
tracyjnego), badań biochemicznych nasienia, posiewu bakteriologiczne-
go ani testu fragmentacji DNA plemników [26].
Natomiast badanie kariotypu oraz analizę mikrodelecji chromosomu Y
(region AZF) zaleca się tylko w przypadku azoospermii (w 10–15% przypad-
ków stwierdza się aberracje chromosomalne) i ciężkiej oligozoospermii [27].
Kontrowersyjnym tematem jest farmakologiczne i chirurgiczne leczenie nie-
płodności męskiej. Zgodnie z rekomendacjami PTMRiE/PTGiP oraz innych
towarzystw naukowych trzeba wyraźnie stwierdzić, że farmakologiczne
leczenie ma udokumentowaną skuteczność tylko w przypadku hipogo-
nadyzmu hipogonadotropowego (gonadotropiny i ludzka gonadotropina
kosmówkowa [hCG]) oraz hiperprolaktynemii (agoniści dopaminy).
20. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
20
Nie zaleca się leczenia androgenami, antyestrogenami, gonadotropina-
mi i inhibitorami aromatazy. Chociaż w kilku małych badaniach (siedem
badań kontrolowanych z randomizacją niskiej jakości; Cochrane Databa-
se 2019) wykazano poprawę parametrów nasienia po leczeniu antyok-
sydantami, a nawet wzrost odsetka ciąż klinicznych i żywych urodzeń,
ze względu na problemy metodologiczne i niejednoznaczne wnioski
tych prac badawczych nadal nie rekomenduje się rutynowego leczenia
niepłodnych mężczyzn przeciwutleniaczami [28].
Leczenie operacyjne jest natomiast naukowo uzasadnione w przypadku
azoospermii obstrukcyjnej (biopsja najądrza/jądra) i azoospermii sekre-
cyjnej (biopsja jąder), w których to przypadkach bioptat może być zamro-
żony i wykorzystany do procedury in vitro fertilization-intracytoplasmic
sperm injection (IVF-ICSI).
Równie dyskusyjnym tematem w leczeniu niepłodności męskiej jest ce-
lowość operacji żylaków powrózka nasiennego [29]. Klinicznie widocz-
ne żylaki (stopień II i III wg WHO) prowadzą do przegrzewania jądra,
podwyższonego stresu oksydacyjnego i zwiększonej fragmentacji DNA
plemników [30]. Większość dostępnych prac, szczególnie z ostatnich lat,
dowodzi, że operacje widocznych żylaków (przy nieobstrukcyjnej azo-
ospermii i oligospermii) poprawiają parametry nasienia i prowadzą do
samoistnych ciąż oraz lepszych wyników w programach in vitro fertiliza-
tion-embryo transfer (IVF-ET) [30, 31]. Zgodnie z rekomendacjami PTMRiE/
/PTGiP nie operujemy natomiast rutynowo subklinicznych i łagodnych ży-
laków (stopień I), gdyż nie przekłada się to jednoznacznie na poprawę
płodności mężczyzn.
Zaburzenia owulacji – przyczyny i leczenie
W rekomendacjach omówiono dokładnie przyczyny zaburzeń jajeczko-
wania i podstawowe badania hormonalne, jakie należy oznaczyć w su-
rowicy krwi przy nieregularnych cyklach miesiączkowych, a mianowicie
LH, FSH, TSH, prolaktynę, hormon antymüllerowski (AMH) oraz androge-
ny. Trzeba również podkreślić, że PTMRiE i PTGiP nie zalecają rutynowe-
go oznaczenia AMH w surowicy krwi u wszystkich niepłodnych kobiet,
lecz tylko w wybranych sytuacjach (m.in. zaawansowany wiek, przebyta
i planowana operacja w obrębie miednicy mniejszej, wywiad onkologicz-
ny i rodzinny, niepłodność idiopatyczna, planowane leczenie technikami
wspomaganego rozrodu) [1].
21. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
21
W przypadku niewydolności podwzgórzowo-przysadkowej wskazane
może być wykonanie dodatkowo badań obrazowych (rezonans magne-
tyczny), genetycznych i testów czynnościowych [1].
Ustalenie przyczyny niewydolności nie ma kluczowego znaczenia dla
strategii leczenia, która zasadniczo opiera się na egzogennym podawaniu
preparatów gonadotropin lub, co jest trudniejsze i droższe, pulsacyjnej
aplikacji gonadoliberyny (GnRH) [32].
Najczęstszą przyczyną dysfunkcji podwzgórzowo-przysadkowej jest
zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS),
który występuje u ponad 10% kobiet w wieku rozrodczym i do którego
rozpoznania nadal zaleca się stosowanie kryteriów diagnostycznych
Europejskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii (Europe-
an Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) i ASRM
z 2003 r. [33]. Dodam, że w 2017 r. ukazały się zalecenia Międzynaro-
dowego Konsorcjum Endokrynologów Pediatrycznych (International
Consortium of Paediatric Endocrinology – ICPE) dotyczące rozpozna-
wania PCOS u nastolatek (wykluczono z kryteriów diagnostycznych
trądzik; obraz morfologiczny jajników policystycznych i rozpoznanie
można postawić dopiero dwa lata po menarche) [34]. A w 2018 r. opu-
blikowano nowe, bardzo obszerne opracowanie międzynarodowych
zaleceń rozpoznawania i leczenia PCOS (przy współpracy kilkudzie-
sięciu towarzystw naukowych) [35]. W rekomendacjach tych pojawi-
ły się m.in. nowe zalecenia dotyczące definicji nieregularnych cykli
i hiperandrogenizacji oraz kryteriów diagnostycznych dla obrazu so-
nograficznego jajników policystycznych (uwaga: minimum 20 pęche-
rzyków o średnicy 2–9 mm w jajniku i/lub objętość gonady > 10 ml)
[35]. Równolegle w 2018 r. zostało opublikowane stanowisko PTGiP
i Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (PTE) dotyczące PCOS
i jego charakterystycznych fenotypów [36]. Warto nadmienić, że reko-
mendacje PTMRiE/PTGiP i zalecenia międzynarodowe usankcjonowały
zastosowanie letrozolu (inhibitor aromatazy stosowany przez 5 dni
w dawce 2,5–5 mg/dzień) w leczeniu oligoowulacji w PCOS.
Zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia przedwczesnej niewydolności
jajników (premature ovarian insufficiency – POI; nie stosujemy już terminu
„przedwczesne wygasanie” – premature failure) w rekomendacjach zosta-
ły omówione syntetycznie, a szczegółowe i rozbudowane zalecenia do-
tyczące POI czytelnik może znaleźć w dokumencie ESHRE z 2016 r. [37].
22. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
22
Endometrioza – diagnostyka i leczenie
Paragraf dotyczący postępowania w przypadku endometriozy, ze szcze-
gólnym uwzględnieniem strategii operacyjnych, jest niezwykle wyczerpu-
jący i dobrze precyzuje obowiązujące zalecenia. Chciałbym jednak po-
nowie podkreślić, że po leczeniu operacyjnym endometriozy średniego
i zaawansowanego stopnia (III/IV wg ASRM) i braku ciąży jedynym postę-
powaniem zwiększającym szansę na koncepcję jest zapłodnienie poza-
ustrojowe. W tej grupie pacjentek postępowanie wyczekujące, stymulacja
jajeczkowania i/lub inseminacje domaciczne nie przynoszą korzyści tera-
peutycznych. Podobnie, leczenie farmakologiczne endometriozy nie po-
prawia płodności, a tylko „kradnie czas reprodukcyjny” niepłodnej pary.
Bardzo kontrowersyjnym zagadnieniem jest operowanie jajnikowych tor-
bieli endometrialnych. Towarzystwa PTMRiE i PTGiP nie zalecają operowa-
nia zmian mniejszych niż 4 cm, natomiast w przypadku większych guzów
endometrialnych wskazaniem do operacji mogą być dolegliwości bólo-
we oraz potencjalne trudności techniczne podczas punkcji jajników [38].
W trakcie leczenia operacyjnego pacjentka i lekarz muszą być świadomi
ryzyka zmniejszenia rezerwy jajnikowej, a w konsekwencji – obniżenia
płodności. W przeciwieństwie do danych naukowych sprzed 15 lat naj-
nowsze metaanalizy dowodzą, że w przypadku strategii z odroczonym
transferem zarodków (zamrażanie zarodków) endometrioza nie ma nega-
tywnego wpływu na skuteczność leczenia zapłodnienia pozaustrojowe-
go [39–41]. Jeśli decydujemy się na leczenie operacyjne endometriozy,
to trzeba pamiętać, że pacjentki należy operować raz, a dobrze. Każda
kolejna interwencja chirurgiczna może zmniejszać szansę na ciążę [38].
Niepłodność idiopatyczna – postępowanie wyczekujące
i inseminacje domaciczne
W przypadku niepłodności nieokreślonej i dobrego rokowania niepłodnej
pary, u kobiet przed 35. rokiem życia można zalecić postępowanie wycze-
kujące, przy właściwej modyfikacji stylu życia. W grupie tej warto również
zaproponować przeprowadzenie inseminacji domacicznych w cyklach
stymulowanych [42]. W tym miejscu należy jednak z całą stanowczością
podkreślić, że zgodnie z obowiązującymi regulacjami prawnymi (Ustawa
z dnia 25 czerwca 2015 r. o leczeniu niepłodności) inseminacje doma-
ciczne jako świadczenia lecznicze nie mogą być realizowane przez inne
placówki niż całodobowe ośrodki stacjonarne oraz ośrodki medycznie
wspomaganej prokreacji, posiadające pozwolenie ministra zdrowia.
23. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
23
W rekomendacjach przedstawiono również w bardzo szczegółowy i wy-
czerpujący sposób specjalistyczne zagadnienia dotyczące postępowania
operacyjnego w przypadku czynnika jajowodowego, mięśniaków macicy
i zmian w obrębie jamy macicy. Podobnie jak przy rekomendacjach doty-
czących banku nasienia, inseminacji domacicznych oraz zapłodnienia po-
zaustrojowego, nie zamierzam komentować tych szczegółowych i specja-
listycznych zaleceń. Niemniej jednak należy zauważyć, że rekomendacje
PTMRiE/PTGiP ustosunkowują się do zagadnienia naprotechnologii, która
w opinii towarzystw naukowych nie jest zalecanym standardem postępo-
wania leczniczego.
Piśmiennictwo
1. Łukaszuk K, Kozioł K, Jakiel G i wsp.: Diagnostyka i leczenie niepłodności — re-
komendacje Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii (PTMRiE)
oraz Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGP). Ginekol Perina-
tol Prakt, 2018; 3: 112–140.
2. Kuczynski W, Kurzawa R, Oszukowski P i wsp.: Polish Gynecological Society and
Polish Society for Reproductive Medicine recommendations for the diagnosis
and treatment of infertility. Ginekol Pol, 2012; 83: 149–154.
3. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, Dyer S i wsp.: The International Glossary on
Infertility and Fertility Care 2017. Fertil Steril, 2017; 108: 393–406.
4. Pizzorno J: Environmental toxins and infertility. Integrat Med, 2018; 17: 8–11.
5. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Smok-
ing and infertility: A committee opinion. Fertil Steril, 2018; 110: 611–618.
6. Mikkelsen EM, Riis AH, Wise LA i wsp.: Alcohol consumption and fecundability:
Prospective Danish cohort study. BMJ, 2016; 354: i4262.
7. Gaskins AJ, Chavarro JE: Diet and fertility: A review. Am J Obst Gynecol, 2018;
218: 379–389.
8. Kasman AM, Thoma ME, McLain AC, Eisenberg ML: Association between use of
marijuana and time to pregnancy in men and women: Findings from the National
Survey of Family Growth. Fertil Steril, 2018; 109: 866–871.
9. Nassan FL, Arvizu M, Minguez-Alarcon L i wsp.: Marijuana smoking and out-
comes of infertility treatment with assisted reproductive technologies. Hum
Reprod, 2019; 34: 1818–1829.
10. Gesink Law DC, Maclehose RF, Longnecker MP: Obesity and time to pregnancy.
Hum Reprod, 2007; 22: 414–420.
11. Wise LA, Rothman KJ, Mikkelsen EM i wsp.: An internet-based prospective stu-
dy of body size and time-to-pregnancy. Hum Reprod, 2010; 25: 253–264.
12. Malcolm CE, Cumming DC: Does anovulation exist in eumenorrheic women?
Obstet Gynecol, 2003; 102: 317–318.
13. Prior JC, Naess M, Langhammer A, Forsmo S: Ovulation prevalence in women
with spontaneous normal-length menstrual cycles – A population-based cohort
from HUNT3, Norway. PLoS One, 2015; 10: e0134473.
14. Guermandi E, Vegetti W, Bianchi MM i wsp.: Reliability of ovulation tests in infer-
tile women. Obstet Gynecol, 2001; 97: 92–96.
24. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
24
15. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.
Diagnostic evaluation of the infertile female: A committee opinion. Fertil Steril,
2015; 103: e44–50.
16. Dijkman AB, Mol BW, van der Veen F i wsp.: Can hysterosalpingocontrast-sono-
graphy replace hysterosalpingography in the assessment of tubal subfertility?
Eur J Radiol, 2000; 35: 44–48.
17. Dreyer K, Out R, Hompes PG, Mijatovic V: Hysterosalpingo-foam sonography,
a less painful procedure for tubal patency testing during fertility workup compa-
red with (serial) hysterosalpingography: A randomized controlled trial. Fertil
Steril, 2014; 102: 821–825.
18. Lim SL, Jung JJ, Yu SL, Rajesh H: A comparison of hysterosalpingo-foam sono-
graphy (HyFoSy) and hysterosalpingo-contrast sonography with saline medium
(HyCoSy) in the assessment of tubal patency. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
2015; 195: 168–172.
19. Van Rijswijk J, van Welie N, Dreyer K i wsp.: The FOAM study: Is hysterosalpingo
foam sonography (HyFoSy) a cost-effective alternative for hysterosalpingogra-
phy (HSG) in assessing tubal patency in subfertile women? Study protocol for
a randomized controlled trial. BMC Women’s Health, 2018; 18: 64.
20. Maheux-Lacroix S, Boutin A, Moore L i wsp.: Hysterosalpingosonography for
diagnosing tubal occlusion in subfertile women: A systematic review with meta-
-analysis. Hum Reprod, 2014; 29: 953–963.
21. Dreyer K, van Rijswijk J, Mijatovic V i wsp.: Oil-based or water-based contrast
for hysterosalpingography in infertile women. New Eng J Med, 2017; 376:
2043–2052.
22. Wang R, van Welie N, van Rijswijk J i wsp.: Effectiveness on fertility outcome
of tubal flushing with different contrast media: Systematic review and network
meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2019; 54: 172–181.
23. Broeze KA, Opmeer BC, Coppus SF i wsp.: Integration of patient characteristics
and the results of Chlamydia antibody testing and hysterosalpingography in the
diagnosis of tubal pathology: An individual patient data meta-analysis. Hum
Reprod, 2012; 27: 2979–2890.
24. World Health Organization: WHO laboratory manual for the examination of hu-
man semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University Press,
Cambridge 2010.
25. Kose M, Sokmensuer LK, Demir A i wsp.: Manual versus computer-automated
semen analysis. Clin Exp Obstet Gynecol, 2014; 41: 662–664.
26. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Diagno-
stic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril, 2015; 103:
e18–e25.
27. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in Colla-
boration with the Society for Male Reproduction and Urology: Evaluation of the
azoospermic male: A committee opinion. Fertil Steril, 2018; 109: 777–782.
28. Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Yazdani A i wsp.: Antioxidants for male subferti-
lity. Cochrane Database SystRev, 2019; 3: Cd007411.
29. Report on varicocele and infertility: A committee opinion. Fertil Steril, 2014; 102:
1556–1560.
30. Kohn TP, Kohn JR, Pastuszak AW: Varicocelectomy before assisted reproductive
technology: Are outcomes improved? Fertil Steril, 2017; 108: 385–391.
25. N
a
j
n
o
w
s
z
e
r
e
ko
m
e
n
dac
j
e
d
ot
y
c
z
ąc
e
d
i
ag
n
o
s
t
y
k
i
i
l
e
c
z
e
n
i
a
n
i
e
p
ło
d
n
o
ś
c
i
(
2
018
)
…
31. Johnson D, Sandlow J: Treatment of varicoceles: Techniques and outcomes.
Fertil Steril, 2017; 108: 378–384.
32. Young J, Xu C, Papadakis GE i wsp.: Clinical management of congenital hypogo-
nadotropic hypogonadism. Endocrine Rev, 2019; 40: 669–710.
33. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related
to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2004; 81: 19–25.
34. Ibanez L, Oberfield SE, Witchel S i wsp.: An International Consortium Update:
Pathophysiology, diagnosis, and treatment of polycystic ovarian syndrome in
adolescence. Hormone Res Paediatr, 2017; 88: 371–395.
35. Teede HJ, Misso ML, Costello MF i wsp.: Recommendations from the internatio-
nal evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic
ovary syndrome. Hum Reprod, 2018; 33: 1602–1618.
36. Milewicz A, Kudla M, Spaczynski RZ i wsp.: The polycystic ovary syndrome:
A position statement from the Polish Society of Endocrinology, the Polish
Society of Gynaecologists and Obstetricians, and the Polish Society of
Gynaecological Endocrinology. Endokrynol Pol, 2018; 69.
37. Webber L, Davies M, Anderson R i wsp.: ESHRE Guideline: Management of wo-
men with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod, 2016; 31: 926–937.
38. Kho RM, Andres MP, Borrelli GM i wsp.: Surgical treatment of different types of
endometriosis: Comparison of major society guidelines and preferred clinical
algorithms. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2018; 51: 102–110.
39. Hamdan M, Dunselman G, Li TC, Cheong Y: The impact of endometrioma on
IVF/ICSI outcomes: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update.
2015; 21: 809–825.
40. Bourdon M, Santulli P, Maignien C i wsp.: The deferred embryo transfer strategy
improves cumulative pregnancy rates in endometriosis-related infertility: A retro-
spective matched cohort study. PLoS One, 2018; 13: e0194800.
41. Prefumo F, Rossi AC: Endometriosis, endometrioma, and ART results: Current
understanding and recommended practices. Best Pract Res Clin Obst Gynaecol,
2018; 51: 34–40.
