FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

Curs de Formació Continuada en Farmàcia Clínica 2018-2019.
Sessió Casos Clínics: Pneumologia. Laia Pérez, Sergio Marin.
Hospital de Mataró.
FIBROSI PULMONAR IDIOPÀTICA
CAS CLÍNIC

“La FIBROSI PULMONAR IDIOPÀTICA (FPI) és una forma específica de pneumònia
intersticial fibrosant, crònica progressiva i de causa desconeguda, limitada als
pulmons, que apareix sobretot en homes adults que està associada a un patró
histopatològic i radiològic de pneumònia intersticial usual (PIU).”
American Thoracic Society,
European Respiratory Society,
Japanese Respiratory Society
Latin American Thoracic Association. 2011.
Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management.Am J Respir Crit Care
Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824.
Raghu G, et al; ATS/ERS/JRS/ALAT . Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med.
2018;198(5):e44-e68
DEFINICIÓ DE LA MALALTIA:
Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):733–748. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824.

Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824.
Travis WD, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the
Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):733–748.
CLASSIFICACIÓ DE LA MALALTIA:
MALALTIA PULMONAR INTERSTICIAL DIFUSA (MPID):
-Terme que engloba més de 100 malalties de l’espai intersticial.
-Característiques clíniques, radiològiques i funcionals comunes.
CONCEPTE MPID:
- AFECTACIÓ ESTRUCTURES ALVÈOL-INTERSTICIALS
± AFECTACIÓ PETITES VIES RESPIRATÒRIES
± AFECTACIÓ VASOS PULMONARS
 DISMINUCIÓ QUANTITATIVA DE LA CAPACITAT DE
DIFUSIÓ ALVEOL-CAPILAR DELS GASOS
Disponible a: neumosur.net

CLASSIFICACIÓ MPID: en funció de l’etiologia
(iii)PNEUMÒNIES INTERSTICIALS
IDIOPÀTIQUES
(i) DE CAUSA CONEGUDA O ASSOCIADA A
ENTITATS BEN DEFINIDES:
Malalties del col·lagen
Pneumoconiosi (comp. inorgànics): asbestosi, silicosi
Fàrmacs i radioteràpia: amiodarona, metotrexat
Compostos orgànics: alveolitis al·lèrgica extrínseca/
pneumonitis per hipersensibilitat
(ii)PRIMÀRIES O ASSOCIADES A
ALTRES PROCESSOS NO DEFINITS:
Sarcoïdosis
Amiloïdosis
Eosinofílies pulmonars
Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824.
Cool CD, et al. Idiopatic Interstitial pneumonias: clinical manifestations and pathology. Uptodate revision. Updated: January 2019.
Travis WD, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the
Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):733–748.
-ETIOLOGIA: desconeguda.
-FISIOPATOLOGIA:
EXPANSIÓ COMPARTIMENT INTERSTICIAL + INFILTRAT INFLAMATORI
± FIBROSI PULMONAR (Depòsit de col·lagen ± fibroblasts).

PNEUMÒNIES INTERSTICIALS IDIOPÀTIQUES:
- A causa de les diferències en el pronòstic, maneig i tractament d’aquestes malalties, s’han realitzat
molts canvis en la seva classificació.
CLASSIFICACIONS CLÀSSIQUES:
CLASSIFICACIÓ ACTUAL (2013):
Cool CD, et al. Idiopatic Interstitial pneumonias: clinical manifestations and pathology. Uptodate revision. Updated: January 2019.
Travis WD, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial
Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):733–748.
Travis WD, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial
pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):733-48.
· Pneumònies intersticials idiopàtiques majors:
-Bronquiolitis respiratòria/malaltia intersticial pulmonar
-Pneumònia organitzativa criptogènica
-Pneumònia intersticial aguda
· Pneumònies intersticials idiopàtiques rares:
-Pneumònia intersticial limfoide idiopàtica, altres...
· Pneumònies intersticials idiopàtiques inclassificables

EPIDEMIOLOGIA DE LA FPI:
Incidència Per Edat i Sexe:
Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med
2011; 183:788.
Navaratnam V, Fleming KM, West J, et al. The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K. Thorax 2011; 66:462.
Gross TJ, Hunninghake GW. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2001; 345:517. Xu YD, Hua J, Mui A, et al. Release of biologically active TGF-beta1 by alveolar epithelial cells results in
pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:L527.
Fibrosis pulmonar idiopática. Sociedad española de Neumología y Cirugía Torácica. Editorial Respira. 1ª edición 2015
Fibrosis pulmonar idiopática. SEPAR. Editorial Respira. 1ª edición 2015
EUROPA:
PREVALENÇA 1.25-23.4/100.000 habitants
INCIDÈNCIA 0.22-7.4/100.000 habitants
MPID MÉS FREQÜENT

Ganesh R. Pathogenesis of Idiopathic pulmonary fibrosis. Uptodate revision. Updated: January 2019
FACTORS DE RISC
Factors Ambientals: exposició a metalls i minerals (excloent les
pneumoconiosi); tabaquisme.
Reflux Gastroesofàgic
Infeccions víriques: VEB, CMV, herpes.
Factors Genètics: mutacions en els gens TERT i TERC; en la proteïna C
del surfactant; en la regió promotora de la mucina.

