Nemak k qualitybydesign

Quality by Design (PAT)

A rizikó szemléletű Komplex
Minőségirányítás alkalmazása a
gyógyszergyártás
és fejlesztés során
Dr. Nemák Katalin

1

Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century
- A Risk-Based Approach (21 August 2002)

Az FDA indítványa öt
vezérelvet nevez meg:

Rizikó értékelésen alapuló
irányultság Nemzetközi együttműködés
Tudományos alapokon nyugvó
szabványok A népegészség védelme
Egységesített minőségi rendszer
Az első három vezérelv bevezetése jelentős változásokat hozott a
gyógyszergyártó cégek életében.
Az új elvek gyakorlati bevezetésének elősegítésére szükségessé vált
a tudomány mai állását tükröző technikák és eljárások alkalmazása.

2 Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.

A kívánt minőségű termék előállításának
biztosítása
Az alapok a klasszikus folyamatirányítási modellekből erednek.
BS 5760 British Standard (1982): Reliability of Systems, Equipment
and Components - adja az egyik első leírást
ISO/IEC 14971(1998): Application of risk management to medical
devices - ma is használatos alkalmazást mutat be.

ICH Q9 Quality Risk Management
Cél: A folyamat megismerése
(Process Understanding)


PAT - a gyártás folyamatos monitorozása és
azonnali értékelése - A helyes működés ellenőrzése
PAT rendszer
Prospektív Ezen módszerek
alkalmazásával a hangsúly
Nyers anyagok

Végtermék
áthelyeződik a végtermék
analíziséről a gyártás során
1. 2. 3.
lépés lépés lépés
alkalmazott technikai
paraméterek valamint a
kiindulási és gyártásközi
anyagok minőségének
Retrospektív
Jelenlegi rendszer
ellenőrzésére.

A „Beépülő Minőség” ellenőrzése - PAT alkalmazások:
Kémiai reakciók monitorozása:
MS metodikák a reakcióelegyek vizsgálatára, MS-Headspace gázfejlődéssel vagy gáz-
adszorpcióval járó reakcióknál, turbidimetria a kristálykiválás kezdetének jelzésére;
Formulálás során:
szilárd formáknál: FT-IR/NIR vagy Raman spektroszkópia, akusztikus módszerek, LIF;
folyadékoknál: MS, pH-, O2-, CO2-mérő elektródok

Mit kell figyelni és mérni folyamatosan?
ICH Q8: „Design Space”
„Pandorra szelencéje”
Kritikus folyamat parameterek
-Az alkalmazott technikai
paraméterek (Critical Process CPP
Parameters-CPP) igazoltan
elfogadható határok közötti
vs.
(Proven Acceptable Ranges-
PAR) állását, CQA
Termék minőségi jellemzők
-A kritikus anyagminőségi
jellemzőknek (Critical Quality
Attributes-CQA) a megadott
specifikáció szerinti érték-
határok közé esését.
A PAT-t az ipari gyártásoknál a Design Space ismeretében alkalmazzák.

Kritikus technológiai paraméterek mérése
Szűrők sterilezésének ellenőrzése :
CPP Fizikai paraméterek
(hőmérséklet,
nyomás, térfogat)
mérése

100 min

Zárt házban a gőz lekondenzált, eltöm-
te a szűrőt, másfél óra alatt sem sikerült
sterilezni. - Nyitott levegőztető szelep 20 min
mellett a gőz kinyomja a kon-denzvizet
a szűrő pórusai közül, a gőz penetrációja
és a hőátadás hatékony – a sterilezés 20
perc alatt lefolyt.
6Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.

PAT példák: NIR alkalmazása liofilezésnél

CQA
Víztartalom
mérése

videoklipp

Átvéve L. Lukowski (Hoffmann LaRoche) 2005-ben, Dublinban az API konferencián elmondott előadásából


A méréstechnika fejlődését követi az új
módszerek gyógyszeripari alkalmazása
Tabletta hatóanyagtartalom
mérése LIF berendezéssel

Fény indukált fluoreszcens
Részletesebb előírások a PAT alkalma-
spektrofotométer zásához az ASTM E55 Standard-ben
találhatók
Átvéve Dr. Fekete Pál 2009-ben a „Gyógyszer az ezredfordulón” konferencián elhangzott előadásából