42. Gunn DD, Bates GW: Evidence-based approach to unexplained infertility:
A systematic review. Fertil Steril, 2016; 105: 1566–1574.e1.
26.
27. 27
Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
Zalecenia dotyczące postępowania
w zespole policystycznych jajników
w świetle zaleceń ESHRE/ASRM 2018
Dr hab. n. med. Piotr Pierzyński
Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS)
jest heterogennym kompleksem objawów dotyczącym kobiet w wieku
rozrodczym. Częstość występowania PCOS w zależności od badanych
populacji waha się w zakresie od 5 do 12%, co sprawia, że jest on jed-
ną z najczęściej występujących endokrynopatii [1, 2]. Powiązana z PCOS
otyłość, zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego czy
problemy psychosocjalne pacjentek czynią go chorobą społeczną, wy-
magającą uwagi środowiska medycznego oraz ogółu społeczeństwa [3].
Klasycznie obowiązujące kryteria rozpoznawcze ustalone w drodze kon-
sensusu w Rotterdamie w 2003 r. obejmują obecność 2 z 3 części skła-
dowych: nieregularność cykli lub brak owulacji, kliniczny bądź laborato-
ryjny hiperandrogenizm oraz obraz sonograficzny wielotorbielowatych
jajników [4]. Kryteria diagnostyczne innych towarzystw naukowych (Na-
tional Institutes of Health czy Androgen Excess Society) bardziej akcentu-
ją obecność hiperandrogenizmu klinicznego albo podkreślają znaczenie
wykluczenia innych schorzeń endokrynologicznych [5].
Rozpoznanie PCOS napotyka trudności merytoryczne, a sformułowanie
„policystyczne jajniki” wydaje się nadużywane w opisach badań ultraso-
nograficznych (USG). Może to być spowodowane stosowaniem granicy
12 pęcherzyków antralnych jako kryterium rozpoznawczego morfolo-
gii policystycznych jajników (zgodnie z tzw. kryteriami Rotterdamskimi
z 2003 r.), podczas gdy – jak się okazuje – przy obecnym zaawansowaniu
technicznym sprzętu USG spełnia je ok. 50% regularnie miesiączkujących
kobiet [6]. Dodatkowe dylematy związane z wymaganym zakresem dzia-
łań diagnostycznych, np. co do wykluczenia innych schorzeń endokryno-
logicznych, już od jakiegoś czasu wskazywały na to, że zawarty w 2003 r.
wspomniany wyżej konsensus diagnostyczny powinien być uaktualniony.
Zarówno Europejskie Towarzystwo Rozrodu Człowieka i Embriologii (Eu-
ropean Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE), jak
i Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu (American Society for
Reproductive Medicine – ASRM) zdecydowały się wyjść naprzeciw tym
potrzebom, publikując w 2018 r. nowe zalecenia postępowania [7].
28. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
28
Zalecenia ESHRE/ASRM, dalej jako: Zalecenia z 2018 r., to zbiorcze opraco-
wanie, w którego formułowaniu wzięło udział ponad 30 innych towarzystw
naukowych o zasięgu międzynarodowym, w tym: Międzynarodowa Federa-
cja Ginekologii i Położnictwa (International Federation of Gynaecology and
Obstetrics – FIGO), Towarzystwo ds. Nadmiaru Androgenów i Zespołu Po-
licystycznych Jajników (Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome
Society – AEPCOS), Brytyjskie Towarzystwo ds. Płodności (British Fertility
Society – BFS), Towarzystwo Endokrynologiczne (Endocrine Society – US)
oraz Europejskie Towarzystwo Endokrynologiczne (European Society of
Endocrinology – ESE). Zalecenia te, wypracowane przez komitet doradczy
złożony z ponad 60 ekspertów z 6 kontynentów, zgrupowano wokół 60 py-
tań klinicznych, składają się ze 166 rekomendacji i są bezpłatnie dostępne do
pobrania na stronie www.monach.edu/medicine/sphpm/mchri/pcos.
Zagadnienia zbiorcze Zaleceń obejmują: ocenę diagnostyczną PCOS,
wpływ trybu życia na chorobę, leczenie farmakologiczne ze wskazań nie-
związanych z niepłodnością oraz leczenie w niepłodności.
Niniejsza publikacja służy podsumowaniu informacji zawartych w Zalece-
niach mających największe znaczenie dla praktykujących ginekologów.
Ocena diagnostyczna w zespole policystyczności jajników
Regularność cykli
Terminem „nieregularne miesiączki”, zgodnie z Zaleceniami, określa się wy-
stępowanie cykli o długości < 21 lub > 35 dni bądź mniej niż 8 cykli w roku
u kobiet miesiączkujących od ponad 3 lat. W przypadku nastolatek, które
miesiączkują krócej niż 3 lata, ale dłużej niż rok, za nieregularne uznaje się
cykle trwające > 45 dni, natomiast u dziewcząt miesiączkujących krócej
niż rok jest to 90 dni. Do kategorii „nieregularności cykli” zaliczono również
niewystąpienie miesiączki po 15. roku życia u osób będących przynaj-
mniej 3 lata po thelarche. Zalecenia wyróżniają dodatkowo „grupę ryzyka
PCOS” obejmującą nastolatki, u których zaobserwowano pewne cechy
tego zespołu, niepozwalające jednak na postawienie diagnozy przed roz-
poczęciem przyjmowania leków antykoncepcyjnych.
Hiperandrogenizm kliniczny
Hirsutyzm, najczęściej występujący rodzaj hiperandrogenizmu kliniczne-
go, definiuje się jako nadmiarowe występowanie włosów końcowych, ro-
snących samoistnie do długości > 5 mm, w okolicach typowo zależnych od
29. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
29
androgenów, tzn. takich jak podbrzusze, pośladki czy klatka piersiowa [8].
Zalecenia ESHRE precyzują, że w ocenie klinicznej hirsutyzmu obowią-
zuje stosowanie modyfikowanej skali Ferrimana-Gallweya [9] – systemu
punktowej oceny owłosienia w 9 regionach ciała. Mając na celu zacho-
wanie komfortu pacjentki najczęściej przeprowadza się to na podstawie
przedstawionego jej formularza w formie schematów graficznych. W razie
wątpliwości można posłużyć się jedną z kluczowych publikacji na ten te-
mat, będącą de facto atlasem ułatwiającym ocenę, a dostępną bezpłatnie
online [10]. Za klinicznie znaczący hirsutyzm uznaje się uzyskanie wyniku
> 4–6 punktów.
Do oceny innego objawu hiperandrogenizmu – stopnia utraty włosów
– zaleca się używanie wizualnej skali Ludwiga [11].
Obecność trądziku trudna jest do standaryzacji i objaw ten pozostał nie-
dookreślony również w bieżących Zaleceniach [7].
Hiperandrogenizm laboratoryjny
Ocenę laboratoryjną prowadzi się zwykle u kobiet z hirsutyzmem, jednak
jej podjęcie może być również uzasadnione u pacjentek z podejrzeniem
PCOS, niespełniających kryteriów klinicznych.
W diagnostyce hormonalnej zaleca się wykonywanie oznaczeń łącznie
testosteronu całkowitego i wolnego. Z uwagi na problemy techniczne
i znaczne wahania wyników między laboratoriami w ocenie wolnego
testosteronu rzadko korzysta się z metod bezpośrednich, opartych na
chromatografii – spektrometrii masowej. Zwykle są to metody pośred-
nie, gdzie stężenie wolnego testosteronu wyliczane jest ze stężeń te-
stosteronu całkowitego oraz stężenia globuliny wiążącej hormony płcio-
we (sex hormone binding globulin – SHBG). Sposób ten jest co prawda
mniej dokładny, a wartości wyliczonego wolnego testosteronu zależą
od podlegającego wahaniom SHBG (np. pod wpływem doustnych środ-
ków antykoncepcyjnych), jednak z uwagi na łatwość zastosowania ta
metoda pozostaje najbardziej popularna. W wypadku przyjmowania
dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych (DTA) zalecana długość
przerwy w przyjmowaniu pigułek przed oceną hormonalną wynosi mi-
nimum 3 miesiące.
Oznaczenia DHEA i DHEA-S (dehydroepiandrosteronu i jego siarczanu)
mają w ocenie hiperandrogenizmu ograniczone znaczenie i wykonywane
są zwykle u kobiet z hirsutyzmem, u których nie stwierdzono zwiększo-
30. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
30
nych stężeń testosteronu. Hormon antymüllerianowski (anti-Müllerian hor-
mone – AMH) występuje w zwiększonych stężeniach u kobiet z PCOS,
jednak nie powinien być traktowany jako alternatywa diagnostyczna
wobec badań USG czy oceny hiperandrogenizmu. Zalecenia podkreśla-
ją, że w nieodległej przyszłości zwiększająca się liczba danych z badań
populacyjnych prawdopodobnie umożliwi jednak wykazanie powiązań
AMH z fenotypem PCOS i stworzy możliwość używania go jako kryterium
diagnostycznego przy zastrzeżeniu odniesienia do specyficznej sytuacji
pacjentki (wieku, indeksu masy ciała [Body Mass Index – BMI] czy masy
ciała). Należy również pamiętać, że znaczne przekroczenie norm testoste-
ronu całkowitego (> 100 ng/ml) wymaga wykluczenia obecności hormo-
nalnie aktywnych guzów jajników i nadnerczy [7].
