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Sindrome di Werner
- 1. SINDROME DI WERNER Realizzato da: Boria Sara Bindelli Tatiana Mariotti Edoardo
- 2. • VOKI
Editor's Notes
- La sindrome di Werner è una malattia genetica ereditaria rara che provoca l’invecchiamento precoce. La sindrome di Werner è spessso chiamata ‘progeria dell’adulto’ , in contrasto con la progeria di Hutchinson-Gilford, un altro di disordine genetico che determina l’invecchiamento precoce ma che si manifesta durante l’infanzia e tipicamente entro i primi 12 mesi di età, la sindrome è stata scoperta da Otto Werner da cui la malattia trae il nome.
- Epidemiologia In Europa la sindrome è rara, 1 ammalato su 500.000, ma la sua incidenza cresce nelle popolazioni ad alto tasso di consanguineità come in Sardegna dove la frequenza è di 1:50.000. Nel Giappone del Nord la frequenza è di 1:20.000 a 1:40.000, probabilmente è la conseguenza di un effetto fondatore.
- Sintomatologia Lo sviluppo è generalmente normale fino al decimo anno di età, il primo sintomo è l’arresto della crescita dentaria. Verso i 20 anni i capelli incanutiscono e diminuiscono, le voce diventa fievole e rauca, la pelle si inspessisce, si manifestano insufficienze respiratorie. Altri sintomi della sindrome di Werner sono: diabete, cataratta, arterosclerosi, osteoporosi, predisposizioni allo sviluppo del cancro.
- Eziologia La sindrome di Werner è una malattia autosomica recessiva, causata da mutazioni nell’uomo, sul cromosoma bp11-12. Le malattie autosomiche recessive sono causate dalla mutazione di un singolo gene, costituito da due alleli; affinché la malattia si manifesti è necessario ereditare l’allele recessivo mutato da entrambi i genitori. Il gene WRN ( o RECQL2 ) codifica una proteina che contiene un segnale di localizzazione nucleare nel C terminale e mostra una localizzazione nucleare predominante. La proteina è una DNA elicasi ATP-dipendente che funziona in direzione 3’5’. La porzione N terminale della proteina possiede anche un’attività esonucleasica 3’5’. Il ruolo fisiologico della proteina non è ancora conosciuta nel dettaglio, comunque è noto che la sua mancanza promuove una ricombinazione omologa anomala, un aumento della mutagenesi e difetti nella replicazione dei telomeri.
- Struttura del gene Il gene WRN genera un trascritto di 5765 bp, costituito da 35 esoni. Il gene WRN appartiene ad una famiglia di 5 piccoli geni che codificano l’elicasi nell’uomo, tutte possiedono lo stesso dominio conservato con attività elicasica. Mutazioni al gene BLM è responsabile della sindorme di Bloom, mentre il gene RTS/RECQL4 è associato alla sindrome di Rothmund-Thomson. La sindrome di Werner è la sola sindrome ad essere determinata da mutazioni ad una elicasi RecQ, il cui fenotipo mimi un invecchiamento precoce ed è l’unica che possieda un’attività esonucleasica.
- Struttura della proteina La proteina è costituita da 1432 amminoacidi. La regione centrale della proteina contiene i domini di consenso di tipo RecQ helicases e la regione N terminale contiene domini esonucleasi. Un segnale di localizzazione nucleare è all’estremità C terminale della proteina. Una sequenza acida di trans-attivazione è presente nella regione esonucleasica e quella elicasica. Ci sono due domini consenso nella regione C terminale le cui funzioni non sono ancora state completamente chiarite. Uno di questi contiene un motivo zinc-finger o dito di zinco, ovvero regioni proteiche specifiche in grado di legare il DNA. Studi biochimici suggeriscono che la proteina WRN può intervenire rilassando o digerendo strutture di DNA anomale accidentalmente generate durante i diversi processi in cui il DNA è coinvolto, ad esempio la replicazione, trascrizione e ricombinazione. L’elicasi afisce nell’aprire quadruplex di DNA, nel processo di correzione di errati appaiamenti, nei DNA-RNA duplex, nelle giunzioni di Holliday ( che si formano durante eventi di ricombinazione come il crossing over ) e nella riparazione delle doppie rotture di DNA. L’attività elicasica ed esonucleasica è modulata dall’interazione con altre proteine e dalla fosforilazione. Le cellule dei pazienti con la sindrome di Werner mostrano un acccelerato logoramento dei telomeri. Il processo attraverso cui il gene mutante WRN promuove l’instabilità dei telomeri è tuttora sconosciuto.
- RECQL2 mutate La maggioranza delle mutazioni patogene comporta il troncamento della proteina. Oltre alla perdita del segnale di localizzazione nucleare, gli mRNA e le proteine mutanti risultanti mostrano emivita ,ovvero il tempo che occorre perché la concentrazione di una sostanza farmacologica nel sangue si riduca alla metà del valore iniziale, più breve di quanto non facciano l’mRNA e le proteine wild-type, ovvero la versione di un gene considerata più comune in natura.
- Diagnosi La diagnosi clinica si basa sulla presenza di tutti i sintomi principali (cataratta, alterazioni cutanee, precoce diradamento dei capelli e bassa statura) e di due segni aggiuntivi (osteoporosi o alterazione della voce) che si manifestano dopo l’adolescenza. Le analisi molecolari possono identificare la maggior parte delle mutazioni di WRN con il sequenziamento degli esoni e dei prodotti della RT-PCR, in combinazione con le analisi in Western blot, che mostrano l’assenza della proteina WRN normale.
- Terapia Non è ancora disponibile un trattamento curativo per la WS. La presa in carico prevede il coinvolgimento di un’équipe multidisciplinare. La cataratta può essere trattata chirurgicamente, sono necessarie valutazioni fisiche regolari per tenere sotto controllo le ulcere cutanee, il diabete, le cardiovasculopatie e i tumori maligni. Deve essere evitato il fumo e deve essere raccomandato uno stile di vita salutare che comprenda l’esercizio fisico regolare e una dieta povera di grassi. Nel 2010, la vitamina C è stata proposta per rallentare l’invecchiamento precoce e per prevenire le disfunzioni dei tessuti. La vitamina C riduce l’attività dei geni attivati nell’uomo con la sindrome di Werner e aumenta l’attività di quelli coinvolti nella riparazione dei tessuti.
- Prognosi I pazienti affetti dalla sindrome di Werner hanno un’aspettativa di vita ridotta, anche se la prognosi dipende dai disturbi legati all’invecchiamento presenti e la loro gravità. L’infarto o il tumore sono le principali cause di decesso, che nella maggior parte dei casi sopraggiunge attorno ai 40 o 50 anni.