•Lesió epiteli alveolar/membrana
basal  reparació anòmala
•Activació de cèl·lules inflamatòries
(alliberació de citocines)
• Activació de fibròcits/fibroblasts 
miofibroblasts  síntesis de
proteïnes MEC (col·lagen)
•Activació de cèl·lules alveolars 
apoptosis
FOCUS FIBRÒTIC
PATOGÈNIA

PULMÓ FIBRÒTIC AMB PATRÓ EN BRESCA D'ABELLA (“PANALIZACIÓN”)
SENSE POTENCIAL REGENERATIU NI REPARATIU

EVOLUCIÓ I PRONÒSTIC DE LA MALALTIA:
Fibrosis pulmonar idiopática. Sociedad española de Neumología y Cirugía Torácica. Editorial Respira. 1ª edición 2015. Adaptació de: Travis WD, et al. An official American
Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir
Crit Care Med 2013;188(6):733-48.
HISTÒRIA NATURAL: variable i impredictible en el moment del diagnòstic
Progressiva i irreversible
TEMPS MIG DE SUPERVIVÈNCIA: 2 a 5 anys des de l’inici dels símptomes (5 anys <30%)
• FPI amb progressió gradual lenta amb un
deteriorament respiratori clínic i funcional.
• FPI amb períodes de relativa estabilitat amb
episodis d’empitjorament agut (exacerbacions
agudes i altres complicacions)
• FPI accelerada: homes, fumadors. Ràpidament
progressiu amb supervivència més curta.

CAS CLÍNIC

• Home, 75 anys. Pes: 73kg.
• Laboral: mina de carbó (8 anys), metal·lúrgia (16 anys).
ANTECEDENTS PERSONALS
• Sense al·lèrgies a medicaments ni hàbits tòxics.
• Hipertensió arterial sense tractament farmacològic.
• Dislipèmia sense tractament farmacològic.
• Síndrome ansiosa-depressiva.
• Cremada al tòrax a la infància.
• DESTACA: SENSE ANTECEDENTS RESPIRATORIS PREVIS.
ANTECEDENTS PATOLÒGICS
• Sense tractament
TRATAMENT HABITUAL

• Funcional: Índex de Barthel 100/100.
Autònom ABVD. Continent doble. Deambula
sense ajudes tècniques. Transferències:
dispnea d’esforç de 2-3 anys d’evolució.
• Social: Casat, té dos fills. Viu amb la seva
dona. Jubilat.
• Cognitiu: sense signes de deteriorament.
• Sensorial: disminució de la agudesa visual.
No hipoacúsia.
• Nutricional: orèxia conservada.
SITUACIÓ SOCIAL I FUNCIONAL

• Home, 75 anys. Pes: 73kg.
• Laboral: mina de carbó (8 anys), metal·lúrgia (16 anys).
• Jubilat, viu amb la seva dona.
ANTECEDENTS PERSONALS
• Sense al·lèrgies a medicaments ni hàbits tòxics.
• Hipertensió arterial sense tractament farmacològic.
• Dislipemia sense tractament farmacològic.
• Síndrome ansiosa-depressiva.
• Cremada tòrax a la infància.
• DESTACA: SENSE ANTECEDENTS RESPIRATORIS PREVIS.
ANTECEDENTS PATOLÒGICS
• Sense tractament
TRATAMENT HABITUAL
CONSULTA ATENCIÓ PRIMÀRIA
Desembre de 2014 – Febrer de 2015
CLÍNICA:
Consulta per dispnea d’esforç de 2-3 anys d’evolució.
Tos seca.
No sibilàncies.
Taponament nasal freqüent.
No febre ni dolor toràcic.
No alteracions cutànies, articulars ni oculars.
@ + ECG: sense alteracions rellevants.
PROVES DE FUNCIÓ RESPIRATÒRIA (PFR):
FVC 73%, FEV1 78%, DLco 43%, Kco 55% .
TAC TORÀCIC:
Afectació interstici perifèric en ambdós hemitòrax.
Bronquièctasis sense clars signes de bresca d’abella.
Engrossiments pleurals i alguna petita calcificació pleural apical dreta.
Patró suggestiu de PIU en pacient amb antecedents d'exposició laboral.
Es realitza interconsulta a CCEE Malalties intersticials a
l’Hospital de Mataró