Ocena ultrasonograficzna
Ocena ultrasonograficzna PCOS jest przedmiotem kontrowersji. Jej nie-
właściwe przeprowadzenie to najczęstsza przyczyna nadrozpoznawal-
ności tego zespołu [1, 12–15]. Zgodnie z Zaleceniami obecność wielopę-
cherzykowych jajników może być uznawana za kryterium PCOS u kobiet
będących > 8 lat po pierwszej miesiączce. Do oceny liczby pęcherzyków
antralnych należy używać sondy przezpochwowej mającej w swoim za-
kresie częstotliwości 8 MHz.
Na podstawie dokonanej przez autorów Zaleceń analizy wyników 11 du-
żych badań klinicznych, obejmujących łącznie 2961 kobiet, wywniosko-
wano, że optymalną czułość i swoistość w diagnozowaniu PCOS zapewni
zmiana kryteriów sonograficznych morfologii PCO (policystycznego jajnika).
Obecnie zaleca się, by kryterium rozpoznania policystycznego charakteru
jajnika wynosiło 20 i więcej pęcherzyków w przynajmniej jednym jajniku.
Właściwą postawą w ocenie sonograficznej jest policzenie liczby pęche-
rzyków antralnych i podanie tych wartości w raporcie z badania USG.
Jeżeli dostęp przezpochwowy jest niemożliwy, kryterium zastępczym
klasyfikacji sonograficznej PCO jest objętość jajnika > 10 ml.
Zalecenia precyzują, jakie informacje powinny się znaleźć w opisie bada-
nia USG wydawanym pacjentce – zostały one ujęte w tabeli.
Inne aspekty diagnostyczne PCOS
Kryteria i podejście diagnostyczne w PCOS różnią się w zależności od
etapu życia kobiety. W okresie pokwitania, jak wspomniano, nie reko-
menduje się zastosowania kryterium wielopęcherzykowatości jajników.
31. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
31
W okresie okołomenopauzalnym natomiast, z uwagi na naturalne, związa-
ne z wiekiem zmniejszenie się liczby pęcherzyków antralnych, rozpozna-
nie PCOS można ustalić na podstawie wywiadu hiperandrogenizmu i in-
nych cech PCOS czy insulinooporności [16–18]. Przyjmuje się, że kobiety
z wywiadem PCOS osiągają menopauzę średnio 2 lata później od kobiet
zdrowych [19]. Jakkolwiek u kobiet po menopauzie z PCOS obserwuje
się zwiększone stężenie 17 OH progesteronu, androstendionu, DHEA-S
czy całkowitego testosteronu, to jednak – ogólnie rzecz biorąc – obni-
żone stężenia estrogenów i innych steroidowych hormonów płciowych
uniemożliwia u nich sformułowanie kryteriów diagnostycznych [20, 21].
Kobiety po menopauzie z pierwotnym, znacznie nasilonym lub szybko
zwiększającym się natężeniem hiperandrogenizmu klinicznego powinny
być poddane dodatkowej ocenie ukierunkowanej na wykluczenie andro-
gennych guzów jajnika lub nadnerczy.
Długoterminowe ryzyka PCOS
Wśród długoterminowych ryzyk PCOS wymienia się: zwiększoną częstość
chorób układu sercowo-naczyniowego, insulinooporność i cukrzycę,
cukrzycę ciążową, raka błony śluzowej macicy, otyłość i bezdech senny
[7, 22–24]. Upośledzona tolerancja glukozy i cukrzyca występują kilku-
krotnie częściej u kobiet z PCOS w porównaniu z populacją ogólną. Test
tolerancji glukozy i ocena hemoglobiny glikowanej powinny być wykona-
ne u kobiet z rozpoznaniem PCOS, u których dodatkowo stwierdzono
otyłość, jak również u planujących ciążę czy z rodzinnym wywiadem cu-
krzycy typu 2 lub nadciśnienia tętniczego [7]. Ocena ryzyka nietolerancji
glukozy powinna być prowadzona co 1–3 lata. U ciężarnych z tej grupy
zaleca się wykonanie tego testu do 20. tygodnia ciąży.
Ryzyko raka endometrium u kobiet z PCOS, mimo że zasadniczo dość ni-
skie, jest w porównaniu z populacją ogólną zwiększone 2–6-krotnie [25].
Jak dotąd nie udowodniono, aby poza utrzymywaniem regularności
krwawień istniało jakieś inne skuteczne postępowanie prewencyjne.
Wykonanie biopsji endometrium jest szczególnie zalecane u kobiet z prze-
wlekle utrzymującym się pogrubiałym endometrium, zwłaszcza u pacjen-
tek z otyłością [26].
W przypadku współwystępowania czynników ryzyka chorób układu ser-
cowo-naczyniowego, takich jak: otyłość, palenie papierosów, nadciśnienie,
dyslipidemia, nieprawidłowa tolerancja glukozy czy brak aktywności fizycz-
nej, kobiety z PCOS powinny być klasyfikowane jako osoby o zwiększonym
32. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
32
ryzyku. Wśród zaleceń wymienia się: okresowe pomiary ciśnienia tętniczego
oraz ocenę lipidogramu [7]. Nie powinna być ona cedowana tylko na lekarzy
rodzinnych. Podkreślenia wymaga znaczenie prewencji chorób układu serco-
wo-naczyniowego już na etapie diagnostyki w gabinecie ginekologicznym.
Leczenie w PCOS
Leczenie ze wskazań niezwiązanych z płodnością
Dwuskładnikowe leki antykoncepcyjne (DTA) są lekami z wyboru służą-
cymi utrzymywaniu regularności miesiączek oraz kontroli objawów hi-
perandrogenizmu. Mogą być stosowane już u tych nastolatek, u których
przeprowadzono pełną diagnostykę i rozpoznano PCOS, jak również za-
klasyfikowanych do grupy podwyższonego ryzyka/prawdopodobnego
PCOS [27]. Zalecenia nie precyzują konkretnych kompozycji preparatów
DTA z jednym zastrzeżeniem – preparaty zawierające 35 ug etynyloestra-
diolu wraz z cyproteronem, zgodnie ze stanowiskiem Światowej Organi-
zacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), nie powinny być roz-
ważane jako leczenie pierwszego rzutu z uwagi na zwiększone ryzyko
zakrzepicy żylnej [28]. Przeciwwskazania względne do stosowania DTA
u kobiet z rozpoznanym PCOS są takie, jak w populacji ogólnej, jednak
szczególnej uwagi wymaga bilans korzyści i ryzyka u kobiet z otyłością,
hiperlipidemią i nadciśnieniem [7].
Łączenie leków antykoncepcyjnych z metforminą może być rozważone u ko-
biet oraz nastolatek (szczególnie tych z BMI > 25 kg/m2
), u których interwen-
cja dietetyczna/zmiana trybu życia nie przyniosły spodziewanych efektów
[29, 30]. Łączne stosowanie antyandrogenów (np. spironolaktonu) z lekami
DTA powinno być rozważane u kobiet z łysieniem androgenozależnym oraz
tych, u których postępowanie kosmetyczne w hirsutyzmie nie przynosi po-
żądanego efektu w ciągu 6 miesięcy [31, 32]. Leki antyandrogenne cechują się
ryzykiem niepełnej wirylizacji płodu, stąd konieczność łączenia ich z DTA,
a monoterapia uznawana jest za nieprawidłową [7]. Zalecenia nie wskazują
rekomendowanych dawek ani preparatów leków antyandrogennych.
Stosowanie metforminy w monoterapii wskazane jest u pacjentek z czyn-
nikami ryzyka zaburzeń metabolicznych, takich jak nieprawidłowa toleran-
cja glukozy [27]. Należy przy tym pamiętać, że używanie metforminy w tej
grupie nadal jest wskazaniem pozarejestracyjnym, co może wymagać do-
datkowego wyjaśnienia w czasie konsultacji.
Objawy niepożądane stosowania metforminy ze strony układu pokarmo-
wego (bóle brzucha i biegunka) zazwyczaj mają tendencję do samoogra-
niczania. Możliwe w związku z tym jest stopniowe zwiększanie dawki
33. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
33
(o 500 mg dziennie co 1–2 tygodnie) aż do uzyskania pożądanego efek-
tu, jak również używanie metforminy w postaci preparatów o przedłu-
żonym uwalnianiu. Zgodnie z Zaleceniami, z uwagi na sprzeczności we
wstępnych wynikach badań na temat efektu inozytoli u kobiet z PCOS,
skuteczność suplementów je zawierających nadal uznawana jest za nie-
udowodnioną, a pełna ocena efektu preparatów tego typu wymaga dal-
szych badań [33, 34].