A Quality by Design elv tágabb értelmezése
A kívánt termékminőséget előállító eljárást a fejlesztés során jól kell definiálni!
in R & D Termékminőségi
tulajdonságok
paraméter-
függésének
vizsgálata
Kísérleti adatok
feldolgozása,
kritikus lépések
kijelölése
QbD Vizsgálati terv
készítése
folyamat
validáláshoz,
validálás
Segít a folyamat
megismerésében
a folyamat elem-
zés – a PAT
Az ICH Q9 briefing pack Development fejezetében szereplő ábra


Kísérlettervezés (Design of Experiment)
Többparaméteres rendszerek vizsgálata
A reakció optimalizálás DoE egy felületet ad meg a
két megközelítése reakciótérben:
Monoacyl
1.6

Amount of acid chloride (eq.)
”Changing one separate factor 1.5
(COST metho)
at a time” (COST) method: 1.4

Egy paraméter változtatása 1.3
egyszerre. pH (low)
pH (high) 1.2
Interaction plot
pH (low) 1.1
80
1.0
90
80
Yield (%)

70 0.9 70
56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
60
Reaction temperature (C)
60 pH (high)
DoE több paraméter egymásra hatását
50 pH (high)
pH (low)
is vizsgálja: - robusztusság, globális
optimum kimérésére,
30 40 50 60 70
- hatásvizsgálatokra, veszélyesség
Temperature ( C) értékelésére alkalmas.

PAT alkalmazása a fejlesztő laboratóriumi
munkában
Szoftverek: MODDE 7 (Umetrics), Statistica (StatSoft)
Berendezés: Automata Reaktor Rendszer
 6 reaktor (100 ml) 1 gáz-töltő rendszer
 1 szilárd adagoló 2 automata mintavevő
 6 pH-mérő 4 turbidiméter
 12 folyadék adagoló (injektáló pumpa)

H.E.L.
auto-MATE
Kompjúter vezérelt
többrektoros
rendszer


A „Design Space” meghatározása
DoE módszer alkalmazásával

amin acilezése
1
2
Bisacil

2
Monoacil
Paraméterek hőmérséklet acilező szer adagolási idő
Optimum 1(min. Bisacil képződés): 74.5 C 1 eq. 41.3 min
Optimum 2(max. Monoacil képződés): 71.9 C 1.5 eq. 39.5 min
Termelés Monoacil Bisacil Amin A reakció robusztus,
Optimum 1 96.8 0.8 2.4 10% paraméter eltérés
Optimum 2 97.6 1.8 0.6 megengedhető


Consistency lots & Demo batches
(PAR vs “Design Space”)
A méretnövelés hatásainak becslése: méretnövelés: V2 > V1,
(a berendezések geometriai hasonlóságát feltételezve)
• Tömegáram: d12 d22 folyadék beadagolás ideje azonos lehet
>
V1 V2 W1  W2 (lineáris seb. v 1< v2,,G1<G2),
gázoknál eltér(p=k, lin v1 v2, W1<W2)
• Keverés: n1 d12 H1 n2 d22 H2 a keverési, oldási idő

V1 V2 azonos lehet
• Hőátadás: F1 F2 a hűtés - fűtés időtartama nő
> (nem-lineárisan)
V1 V2
• Szűrés: F1 F2 a szűrés időigénye nő
> (nem-lineárisan)
V1 V2
• Extrakció: VB1 VB2 arányosan több oldószer kell
= a keverés (fázis érintkeztetés)
VA1 VA2
hosszabb idejű

A gyártó eljárás optimalizálása
az üzemesítés során
PAT metodika liofilezéshez: a jég kristályok morfo-
lógiájának monitorozására felül beépített koaxiális
megvilágítású photon mikroszkópot alkalmaztak.
Az annealing technika alkalmazásának előnyei:
(a költségek csökkenése mellett)
•csökkent az primer szárítási idő
•a „pogácsa”alakja,porozitása javult.

Journal of Drying Technology Vol. 22. No 8
p 2009-2021

A folyamat validálás helyes szemlélete
gyártási eredmények értékelése (trend analysis)
ICH Q9 QUALITY RISK MANAGEMENT EXAMPLE

Quality by Design szemlélet folyamat validálás során:
“egyedi esetek” és a “természetes szórás” megkülönböztetése
Termelés Rendszeres értékelés:
Design Space Control Space
- Termék minőségi adatok
rendszeres értékelése, trendek
Operating figyelése, jelentése
Space - Ellátó rendszerek és gyártó
környezet adatainak
monitorozása. Az adatok alapján
mintavételi tervek, kvalifikálási,
validálási ciklusok változtatása.
Stabil és robusztus gyártó
Validálás eljárás kidolgozása
•Az ismert okokra vezethető variancia csökkentése
•Folyamatos minőségjavítás A. Hussain, FDA, September 2004