Maig 2015:
PRIMERA VISITA PNEUMOLOGIA:
•PFR: Espirometria forçada + volums pulmonars + test de difusió.
•Tomografia axial computada d’alta resolució (TACAR).
PLA
•Dispnea d’esforços moderats que ha augmentat en els últims 6-8 mesos.
•Augment de tos intercurrent.
•Dolor toràcic epigàstric atípic sense relació amb els esforços.
EVOLUCIÓ CLÍNICA

CONFIRMACIÓ
DIAGNÒSTICA
DE LA FPI

Edat 40 i 80 anys
Dispnea d’esforç lentament progressiva
Tos seca improductiva
Crepitants secs, bibasals, inspiratoris
Hipocratisme digital (dits en baquetes de tambor)
PFR anormals, deteriorament en l’intercanvi de gasos, hipoxèmia arterial durant exercici
SOSPITA DE FPI
Molina J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a challenge for primary care. Semergen. 2014;40(3):134-42
EXCLUSIÓ D’ALTRES CAUSES CONEGUDES DE MALALTIES PULMONARS INTERSTICIALS: exposició ambiental
domèstica i laborals, trastorn del teixit connectiu, exposició a fàrmacs/toxicitat
PATRÓ TÍPIC PIU EN EL TACAR (prova fonamental pel diagnòstic amb valor predictiu positiu en el 90-100%)
EXAMEN DEL TEIXIT PULMONAR OBTINGUT MITJANÇANT BIÒPSIA PULMONAR
CONFIRMACIÓ DE FPI

Raghu G, et al; American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic
Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med.
2018 Sep 1;198(5):e44-e68

2018 Sep 1;198(5):e44-e68
PATRÓ PIU
• Evidència de marcada fibrosi/deformació de l'arquitectura, ± en bresca
d’abella amb distribució predominantment subpleural / paraseptal.
• Afectació en pegats (“parcheada”) del parènquima pulmonar per fibrosi.
• Presència de focus fibroblàstics.
• Absència de característiques incompatibles amb diagnòstic de PIU que
suggereixin un diagnòstic alternatiu.

Juliol-Setembre 2015:
SEGUIMENT PNEUMOLOGIA:
•Exclou el diagnòstic d’alveolitis al·lèrgica extrínseca.
•Criteris radiològics de PIU, es descarta biòpsia pulmonar.
Tomografia axial computada d’alta resolució, TACAR:
•PFR: FVC 71%, FEV1 78%, DLCO 44%, KCO 58%.
•TM6M: distància caminada, 500m; SpO2 mínima de 86% (SpO2 basal 95%)
Proves complementàries:
• FIBROSI PULMONAR IDIOPÀTICA amb patró fibrosant
pulmonar compatible amb PIU.
DIAGNÒSTIC:
INICI TRACTAMENT

2018;198(5):e44-e68
SOSPITA DE FPI
Causa potencial associada
SI
Avaluació addicional
(incloent TACAR)
TACAR
NO
Diagnòstic específic
SI
NO
NO FPI
PIU
FPI
Probable PIU,
indeterminat per PIU,
diagnòstic alternatiu
Debat multidisciplinari
Rentat alveolar Biòpsia pulmonar
Diagnòstic
alternatiu
Debat multidisciplinari

TRACTAMENT
FARMACOLÒGIC
DE LA FPI

PASSAT
Objectiu del tractament: minimitzar la inflamació.
Retardar la progressió d’inflamació a fibrosi.
 Les lesions en la FPI tenen un caràcter més fibròtic que inflamatori
Això podria explicar les baixes respostes a les teràpies antiinflamatòries utilitzades clàssicament
Raghu G,et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care
Med 2011;183(6):788.
King TE Jr, Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet. 2011 Dec;378(9807):1949-61.
King TE Jr. Treatment of Idiopathic pulmonary fibrosis. Uptodate revision. Updated: January 2019.
PREDNISONA
± AZATIOPRINA/CICLOFOSFAMIDA
± N-ACETILCISTEÏNA
TRACTAMENT CLÀSSIC DE LA FPI:

TRACTAMENT CLÀSSIC DE LA FPI:
Clàssicament, ús d’antiinflamatoris més immunosupressors amb poca/limitada evidència.
Cochrane Database Syst Rev. 2003; Immunomodulatory agents for idiopathic pulmonary fibrosis.
Ús de N-acetilcisteïna (NAC) justificat per estudis que demostraven una manca de glutatió
en el teixit pulmonar dels pacients afectes de FPI i un dany oxidatiu major.
Cantin AM, et al. Am Rev Respir Dis. 1989;139(2):370.
 L’estudi aleatoritzat IFIGENIA va demostrar una major preservació de la FVC i DLco quan es
van afegir altes dosis de NAC a azatioprina i prednisona (vs. Placebo + AZT+ PRED).
Demedts M, et al. IFIGENIA study group. N Engl J Med 2005;353(21):2229-42.
PREDNISONA ± AZATIOPRINA/CICLOFOSFAMIDA ± N-ACETILCISTEÏNA
ASSAIG PANTHER: placebo vs. NAC en monoteràpia vs. triple
teràpia (AZA+PDN+NAC)
 La triple teràpia es va associar a més mortalitat i hospitalitzacions.
 NAC en monoteràpia no va ser eficaç.
Resultats previs de l’estudi IFIGENIA en FVC i DLco no es van repetir.

2014 dos nous estudis aleatoritzats van suposar importants canvis terapèutics:
ASSAIG ASCEND: pirfenidona (positiu)
ASSAIG INPULSIS: nintedanib (positiu)
ACTUALMENT
Objectiu del tractament: minimitzar la progressió de la fibrosi.
PIRFENIDONA
NINTEDANIB
TRACTAMENT ACTUAL DE LA FPI:

PIRFENIDONA i NINTEDANIB:
¿Quin efecte tenen?
Mecanisme d’acció
PIRFENIDONA
 Propietats antifibròtiques i antiinflamatòries.
 Reducció de l’acumulació de cèl·lules
inflamatòries.
 Reducció en l’acumulació de matriu extracel·lular.
PIRFENIDONA
INHIBEIX:
1.Síntesi de factors de creixement profibrogènics:
- Transformador de creixement beta.
- Transformador de creixement plaquetari.
2. Proliferació de fibroblasts.
3. Formació de col·lagen.
NINTEDANIB
 Inhibeix la proliferació, maduració i migració dels
fibroblasts i miofibroblasts pulmonars.
NINTEDANIB
INHIBIDOR TRIPLE DELS RECEPTORS TIROSIN-CINASA:
1. Factor de creixement plaquetari (PDGFR α i β).
2. Factor de creixement de fibroblasts (FGFR 1-3).
3. Factor de creixement vascular-endotelial (VEGFR 1-3).

PIRFENIDONA
 La seva eficàcia clínica va ser estudiada en:
• 3 assaigs fase III occidentals: CAPACITY 1 i 2 i ASCEND.
• 1 assaig fase III al Japó: SP-3.
NINTEDANIB
 La seva eficàcia clínica va ser estudiada en:
• 1 assaig fase II: TOMORROW
• 2 assaigs fase III: INPULSIS 1 i 2.
Evidència: eficàcia i seguretat
 Els assaigs van incloure pacients amb malaltia lleu-moderada.
 Assaigs vs. placebo, no existeixen comparacions directes.
A. Xaubet, et al. Normativa sobre el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática. SEPAR Archivos de Bronconeumología. 2016

PIRFENIDONA: EFICÀCIA CLÍNICA
ASSAIG Participants Reducció FVC p
CAPACITY 1 435 pt. pirfenidona 2403 mg/d
174 pt. placebo
*tercer grup: 87 pt. pirfenidona 1197 mg/d
Reducció del decliu en FVC a la setmana 72 0.001
CAPACITY 2 171 pt. pirfenidona 2403 mg/d
173 pt. placebo
Reducció no significativa del decliu en FVC a la setmana 72
Reducció del decliu en FVC a la setmana 48
0.501
0.005
ASCEND 278 pt. pirfenidona 2403 mg/d
277 pt. placebo
Reducció del decliu en FVC a la setmana 52
Reducció del decliu en la distància PM6M
0.000001
0.036
pt: pacients.
Xaubet, et al. Normativa sobre el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática. SEPAR Archivos de Bronconeumología. 2016
Spagnolo P, et al. (2010) Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev: CD003134
Carlos Aravena et al. Pirfenidone for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015; 10(8): e0136160.
 Un meta-anàlisi dels estudis CAPACITY va mostrar menys morts en general i menys morts degudes a la FPI en els pacients
tractats amb pirfenidona durant el primer any (6% vs. 8% i 3% vs. 7%).
 Un meta-anàlisi Cochrane dels estudis CAPACITY va reportar un augment del 30% en la supervivència lliure de progressió en
els pacients tractats amb pirfenidona.