Leczenie niepłodności u kobiet z PCOS
Zaburzenia owulacji w przebiegu PCOS są główną składową czynnika
żeńskiego niepłodności [35]. Proces diagnostyczny u par z niepłodnością
powinien być prowadzony według ogólnie obowiązujących zasad, zgod-
nie z którymi indukcję i stymulację owulacji u kobiet z PCOS można podjąć
jedynie po zamknięciu diagnostyki, w tym – potwierdzeniu prawidłowo-
ści badania nasienia [36]. Badanie drożności jajowodów należy wykonać
u kobiet z grupy ryzyka niedrożności (przebyte operacje brzuszne, zapa-
lenia miednicy mniejszej), natomiast u tych poza grupą ryzyka czas wyko-
nania tego badania powinien być dostosowany do indywidualnej sytuacji
danej pary [7]. Podjęcie leczenia niepłodności w PCOS powinno zostać
ponadto poprzedzone normalizacją masy ciała, zaprzestaniem palenia
i zmniejszeniem spożycia alkoholu. Równolegle rekomenduje się podjęcie
interwencji dietetycznych, zastosowanie się do zaleceń dotyczących wy-
siłku fizycznego oraz ocenę stanu emocjonalnego pacjentki.
Podjęcie indukcji jajeczkowania każdorazowo (przed każdym cyklem
leczenia) wymaga wykluczenia ciąży – wystarczające jest zalecenie po-
twierdzenia ujemnego testu ciążowego na początku miesiączki. Zalecenia
wskazują, że letrozol powinien być lekiem pierwszego rzutu w indukcji
jajeczkowania u kobiet z PCOS. Zastosowanie innych leków rozważa się
w przypadku przeciwwskazań do użycia letrozolu lub braku jego dostęp-
ności. Zalecenia nie precyzują konieczności (bądź jej braku) używania
wsparcia lutealnego w cyklach z letrozolem, natomiast w wielu opracowa-
niach dominującym poglądem jest jednak rekomendowanie użycia mikro-
nizowanego progesteronu lub dydrogesteronu po owulacji [37].
Cytrynian klomifenu, lek klasycznie używany w indukcji jajeczkowania,
w porównaniu z letrozolem cechuje się większym ryzykiem ciąż wielo-
płodowych, w związku z czym używanie go powinno się wiązać z ruty-
nowym monitorowaniem cyklu [38]. W przypadkach oporności na cytry-
nian klomifenu zaleca się łączenie go z metforminą, co może zwiększać
skuteczność indukcji owulacji. Łączenie obu leków jest wskazane zawsze
w przypadku kobiet z otyłością (BMI > 30 kg/m2
) [7].
34. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
34
Zgodnie z Zaleceniami stosowanie gonadotropin w indukcji owulacji ma
przewagę nad kombinacją: cytrynian klomifenu + metformina. Gonadotro-
piny, typowo uznawane za leki II rzutu, mogą być stosowane w leczeniu
z wyboru pod warunkiem zapewnienia odpowiedniego monitorowania
cyklu, pozwalającego na uniknięcie ciąż wielopłodowych [7]. Zalecanie
gonadotropin jest uzależnione od ich kosztu i dostępności oraz doświad-
czenia lekarza prowadzącego leczenie. Podkreślenia wymaga brak prze-
wagi konkretnych preparatów gonadotropin nad innymi.
Dawkowanie ich w indukcji jajeczkowania powinno się opierać na pro-
tokołach niskodawkowych, zwykle prowadzonych na zasadzie step-up.
Pacjentkę przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować o ryzyku
nadmiernej odpowiedzi oraz związanej z tym konieczności kancelacji cy-
klu. Indukcja jajeczkowania gonadotropinami powinna być zakończona
podaniem hCG (gonadotropiny kosmówkowej) w celu zakończenia doj-
rzewania pęcherzyka/-ów i wywołania owulacji [7]. W przypadku rozwi-
nięcia się więcej niż dwóch dojrzałych pęcherzyków (> 15 mm średniego
wymiaru w dniu podania hCG) wskazane jest używanie antykoncepcji.
Leczenie operacyjne ukierunkowane na zwiększenie szans na jajeczkowa-
nie – laparoskopowa kauteryzacja jajników – może być rozpatrywane jako
postępowanie II rzutu, które wdrażane jest przy niepowodzeniu leczenia
farmakologicznego [39]. Jakkolwiek sama kauteryzacja jajników nie powin-
na być traktowana jako jedyne wskazanie do laparoskopii, to przy wy-
stępowaniu innych wskazań do interwencji zabiegowej (niejasny wynik
badania drożności jajowodów, podejrzenie endometriozy itp.) podjęcie
się jej bywa uzasadnione [7].
Zapłodnienie pozaustrojowe rozważa się przy niepowodzeniu leczenia far-
makologicznego I i II rzutu. W związku ze zwiększonym ryzykiem zespołu
hiperstymulacyjnego (ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS), w sty-
mulacji mnogiego jajeczkowania preferowane są protokoły z antagonistą
GnRH [40], a do zakończenia dojrzewania oocytów nie należy używać wy-
sokich dawek hCG (preferowana dawka typu trigger to 5000 hCG lub 6500
rhCG) [41]. Nie wykazano jak dotąd różnic w skuteczności poszczególnych
rodzajów gonadotropin w stymulacji mnogiego jajeczkowania.
Nieodłącznym elementem używania leków tego typu u kobiet z PCOS
będzie zwiększone ryzyko OHSS [41]. Można je zmniejszyć poprzez
łączne zastosowanie metforminy, której podawanie należy rozpocząć
przed stymulacją mnogiego jajeczkowania, a zalecane dawki dobowe
wahają się w zakresie od 1000 do 2550 mg [42]. U kobiet, u których nie
ma dodatkowych wskazań do używania metforminy, lek ten powinien
35. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
35
być odstawiony w dniu testu ciążowego lub wystąpienia miesiączki.
Dodatkowo, preferowanym podejściem przy unikaniu ryzyka OHSS jest
stosowanie agonisty GnRH do czasu zakończenia dojrzewania oocytów
z następową segmentacją cyklu (zamrożeniem zarodków) [7]. Pozaustro-
jowe dojrzewanie oocytów (in vitro maturation – IVM) może być trakto-
wane jako alternatywa dla typowego leczenia IVF-ET (in vitro fertilization
and embryo transfer) pozwalająca na dodatkowe zmniejszenie ryzyka
hiperstymulacji [43].
Podsumowanie
Zespół policystycznych jajników jest schorzeniem wielonarządowym, któ-
re poza znaczeniem dla rozrodu wpływa na występowanie innych cho-
rób, jakość życia, ale również na samoocenę czy funkcjonowanie społecz-
ne. W związku ze znaczną częstością występowania PCOS rozpoznawanie
i leczenie tego zespołu jest częścią każdej praktyki ginekologicznej. Zale-
cenia w tej kwestii wydane ostatnio przez ESHRE oraz ASRM stanowią wy-
sokiej jakości zbiór informacji przydatnych do codziennego zastosowania.
O ile większość z przedstawianych rekomendacji jest powieleniem tych
obowiązujących dotychczas, o tyle część nowych zaleceń dotyczących
kryteriów ultrasonograficznych PCOS czy rozpoznawania tego zespołu
u nastolatek wprowadza znaczące zmiany w dotychczasowej praktyce.
Niniejszy przegląd ma na celu syntetyczne zaprezentowanie najbardziej
istotnych elementów zawartych w Zaleceniach. W razie potrzeby posze-
rzenia wiedzy zapraszam do zapoznawania się bezpośrednio z tekstem
źródłowym.
TABELA
Zakres informacji wymaganych przy opisie badania USG zgodnie z zaleceniami
ESHRE/ASRM 2018
Data ostatniej miesiączki
Rodzaj dostępu – przezpochwowy/przezbrzuszny
Częstotliwość sondy ultrasonograficznej
Ocena trzech wymiarów jajników oraz podanie objętości jajników
Ocena liczby pęcherzyków antralnych (2–9 mm) w obu jajnikach
Ocena innych zmian w jajnikach, takich jak: obecność ciałka żółtego, pęche-
rzyka dominującego czy torbieli
Ocena prawidłowości macicy, w tym ewentualna ocena mięśniaków macicy
Pomiar grubości endometrium i opis charakteru endometrium (trójlinijne,
homogenne, heterogenne, polipy)
36. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
36
Piśmiennictwo
1. Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO: The prevalence and
phenotypic features of polycystic ovary syndrome: A systematic review and
meta-analysis. Hum Rep, 2016; 31(12): 2841–2855.
2. March WA, Moore VM, Willson KJ i wsp.: The prevalence of polycystic ovary
syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic crite-
ria. Hum Rep, 2010; 25(2): 544–551.
3. Teede H, Deeks A, Moran L: Polycystic ovary syndrome: A complex condition
with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on
health across the lifespan. BMC Med, 2010; 8: 41.
4. Rotterdam EA-SPcwg: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-
term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Rep, 2004;
19(1): 41–47.
5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D i wsp.: The Androgen Excess and PCOS Society
criteria for the polycystic ovary syndrome: The complete task force report. Fertil
Steril, 2009; 91(2): 456–488.
6. Johnstone EB, Rosen MP, Neril R i wsp: The polycystic ovary post-rotterdam: A
common, age-dependent finding in ovulatory women without metabolic signifi-
cance. J Clin Endocrinol Met, 2010; 95(11): 4965–4972.
7. Teede HJ, Misso ML, Costello MF i wsp.: Recommendations from the international
evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic
ovary syndrome. Hum Rep, 2018; 33(9): 1602–1618.
8. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D.: Hirsutism: implications, etiology,
and management. Am J Obstet Gynecol, 1981; 140(7): 815–630.
9. Ferriman D, Gallwey JD: Clinical assessment of body hair growth in women.
J Clin Endocrinol Met, 1961; 21: 1440–1447.
10. Yildiz BO, Bolour S, Woods K, Moore A, Azziz R: Visually scoring hirsutism. Hum
Rep Update, 2010; 16(1): 51–64.
11. Ludwig E: Classification of the types of androgenetic alopecia (common bald-
ness) occurring in the female sex. Brit J Dermatol, 1977; 97(3): 247–254.
12. Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C i wsp.: Ultrasound examination of polycystic
ovaries: Is it worth counting the follicles? Hum Rep, 2003; 18(3): 598–603.
13. Jonard S, Robert Y, Dewailly D: Revisiting the ovarian volume as a diagnostic
criterion for polycystic ovaries. Hum Rep, 2005; 20(10): 2893–2898.
14. Kristensen SL, Ramlau-Hansen CH, Ernst E i wsp.: A very large proportion of
young Danish women have polycystic ovaries: Is a revision of the Rotterdam
criteria needed? Hum Rep, 2010; 25(12): 3117–3122.
15. Lujan ME, Jarrett BY, Brooks ED i wsp.: Updated ultrasound criteria for polycys-
tic ovary syndrome: Reliable thresholds for elevated follicle population and
ovarian volume. Hum Rep, 2013; 28(5): 1361–1368.
16. Gabrielli L, de Almeida Mda C, Aquino EM: Proposed criteria for the identifica-
tion of polycystic ovary syndrome following menopause: An ancillary study of
the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Maturitas, 2015;
81(3): 398–405.
17. Krentz AJ, von Muhlen D, Barrett-Connor E: Searching for polycystic ovary syn-
drome in postmenopausal women: Evidence of a dose-effect association with
prevalent cardiovascular disease. Menopause, 2007; 14(2): 284–292.
37. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
37
18. Merz CN, Shaw LJ, Azziz R i wsp.: Cardiovascular disease and 10-year mor-
tality in postmenopausal women with clinical features of polycystic ovary
syndrome. J Womens Health, 2016; 25(9): 875–881.
19. Li J, Eriksson M, Czene K, Hall P, Rodriguez-Wallberg KA: Common diseases as
determinants of menopausal age. Hum Rep, 2016; 31(12): 2956–2864.
20. Markopoulos MC, Rizos D, Valsamakis G i wsp.: Hyperandrogenism in women
with polycystic ovary syndrome persists after menopause. J Clin Endocrinol
Metab, 2011; 96(3): 623–631.
21. Puurunen J, Piltonen T, Morin-Papunen L i wsp.: Unfavorable hormonal,
metabo
lic, and inflammatory alterations persist after menopause in women
with PCOS. J Clin Endocrinol Met, 2011; 96(6): 1827–1834.
22. Cibula D, Cifkova R, Fanta M i wsp.: Increased risk of non-insulin dependent
diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in peri-
menopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum
Rep, 2000; 15(4): 785–789.
23. Lunde O, Tanbo T: Polycystic ovary syndrome: A follow-up study on diabetes
mellitus, cardiovascular disease and malignancy 15-25 years after ovarian
wedge resection. Gynecol Endocrinol Off J Int Soc Gynecol Endocrinol,
2007; 23(12): 704–709.
24. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E i wsp.: Assessment of cardiovascu-
lar risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic
ovary syndrome: A consensus statement by the Androgen Excess and Poly-
cystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Met, 2010; 95(5):
2038–2049.
25. Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ: Risk of endometrial, ovarian and breast
cancer in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and
meta-analysis. Hum Rep Update, 2014; 20(5): 748–758.
26. Park JC, Lim SY, Jang TK i wsp.: Endometrial histology and predictable clinical
factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome.
Clin Exp Reprod Med, 2011; 38(1): 42–46.
27. Hoeger K, Davidson K, Kochman L i wsp.: The impact of metformin, oral
contraceptives, and lifestyle modification on polycystic ovary syndrome in
obese adolescent women in two randomized, placebo-controlled clinical
trials. J Clin Endocrinol Met, 2008; 93(11): 4299–4306.
28. World Health Organization: Combined hormonal oral contraception and risk
of venous thromboembolism (VTE). Sex Rep Health, 2018.
29. Hoeger K, Davidson K, Kochman L i wsp.: The impact of metformin, oral
contraceptives, and lifestyle modification on polycystic ovary syndrome in
obese adolescent women in two randomized, placebo-controlled clinical
trials. J Clin Endocrinol Met, 2008; 93(11): 4299–4306.
30. World Health Organization: Combined hormonal oral contraception and risk
of venous thromboembolism (VTE). Sex Rep Health, 2018.
31. Cibula D, Fanta M, Vrbikova J i wsp.: The effect of combination therapy with
metformin and combined oral contraceptives (COC) versus COC alone on
insulin sensitivity, hyperandrogenaemia, SHBG and lipids in PCOS patients.
Hum Rep, 2005; 20(1): 180–184.
32. Wu J, Zhu Y, Jiang Y, Cao Y: Effects of metformin and ethinyl estradiol-
cyproterone acetate on clinical, endocrine and metabolic factors in women
38. Z
A
L
EC
E
N
I
A
D
OT
YC
Z
ĄC
E
P
O
S
T
Ę
P
OWA
N
I
A
W
Z
E
S
P
O
L
E
P
O
L
I
C
Y
S
T
YC
Z
N
YC
H
JA
J
N
I
KÓW
…
with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol Off J Intern Soc Gynecol
Endocrinol, 2008; 24(7): 392–398.
33. Hagag P, Steinschneider M, Weiss M: Role of the combination spironolactone-
norgestimate-estrogen in hirsute women with polycystic ovary syndrome. J Rep
Med, 2014; 59(9-10): 455–463.
34. Leelaphiwat S, Jongwutiwes T, Lertvikool S i wsp.: Comparison of desogestrel/
ethinyl estradiol plus spironolactone versus cyproterone acetate/ethinyl estra-
diol in the treatment of polycystic ovary syndrome: A randomized controlled
trial. J Obstet Gynaecol Res, 2015; 41(3): 402–410.
35. Pundir J, Psaroudakis D, Savnur P i wsp.: Inositol treatment of anovulation in
women with polycystic ovary syndrome: A meta-analysis of randomised trials.
BJOG. Int J Obstet Gynaecol, 2018; 125(3): 299–308.
36. Tang T, Lord JM, Norman RJ i wsp.: Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglita-
zone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syn-
drome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Sys Rev, 2012;
16(5): CD003053.
37. Neven ACH, Laven J, Teede HJ, Boyle JA: A summary on polycystic ovary syndro-
me: diagnostic criteria, prevalence, clinical manifestations, and management accor-
ding to the latest international guidelines. Semin Reprod Med, 2018; 36(1): 5–12.
38. Kuczyński W, Kurzawa R, Oszukowski P i wsp.: Rekomendacje dotyczące dia-
gnostyki i leczenia niepłodności. Ginekol Pol, 2012; 83: 149–154.
39. Brown J, Farquhar C: Clomiphene and other antioestrogens for ovulation
induction in polycystic ovarian syndrome. Cochrane Database Sys Rev, 2016;
12: CD002249.
40. Liu J, Li TC, Wang J i wsp.: The impact of ovarian stimulation on the outcome of
intrauterine insemination treatment: An analysis of 8893 cycles. BJOG.Int
J Obstet Gynaecol, 2016; 123(Suppl 3): 70–75.
41. Abu Hashim H, Foda O, Ghayaty E, Elawa A: Laparoscopic ovarian diathermy
after clomiphene failure in polycystic ovary syndrome: Is it worthwhile? A ran-
domized controlled trial. Arch Gynecol Obstet, 2011; 284(5): 1303–1309.
42. Mancini F, Tur R, Martinez F i wsp.: Gonadotrophin-releasing hormone-antago-
nists vs long agonist in in-vitro fertilization patients with polycystic ovary syn-
drome: A meta-analysis. Gynecol Endocrinol Offi J Int Soc Gynecol Endocrinol,
2011; 27(3): 150–155.
43. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Preven-
tion and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome:
A guideline. Fertil Steril, 2016; 106(7): 1634–1647.
44. Huang X, Wang P, Tal R i wsp.: A systematic review and meta-analysis of metfor-
min among patients with polycystic ovary syndrome undergoing assisted repro-
ductive technology procedures. Int J Gynaecol Obstet: The official organ of the
International Federation of Gynaecology and Obstetrics, 2015; 131(2): 111–116.
45. Sauerbrun-Cutler MT, Vega M, Keltz M, McGovern PG: In vitro maturation and
its role in clinical assisted reproductive technology. Obstet Gynecol Surv, 2015;
70(1): 45–57.
39. 39
N
OW
E
S
P
O
S
O
BY
I
N
D
U
KC
J
I
M
O
N
O
OW
U
L
AC
J
I
W
G
A
B
I
N
EC
I
E
G
I
N
E
KO
LO
G
I
C
Z
N
Y
M
Nowe sposoby indukcji monoowulacji
w gabinecie ginekologicznym
Prof. dr hab. n. med. Piotr Laudański
W codziennej praktyce ginekologa-położnika regularnie spotykamy się
z pacjentkami, które borykają się z problemami dotyczącymi zajścia w cią-
żę. W każdym przypadku diagnostyka bazuje na wykonywaniu standar-
dowych badań fizykalnych, ultrasonograficznych i laboratoryjnych, co
zostało szczegółowo omówione w pierwszym rozdziale nowego cyklu:
Niepłodność: najczęstsze problemy [1].