PIRFENIDONA: SEGURETAT
Noble WP, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377(9779):1760-9.
Cottin V, et al. Long-term clinical and real-world experience with pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev.
2015;24(135):58-64.
Fitxa tècnica Esbriet. Disponible a CIMA, AEMPS. Consulta febrer 2019.
TRACTE GASTROINTESTINAL APUNTS
Nàusees (36%), dispèpsia (19%), vòmits
(4%), anorèxia (11%).
Prendre amb els àpats redueix el pic plasmàtic i millora la
tolerància.
Possibilitat ajust dosi o retirada provisional.
CUTANIS APUNTS
Rash (32%), fotosensibilitat (12%). Possibilitat ajust dosi o retirada provisional.
Només un 3-4% dels pacients van abandonar el tractament
per efectes adversos en els diferents estudis.
ALTRES APUNTS
Cansament (18.5%), anorèxia (11.4%),
cefalea (10%) , angioedema*, alteració de la
funció hepàtica**.
*Els fenòmens d’hipersensibilitat prèvia (p.ex.angioedema),
contraindiquen el tractament.
**Si marcada elevació d’enzims hepàtics: possibilitat ajust
dosi o retirada, seguiment important.

Ficha técnica. Esbriet, Pirfenidona. Disponible en CIMA. AEMEPS. Consultat: Febrero 2019.
 L’anàlisi realitzat en el conjunt de pacients dels assaigs TOMOROW (fase II) i INPULSIS (fase III) va mostrar una disminució
significativa de la pèrdua de funció pulmonar, va allargar el temps fins a la primera exacerbació aguda i va millorar els
índex de qualitat de vida.
NINTEDANIB: EFICÀCIA CLÍNICA
ESTUDIS FASE III: INPULSIS-1 i INPULSIS-2
Reducció significativa en la pèrdua de funció pulmonar (FVC).

NINTEDANIB: SEGURETAT
TRACTE GASTROINTESTINAL RECOMANACIÓ
-Diarrea (60%), acostuma a ser moderada-lleu.
10.7% reducció de dosis
-4-5% retirada del fàrmac per diarrea.
-Especialment els 3 primers mesos.
-Possibilitat de pauta ajustada 100mg c/12h.
-Interrupció intermitent del tractament.
-Loperamida ± codeïna.
-Dieta astringent.
EFECTE ANTIANGIOGÈNIC
Augment del risc d’hemorràgia (10.3 vs. 7.8%)*
Episodis tromboembòlics arterials.
Perforacions gastrointestinals.
Hipertensió arterial.
*no es van trobar diferències en el cas d’hemorràgies greus.
Ficha técnica. Esbriet, Pirfenidona. Disponible en CIMA. AEMEPS. Consultat: Febrero 2019.

Important Safety Information OFEV (nintedanib) – Risk of Drug-Induced Liver Injury and the Need for Regular Monitoring of
Liver Function, Boehringer Ingelheim (Canada) 2018. Ikeda S, et al. Low body surface area predicts hepatotoxicity of
nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Scientific reports. 2017.
FUNCIÓ HEPÀTICA
DANY HEPÀTIC.
• Factor de risc: baix pes, sexe dona, raça asiàtica
 Mecanisme no ben conegut.
 Més risc en els primers 3 mesos de tractament.

NOUS TRACTAMENTS DE LA FPI:
ANY 2015: Actualització recomanacions pel tractament de la FPI.
PIRFENIDONA i NINTEDANIB:
Per primera vegada, recomanacions basades en assaigs clínics amb resultats
reproduïbles i meta-anàlisis.

Xaubet A, et al. Guidelines for the medical treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Arch Bronconeumol. 2017;53(5):263-
269.
MALATIA LLEU-MODERADA (FVC ≥50% i DLco ≥ 30%)
PIRFENIDONA NINTEDANIB Assaig clínic
Valorar 6-12 mesos
Empitjorament ↓ FVC > 10% i/o ↓ Dlco > 15%
Deteriorament clínic-radiològic
Valorar continuació tractament
Valorar tractament seqüencial
Valorar combinació terapèutica
Assaig clínic
Remetre a unitat de transplantament pulmonar
Valorar cada 3 mesos
EmpitjoramentTransplantament pulmonar
Estabilització o milloria ↓ FVC < 10% i ↓ DLco < 15% anual
Continuar tractament

269.
Transplantament pulmonar
Necessitat d’assajos clínics
Considerar cures pal·liatives
MALATIA GREU (FVC < 50% y/o DLco < 30%)
INDICACIONS TRANSPLANTAMENT PULMONAR EN MPID
• Edat menor a 65 anys
• Malaltia pulmonar avançada en classe funcional III-IV
• Esperança de vida menor a 1,5-2 anys
• Absència de contraindicacions

SEGUIMENT PNEUMONOLOGIA:
-Setembre 2015
INICI TRACTAMENT AMB PIRFENIDONA, ESBRIET®
269.