Jednym z głównych zagadnień, z którymi większość lekarzy ginekologów
będzie miała do czynienia, są cykle bezowulacyjne w przebiegu zespołu
policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS). Po wyklu-
czeniu czynnika męskiego (badanie nasienia jest absolutnie obligatoryjne
przed rozpoczęciem leczenia) w pierwszej kolejności próbujemy wywo-
łać owulację za pomocą tanich i łatwo dostępnych leków, czyli cytrynianu
klomifenu (clomiphene citrate – CC) i letrozolu. W przypadku gdy jedyną
przyczyną niepłodności są cykle bezowulacyjne, leki te charakteryzują
się stosunkowo dużą skutecznością i niewielkimi objawami niepożądany-
mi. Szczegóły dotyczące mechanizmów działania oraz zasad stosowania
tych preparatów zostały omówione w drugim rozdziale pierwszej części
nowego cyklu: Niepłodność: najczęstsze problemy [2].
Na potrzebę tego rozdziału warto przypomnieć, że cytrynian klomifenu
jest lekiem z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowe-
go, którego mechanizm działania polega na zablokowaniu sprzężenia
zwrotnego ujemnego, czyli w tym przypadku – na ośrodkowym hamowa-
niu wpływu wzrastających w przebiegu fazy proliferacyjnej poziomów
estradiolu na wydzielanie hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating
hormone – FSH). W warunkach fizjologicznych coraz wyższe stężenia es-
tradiolu wytwarzane przez pęcherzyk wzrastający prowadzą do bloko-
wania wydzielania FSH. W przypadku blokowania receptora estrogeno-
wego w przysadce pod wpływem CC dochodzi do zwiększenia stężeń
FSH (bo nie jest on hamowany przez estradiol) i indukcji wzrostu pęche-
rzyka. W praktyce chodzi o wzrost pojedynczego pęcherzyka, aby uzy-
40. N
o
w
e
s
p
o
s
o
b
y
i
n
d
u
kc
j
i
m
o
n
o
o
w
u
l
ac
j
i
w
g
a
b
i
n
e
c
i
e
g
i
n
e
ko
lo
g
i
c
z
n
y
m
40
skać tzw. monoowulację. W rzeczywistości możemy pozwolić sobie na
osiągnięcie wzrostu do maksymalnie 3 pęcherzyków, by nieco zwiększyć
szanse na ciążę, bez znaczącej różnicy w uzyskaniu ciąż mnogich.
Mechanizm działania letrozolu jest inny i polega na obwodowym hamo-
waniu aromatazy przekształcającej androgeny do estrogenów, co w na-
stępstwie prowadzi do zmniejszenia stężeń estrogenów i zwiększenia
wydzielania FSH przez przysadkę, a to także skutkuje indukcją wzrostu
pęcherzyka. Podstawowa przewaga letrozolu nad cytrynianiem klomife-
nu jest związana z mniejszą częstością występowania ciąż wielopłodo-
wych. Fakt ten wydaje się łączyć głównie z krótszym czasem półtrwania
letrozolu, co w następstwie powoduje hamowanie wydzielania estradiolu
w krótszym okresie, i przez to – z krótszym czasem działania FSH; powin-
no to prowadzić do wzrostu nie więcej niż jednego pęcherzyka. Letrozol
jest także skuteczniejszy u pacjentek z nadwagą i otyłością, co może być
związane z hamowaniem aromatazy w tkance tłuszczowej. Przeprowa-
dzono wiele badań, które miały również na celu wykazanie możliwego
wpływu letrozolu na występowanie wad u płodów pacjentek stosują-
cych ten lek. Żadne nie wykazało zwiększenia tego typu ryzyka [3].
W przypadku kobiet, u których jedyną przyczyną niepłodności pozostaje
brak owulacji, skuteczność CC w jej uzyskiwaniu jest wysoka (60–80%),
jednak nie przekłada się ona na równie wysokie wskaźniki ciążowe. Wyni-
ka to m.in. z potencjalnie niekorzystnego antyestrogenowego wpływu na
endometrium, śluz szyjkowy czy transport jajowodowy [3].
W tym momencie pojawia się pytanie, czy możemy jednocześnie stoso-
wać CC i letrozol, aby zwiększyć skuteczność leczenia.
Jednoczasowe stosowanie letrozolu i cytrynianiu klomifenu
Ponieważ mechanizmy działania CC i letrozolu są różne, wydaje się, że jed-
noczesne stosowanie obydwu tych leków mogłoby przynieść dodatko-
we korzyści, szczególnie pod postacią uzyskania większych wskaźników
owulacji. Zaledwie kilka miesięcy temu pojawiła się pierwsza publikacja
przedstawiająca wstępne wyniki badania prospektywnego, w którym
jednej grupie niepłodnych pacjentek z zespołem PCO (policystycznego
jajnika) podawano letrozol w dawce 2,5 mg, a drugiej grupie – CC w daw-
ce 50 mg oraz letrozol 2,5 mg [4]. W obydwu grupach leczenie odbywa-
ło się między 3. i 7. dniem cyklu. W badaniu stwierdzono, że wskaźnik
owulacji dla grupy pacjentek stosujących kombinację leków wynosił 77%
41. N
o
w
e
s
p
o
s
o
b
y
i
n
d
u
kc
j
i
m
o
n
o
o
w
u
l
ac
j
i
w
g
a
b
i
n
e
c
i
e
g
i
n
e
ko
lo
g
i
c
z
n
y
m
41
w porównaniu z 43% dla samego letrozolu i różnica była statystycznie
znamienna. Nie stwierdzono znaczących efektów niepożądanych, wad
wrodzonych oraz ciąż wielopłodowych w żadnej z grup [4].
Te zachęcające wyniki stworzyły podstawę do zaplanowania badań pro-
spektywnych z uwzględnieniem najważniejszego parametru w leczeniu
niepłodności, czyli wskaźnika żywych urodzeń. Niemniej już te wstęp-
ne wyniki są obiecujące i pozwalają na rozważanie stosowania tej taniej
i obarczonej małym ryzykiem kombinacji obydwu leków u pacjentek bez-
owulacyjnych z zespołem PCO (schemat 1).
Czy musimy zawsze wywoływać miesiączkę u pacjentek
przed indukcją monoowulacji?
Większość przeprowadzonych dotychczas badań wykazuje, że nie jest
konieczne wywołanie miesiączki za każdym razem, gdy rozpoczynamy
indukcję monowulacji; w przypadku długotrwałego braku miesiączki
możemy rozpocząć leczenie w dowolnym dniu. Jednak wywołanie jej
za pomocą gestagenów może ułatwić nam zaplanowanie leczenia oraz
potencjalnie przynieść dodatkowe korzyści w specyficznych sytuacjach
klinicznych.
Jedną z takich sytuacji jest oporność na leczenie cytrynianem klomifenu.
Definiuje się ją jako brak uzyskania owulacji po 6 cyklach. Uzyskanie owu-
lacji i brak ciąży oznacza nieskuteczność leczenia, które należy przepro-
wadzić w inny sposób.
W badaniu Roya Homburga, jednego z pionierów leczenia niepłodności,
stwierdzono, że u pacjentek z zespołem PCO, u których występował zde-
cydowanie podwyższony wskaźnik LH (luteinizing hormone)/FSH wyka-
zano większą częstość poronień w porównaniu z kobietami, u których
różnice pomiędzy badanymi hormonami były mniejsze. Należy nadmie-
nić, że obecnie wskaźnik ten nie stanowi kryterium diagnostycznego ze-
społu PCO, niemniej u pacjentek z PCOS zawsze oznaczamy m.in. te dwa
hormony i dość często w praktyce spotykamy się ze wskaźnikiem przekra-
czającym 2:1. Wyniki Homburga i wsp. wskazują, że podwyższone stęże-
nia LH w fazie proliferacyjnej mogą mieć niekorzystny wpływ na przebieg
ciąży, szczególne w odniesieniu do wczesnego poronienia [5].
W następstwie przeprowadzono pilotażowe badanie prospektywne,
w którym pacjentkom opornym na CC podawano 50 mg progesteronu
mikronizowanego domięśniowo przez 5 dni. Miało to na celu obniżenie
43. N
o
w
e
s
p
o
s
o
b
y
i
n
d
u
kc
j
i
m
o
n
o
o
w
u
l
ac
j
i
w
g
a
b
i
n
e
c
i
e
g
i
n
e
ko
lo
g
i
c
z
n
y
m
43
niekorzystnego stosunku LH do FSH. U wszystkich kobiet obniżyły się po-
ziomy FSH, natomiast u 7 z 10 – także poziomy LH. U 7 z obniżonymi po-
ziomami LH nastąpiła odpowiedź na CC pod postacią owulacji, a 3 zaszły
w ciążę [6]. Dlatego wydaje się, że w wybranej grupie pacjentek z PCOS
korzystne może być podawanie preparatów gestagenów przed rozpo-
częciem indukcji monoowulacji.