INICI TRACTAMENT AMB PIRFENIDONA
VISITA AMBULATÒRIA A FARMÀCIA: TRACTAMENT AMB PIRFENIDONA, ESBRIET®
PAUTA i FORMA D’ADMINISTRACIÓ
Via oral, augment gradual de dosi:
-1ª setmana: 1 càpsula de 267 mg tres cops dia (801 mg/dia).
-2ª setmana: 2 càpsules de 267 mg tres cops dia (1.602 mg/dia).
-A partir de la 3ª setmana, dosi de manteniment: 1 comprimit de 801 mg 3 cops dia (2.403 mg/dia)
COM PRENDRE
Senceres, amb aigua i durant els àpats (Reducció EA TGI).
ESMORZAR DINAR SOPAR
1ª setmana
2ª setmana
A partir de la
3ª setmana

QUÈ FER SI S’OBLIDA UNA DOSI:
-Prendre la dosi tant aviat com s’enrecordi,
deixant sempre un interval de més de 3 hores
fins la següent dosi.
-Si s’interromp el tractament durant més de 14
dies, s’ha de reprendre novament de forma
progressiva.

Recomanacions Específiques: Tolerància i Efectes Adversos:
Nàusees, dispèpsia, vòmits, anorèxia. Prendre amb els àpats  repartides.
Tractament simptomàtic procinètics, IBP (pantoprazol).
Recomanacions dietètiques.
CUTANIS RECOMANACIÓ
Rash, fotosensibilitat . Evitar exposició solar (gorres, ulleres de sol, màniga llarga).
Ús freqüent protector solar (filtre +50).
ALTRES RECOMANACIÓ
Cansament, anorèxia, cefalea. Precaucions a l’inici del tractament (conducció, escales...)
SITUACIONS DE RISC RECOMANACIÓ
Inflor cara, llavis, gola, dificultat per respirar.
Reacció cutània greu.
Acudir a centre hospitalari.

Recomanacions Específiques: Tolerància i Efectes Adversos:
FUNCIÓ HEPÀTICA SEGUIMENT
Possibilitat d’alteració en la funció hepàtica. PROVES FUNCIÓ HEPÀTICA (ALT, AST, Bt):
-Abans de l’inici de tractament.
-Intervals mensuals (6 mesos).
-Cada 3 mesos (posteriorment).
Fitxa tècnica Esbriet. Disponible a CIMA, AEMPS. Consulta: Febrer 2019.

Es revisen interaccions amb tractament actual:
Amlodipí, omeprazol
 CANVI A PANTOPRAZOL
70-80% DE
PIRFENIDONA ES
METABOLITZA
PEL CYP1A2
INHIBIDORS
• Fluvoxamina
• Ciprofloxací
• Amiodarona
• Propafenona
• Suc d’aranja
INDUCTORS
• Omeprazol
• Rifampicina
• Tabac

Octubre 2015:
VISITA URGÈNCIES HOSPITAL DE MATARÓ:
•Pacient que consulta per angioedema coincidint amb instauració de dosis plenes de Pirfenidona.
MOTIU DE CONSULTA
•Inflor de cara, llavis i llengua amb dificultat per respirar.
•Sibilants respiratòries.
QUADRE CLÍNIC
Adaptació de: Naranjo CA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther
1981;30 (2): 239–45.
Si No No se
sap
Cas
clínic
Reportat prèviament? +1 0 0 +1
Després de l’administració del fàrmac? +2 -1 0 +2
Millora amb la interrupció? +1 0 0 +1
Reapareix al tornar a administrar? +2 -1 0 0
Altres causes? -1 +2 0 +2
Detecció fàrmac sang NvCp tòxic +1 0 0 0
Augment gravetat al augmentar dosi? +1 0 0 +1
Reacció similar prèvia mateix fàrmac o similar? +1 0 0 0
S’ha confirmat l’efecte advers mitjançant proves objectives? +1 0 0 0
Adaptació de: Naranjo CA, et al. 1981 CPT
PUNTUACIÓ DE 7:
POSSIBLE RAM

Octubre 2015:
VISITA URGÈNCIES HOSPITAL DE MATARÓ:
•Pacient que consulta per angioedema coincidint amb instauració de dosis plenes de
Pirfenidona.
MOTIU DE CONSULTA
•Inflor de cara, llavis i llengua amb dificultat per respirar.
•Sibilants respiratoris.
•Diagnòstic d’angioedema possiblement secundari a pirfenidona.
QUADRE CLÍNIC i DIAGNÒSTIC
ANGIOEDEMA SECUNDARI A PIRFENIDONA:
S’ATURA EL TRACTAMENT

SEGUIMENT PNEUMONOLOGIA:
Octubre-Novembre 2015
INICI TRACTAMENT AMB NINTEDANIB, ÚS EXPANDIT®
269.

INICI TRACTAMENT AMB NINTEDANIB
VISITA AMBULATÒRIA A FARMÀCIA: TRACTAMENT AMB NINTEDANIB, OFEV®
PAUTA i FORMA D’ADMINISTRACIÓ
Via oral:
-Dosi recomanada: 150mg cada 12 hores
-Dosi diària de 100mg cada 12 hores en pacients que no tolerin dosis plenes.
COM PRENDRE
Senceres, amb aigua i durant els àpats (Reducció EA TGI).
QUÈ FER SI S’OBLIDA UNA DOSI
Prendre la següent dosi a la hora habitual que li tocaria
sense prendre una dosi doble per compensar l’oblit.

DIARREA (amb o sense dolor
abdominal)
-Possibilitat de pauta ajustada 100mg c/12h o interrupció intermitent.
-Antidiarreic primerenc: loperamida ± codeïna.
-Dieta astringent.
-Hidratació progressiva.
-Evitar: cafeïna, alcohol, dolços, fregits, greixos, picants, làctics.
-Si greu, acudir a centre hospitalari.
EFECTE ANTIANGIOGÈNIC RECOMANACIÓ
Hemorràgia.
Tromboembolisme.
Perforacions gastrointestinals.
Hipertensió arterial.
Educació sanitària factors de risc.
Control TA.
Signes d’alerta.
Interrogar si al·lèrgia a cacauet o soja.
ALTRES RECOMANACIÓ
Tancament de ferides Precaució intervencions quirúrgiques.

FUNCIÓ HEPÀTICA RECOMANACIÓ
Alteracions hepàtiques
(especialment durant els primers
3 mesos)
-Explicar al pacient signes d’alarma.
PROVES FUNCIÓ HEPÀTICA (ALT, AST, GGT, FA, Bt.):
-Abans de l’inici de tractament.
-Primer mes.
-Següents dos mesos: intervals regulars.
-Posteriorment: de forma periòdica.
Fitxa tècnica Ofev. Disponible a CIMA, AEMPS. Consulta: Febrer 2019.

NINTEDANIB
SUBSTRACTE DE LA
GLICOPROTEÏNA-P
INHIBIDORS
• Ketoconazol
• Eritromicina
• Cisclosporina
INDUCTORS
• Carbamazepina
• Fenitoïna
• Rifampicina
• Herba de Sant
Joan
INTERACCIONS
FARMACODINÀMIQUES
• Anticoagulants orals
• Antiagregants plaquetaris

AST ALT
SEGUIMENT PNEUMONOLOGIA/FARMÀCIA:
Novembre 2015-Gener 2016
GGT FA

SEGUIMENT PNEUMONOLOGIA/FARMÀCIA:
Novembre 2015-Gener 2016
Fitxa tècnica Ofev. Disponible a CIMA, AEMPS. Consulta: Febrer 2019.
Hepatotoxicitat moderada per Nintedanib
Disminució de dosi a 100mg/12h

Juliol 2016:
SEGUIMENT PNEUMOLOGIA/FARMÀCIA:
• PFR: FVC 86%, FEV1 87%, DLco 46%, Kco 65% (en el seu
rang superior)
• TM6M: distància caminada 400m; SpO2 mínima de 88%
(SatO2 96%)

Setembre 2016:
VISITA URGÈNCIES/INGRÉS HOSPITAL DE MATARÓ:
•Home de 77 anys amb antecedents d’HTA i dislipèmia sense tractament mèdic que consulta per
dolor centro-toràcic opressiu no irradiat.
MOTIU DE CONSULTA
•IAM no Q Killip I
DIAGNÒSTIC
•Clopidogrel 75mg (durant 1 any)
•AAS 100mg
•Atorvastatina 20mg
•Ramipril 2,5mg
•Nitroglicerina pegats 5mg
•Ivabradina 5 mg/12h
TRACTAMENT

Setembre 2016:
VISITA URGÈNCIES/INGRÉS HOSPITAL DE MATARÓ:
•Home de 77 anys amb antecedents d’HTA i dislipèmia sense tractament mèdic que consulta per
dolor centro-toràcic opressiu no irradiat
MOTIU DE CONSULTA
DIAGNÒSTIC
•Clopidogrel 75mg (durant 1 any)
•AAS 100mg
•Atorvastatina 20mg
•Ramipril 2,5mg
•Nitroglicerina pegats 5mg
•Ivabradina 5 mg/12h
TRACTAMENT