Obecnie na rynku dostępnych jest wiele preparatów progesteronu. Naj-
chętniej stosowane są leki dopochwowe w formie mikronizowanej lub
doustne preparaty dydrogesteronu. Coraz częściej stosuje się także formy
podskórne oraz, rzadziej, domięśniowe, które z kolei są ciągle bardzo po-
pularne w Stanach Zjednoczonych.
Zarówno preparaty dopochwowe, jak i dydrogesteron stosowany do-
ustnie mają dobrze udokumentowaną skuteczność. Uwzględniając dużą
liczbę publikacji oraz własne doświadczenie mogę stwierdzić, że wybór
powinien być przede wszystkim uzależniony od preferencji pacjentki.
Należy jedynie pamiętać, że zwłaszcza w pierwszym cyklu, w którym
chcemy potwierdzić występowanie owulacji przy określonej dawce
leku za pomocą pomiaru stężeń progesteronu w drugiej fazie cyklu (co
jest zawsze absolutnie konieczne), nie powinniśmy stosować żadne-
go z preparatów progesteronu (domięśniowego, dopochwowego ani
podskórnego), ponieważ następcze pomiary jego stężeń będą sztucz-
nie podwyższone przez stosowany lek. Preparat dydrogesteronu jest
właściwszą opcją w tym przypadku, nie wpływa bowiem na naturalne
stężenia progesteronu. Należy w tym momencie przypomnieć również
o tym, że jeśli już decydujemy się na suplementację drugiej fazy po in-
dukcji monoowulacji, nie jest to konieczne przy stosowaniu CC, a może
być rozważane po zastosowaniu letrozolu. Suplementację powinniśmy
rozpocząć 2–3 dni po dodatnim teście owulacyjnym, czyli po najbardziej
prawdopodobnym momencie wytworzenia ciałka żółtego. (szczegóło-
wo te kwestie omówione zostały w pierwszej części: Niepłodność: naj-
częstsze problemy [1].
Ciekawą alternatywą dla leków stosowanych domięśniowo są preparaty
podskórne. Efekt ich działania jest krótszy, jednak samo stosowanie oka-
zuje się mniej bolesne dla pacjentki i obarczone mniejszym ryzykiem dzia-
łań niepożądanych związanych z zastosowaniem domięśniowym.
Należy przypomnieć, że w aptekach jest dostępny preparat podskórny,
natomiast nie ma domięśniowych, które mogą być sprowadzone jedynie
w ramach importu docelowego.
44. N
o
w
e
s
p
o
s
o
b
y
i
n
d
u
kc
j
i
m
o
n
o
o
w
u
l
ac
j
i
w
g
a
b
i
n
e
c
i
e
g
i
n
e
ko
lo
g
i
c
z
n
y
m
44
Czy możemy skrócić czas do podania większej dawki leku
w przebiegu indukcji monoowulacji?
Jak opisano powyżej, podawanie preparatów progesteronu, gdy jedy-
ną przyczyną niepłodności są cykle bezowulacyjne (najczęściej chodzi
o PCOS), nie jest konieczne u pacjentek, u których nie wystąpiła miesiącz-
ka, a jedynie być może u tych z niekorzystnym stosunkiem LH/FSH. W in-
nym przypadku w sytuacji niewystępowania miesiączki nawet od kilku
miesięcy można rozpocząć leczenie w dowolnym dniu cyklu bez nieko-
rzystnego wpływu na efektywność wywołania owulacji.
W razie niewywołania owulacji w większości przypadków miesiączkę
uzyskujemy za pomocą preparatów progesteronu (jak opisano powyżej).
Możliwe jest jednak znaczne skrócenie czasu do podania zwiększonej
dawki (np. z 50 do 100 mg CC) bez wywołania krwawienia miesiączkowe-
go. Od jakiegoś czasu pojawiają się publikacje, w których opisuje się tzw.
protokoły typu „schodkowego” (stair-step) [7, 8]. Jeszcze raz warto przy-
pomnieć w tym miejscu, że przy ustalaniu dawki CC lub letrozolu badanie
ultrasonograficzne (USG) służące ocenie wielkości i liczby pęcherzyków
zawsze należy wykonać nie wcześniej niż 5 dni po ostatniej tabletce da-
nego leku. Zbyt duża liczba pęcherzyków (z reguły > 3) powinna pro-
wadzić do odwołaniu (kancelacji) cyklu i stosowania barierowych metod
antykoncepcyjnych.
Zasada stair-step w tym przypadku polega na rozpoczęciu podawania
zwiększonej dawki po niestwierdzeniu w badaniu USG pęcherzyka domi-
nującego (takiego, który ma przynajmniej 10 mm).
W jednym z większych, ostatnio przeprowadzonych badań retrospek-
tywnych 43 pacjentki otrzymywały CC w protokole „schodkowym”
i 109 w protokole tradycyjnym. Średni czas do uzyskania owulacji wynosił
w pierwszym przypadku 23 dni i 47 dni w drugim. W protokole tradycyj-
nym, gdy nie stwierdzono możliwości wywołania owulacji (brak pęche-
rzyka dominującego), wywołano miesiączkę i rozpoczęto indukcję mono-
owulacji ze zwiększoną dawką w następnym cyklu. Występowały obawy,
że tak szybkie zwiększanie dawek w protokole typu stair-step może
przynieść istotnie efekty niepożądane. W przeprowadzonych badaniach
częściej potwierdzono jedynie występowanie objawów wazomotorycz-
nych, z których główną rolę odgrywały uderzenia gorąca [8].
Istnieją też pewne obawy, niepotwierdzone jednak w żadnych badaniach
na ludziach, związane z faktem, że nieaktywne izomery (tzw. E trans) po-
wstające jako następstwo metabolizmu CC mogą pozostawać w krążeniu
45. N
o
w
e
s
p
o
s
o
b
y
i
n
d
u
kc
j
i
m
o
n
o
o
w
u
l
ac
j
i
w
g
a
b
i
n
e
c
i
e
g
i
n
e
ko
lo
g
i
c
z
n
y
m
45
przez kilka tygodni, nawet po pojedynczej dawce. Z drugiej strony wiemy,
że 85% CC jest metabolizowane w ciągu 7 dni. Nigdy dotychczas nie po-
twierdzono niekorzystnego wpływu cytrynianu klomifenu na rozwój pło-
du [9]. Do rozważenia może być także zastosowanie tego samego typu
protokołu przy użyciu letrozolu.
Podsumowując zauważmy, że protokoły typu stair-step przy podawa-
niu CC mogą przyspieszyć uzyskanie ciąży, jednak w celu ostatecznego
potwierdzenia niezbędne jest przeprowadzenie prospektywnych badań
klinicznych z podwójnie ślepą próbą, których „punktem końcowym” bę-
dzie wskaźnik żywych urodzeń (schemat 2).
Ciekawą alternatywą dla pacjentek z opornością na klomifen stwierdzoną
po zastosowaniu protokołu typu stair-step, u których zastosowano mak-
symalną dawkę 150 mg CC/dobę, może być zastosowanie gonadotropin
do indukcji monoowulacji w protokole wzrastającym (step up) bez ko-
nieczności wywołania miesiączki. Szczegóły użycia gonadotropin z za-
miarem indukcji monoowulacji zostały już omówione w drugim rozdziale
pierwszej części nowego cyklu Niepłodność: najczęstsze problemy [1],
ale warto zwrócić uwagę na tzw. przewlekły niskodawkowy protokół
(chronic low dose protocol). W tym badaniu zaproponowano stosowa-
nie gonadotropin w dawce od 50 jednostek (IU) na dobę codziennie
przez 6 dni i za pomocą USG monitoring cyklu w 7. dobie oraz ozna-
czenie poziomu estradiolu i progesteronu. W sytuacji braku pęcherzyka
dominującego dawka została zwiększona o 25 IU, a kolejną wizytę zapla-
nowano za 7 dni (w razie nieskuteczności powtarzając procedurę maksy-
malnie do 28. dnia). W każdym przypadku, gdy pęcherzyk osiągnął 18 mm
(nigdy>3pęcherzyków)wywołanoowulacjępreparatemHCG(humancho-
rionic gonadotropin – gonadotropina kosmówkowa) i w przypadku tego
badania wykonano inseminację. Skuteczność w uzyskiwaniu ciąż klinicz-
nych w tej wyselekcjonowanej grupie młodych pacjentek z opornością na
klomifen (średni wiek 28 lat, Body Mass Index [BMI] ok. 25 kg/m2
) wynosiła
prawie 44% [10].
Wprawdzie w tej publikacji nie jest to opisane, ale zawsze po stosowaniu
gonadotropin zaleca się prowadzenie suplementacji fazy lutealnej prepa-
ratami gestagennymi. Uważam też, że można równie dobrze prowadzić
tego typu leczenie bez inseminacji, co sam przeprowadziłem kilkukrotnie,
uzyskując zadowalające wyniki ciążowe (schemat 3).
Podsumowując tę część rozdziału, chciałbym zaznaczyć, że stosowa-
nie niskich dawek gonadotropin w stosunkowo długim okresie (nawet
do 28 dni) w celu uzyskania wzrostu pojedynczego pęcherzyka jest