RISC HEMORRÀGIC i MALALTIA CARDIOVASCULAR
ISQUÈMICA AMB NINTEDANIB:
A. Xaubet, et al. SEPAR Archivos de Bronconeumología. 2017
Es recomana precaució en cas de:
-Doble antiagregació.
-Cardiopatia isquèmica.
ASSAIGS INPULSIS-1 i INPULSIS-2. N Engl J Med. 2014
ASSAIGS INPULSIS:
-Es van excloure els pacients amb risc CV.
-Més pacients van patir infart en el grup de nintedanib (1.6 vs. 0.5%).
-Més pacients van patir episodis de sagnat (10.3 vs. 7.8%).
FITXA TÈCNICA:
-Precaució si antecedent, valorar interrompre si cardiopatia isquèmica.
DIAGNÒSTIC

Davant la problemàtica, algunes revisions recents han tractat el tema:
La comorbiditat més comú en els pacients amb FPI és la CV. (Hylgaard et al)
Podria ser recomanable aturar el tractament amb Nintedanib per realitzar 3 mesos de doble antiagregació
(basat en: 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS).
Prioritzar l’ús d’stents amb antiagregacions curtes i valorar el risc benefici en cada cas.
Bendstrup E, et al. Respiration. 2018
DIAGNÒSTIC

Octubre 2016 – Octubre 2017:
SEGUIMENT PNEUMOLOGIA:
Empitjorament progressiu, tos persistent i augment de la dispnea (mMRC grau 3)
No expectoració ni febre.
Fatiga
No clínica de RGE
No hipocratisme digital
- PFR: FVC 79, FEV1 78, DLco 37%, Kco 61
- TM6M: distància caminada 350m; SpO2 mínima 85% (SatO2 basal: 93%)
 Disminució respecte previs

EVOLUCIÓ I PRONÒSTIC DE LA MALALTIA:
FACTORS PREDICTIUS DE MAL PRONÒSTIC
• Grau de dispnea basal
• Valors basals de la funció pulmonar (DLCO: capacitat de difusió de monòxid de
carboni ≤40% en el moment del diagnòstic)
• Saturació arterial perifèrica d’oxigen (SpO2) <88% i
• Descens >50 metres la distància caminada en el test de la marxa dels 6 minuts
(TM6M)
• Comorbiditats associades: presència d’emfisema, hipertensió pulmonar o
carcinoma broncogènic
Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An oficial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic
pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(6):788-
824.

Novembre 2017:
SEGUIMENT PNEUMOLOGIA/FARMÀCIA:
STOP CLOPIDOGREL 
Es decideix reiniciar tractament antifibròtic amb
NINTEDANIB 100mg/12h
per toxicitat hepàtica
Es revisen interaccions amb tractament actual:
AAS, ramipril, atorvastatina, pantoprazol,
ivabradina, nitroglicerina, paracetamol,
metamizol, bromur ipratropi.
RISC DE SAGNAT PER ANTIAGREGACIÓ

• Control del perfil hepàtic i toxicitat gastrointestinal
• Comorbiditats associades  Hipertensió portal
• Diversos ingressos per infecció respiratòria.
Novembre 2017- Gener 2019
• PFR: FVC 73%, FEV1 70% (Empitjorament respecte anterior)
• TM6M: distància caminada, 350m; SpO2 mínima de 84% (SpO2 basal 95%)
• TC tòrax: engruiximents septals, bronquièctasis de tracció, bresca d’abella
(Discreta progressió)

269.
MALATIA LLEU-MODERADA (FVC ≥50% i DLco ≥ 30%)
PIRFENIDONA NINTEDANIB Assaig clínic
Valorar 6-12 mesos
Empitjorament ↓ FVC > 10% i/o ↓ Dlco > 15%
Deteriorament clínic-radiològic
Valorar continuació tractament
Valorar tractament seqüencial
Valorar combinació terapèutica
Assaig clínic
Remetre a unitat de transplantament pulmonar
Valorar cada 3 mesos
EmpitjoramentTransplantament pulmonar
Estabilització o milloria ↓ FVC < 10% i
↓ DLco < 15% anual
Continuar tractament
4
ANYS

TAKE HOME MESSAGES:
 La fibrosi pulmonar idiopàtica és una malaltia progressiva i irreversible.
 Els tractaments antifibròtics han demostrat disminuir la reducció de la FVC/DLco.
 Aquests tractaments s’han associat amb una sèrie de complicacions que el farmacèutic
d’hospital ha de conèixer com a membre participatiu de l’equip multidisciplinari.

19 de Febrer 2019.
Laia Pérez, resident 2n any.
Sergio Marin, resident 4t any.
Servei de Farmàcia, Hospital de Mataró.

FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

Similar to FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA (20)

More from Societat Catalana de Farmàcia Clínica

More from Societat Catalana de Farmàcia Clínica (20)

FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

Editor's Notes