Melyik minőségi jellemzőt
mikor vizsgáljuk?
Prioritás Kimér Reak pH Extrak Desz Kristá Szű Mo Szárí Dará Tisztí
szám oldás ció állítás ció tillációlyosít rés sás tás lás tás
Küllem:
(homogenitás) 8 M L S
(részecske szeny) 9 M L S
szín 11 S M L
rész.méreteloszlás 10 S M L
kristályosság 7 L M S
Oldékonyság 6 L M S Műveleti lépés hatása
oldatszín 12 M L S a termék minőségére:
L S - Small
Azonosság 1 M S M - Medium
Tartalom 2 S L M L - Large
Tisztaság:
oldószer marad. 5 S M L
szenny. gyártási 3 S M L
nem azonosított 4 L S M

Biotechnológiai gyártó eljárások vizsgálata
Sejttenyésztés: Tisztítás, mélységi szűrés: Liofilizálás:
pH, Nyomásesés, hőmérséklet,
hőmérséklet, áramlási sebesség, nyomás,
nyomás, vezetőképesség, pára áramlás,
oldott oxigén/CO2 UV-spektroszkópia víztartalom (NIR)
tartály szintje.
Denzitometria.
NJR

A PAT technikákat a biotechnológiai gyártásoknál
alkalmazzák gyakrabban: az eljárások hasonlók, általában
3 fő lépésre bonthatók, detektálás könnyebb, a közti és
végtermékek nem tartalmaznak reaktív kémiai anyagokat.

Az ICH Q8 /Q9 / Q10 irányelvek együttélése

Az észlelt hibát azonnal korrigálni kell! System Ehhez
Process jól működő
Ennek eszközei: értesítő rendszer(system) Equipment
döntés az intézkedésekről (trained personnel), Control minőségügyi
folyamat(process) módosítása, methods rendszer
Training
készülék (equipment) beállításának módosítása Recording szükséges!
fokozott ellenőrzés (control) melletti gyártás, Auditing ICH Q10
az eseményeket dokumentálni kell (recording) Logistics

Complex Quality Management
Batch Manufacturing - Spectral Evaluation
Művelet Anyagok Berend Ellenőrz Eszköz Személy Kör
System Kimérés interm,reagens - 2*ellenőrz mérleg 2 op N
Oldás #1 oldószer 1 reakt. 1 szemrevét adagoló 2 op N
Process #1 oldószer 2 reakt. 2 T / t, GyK HPLC 2op+vez+ N
Reakció lab
Equipment pH állítás sav / bázis old reakt. 3 pH mérés pH-mérő 2 op+vez N
Extrakció víz extrakt. szemrevét mobil tart 2 op N
Control Desztillál - desztill. hőfok reg hőmérő 2 op N
methods Oldás #2 oldószer reakt. 4 szemrevét adagoló 2 op N
Kristályos oltókristály reakt. 5 hőfok reg hőmérő 2 op N
Training Szűrés centrif. szemrevét fugazsák 2 op C
Mosás #3 oldószer centrif. szemrevét adagoló 2 op C
Recording
Szárítás - vac. szár szár veszt fűt mérl 2 op C

Auditing Darálás - daráló - kanál 2 op C
Csomagol PEzsák,fieber-d - mintavétel nyomtató 2 op C
Logistics Tisztítás oldószer, víz mind szem,lab - 2 op+lab N,C


Tervek a QbD elv gyakorlati
érvényesítésére a jövőben
Az ipari szereplők és a hatóságok több munkacsoportban folytatnak
egyeztetéseket a „Design Space”-t leíró beadványok értelmezéséről:
Hogyan lehet ismertetni a „Design Space”-t a hatósági beadvá-
nyokban úgy, hogy az érthető legyen és ne legyen 3000 oldal? Mik
a hatóságok követelményei, amit látni akarnak?
A „CPP”-k kijelölésének (RM), megnevezésének, alkalmazásának és
követelményeinek részletesebb, egyeztetett megadása szükséges.
(A „CPP”-kre is kellene specifikáció, mint a „CQA”-kra.)
A beadványoknak globálisan értelmezhetőknek kell lenni.
Hogyan alkalmaznák ezt az engedélyezés előtti inspekcióknál
Elvileg a jól körülírt „Design Space”-t tartalmazó beadványok eseté-
ben ritkán lenne szükség az engedélyezés utáni változtatások hatósá-
gi bejelentésére, engedélyeztetésére. (Hatósági egyezség, protokoll?)
Paradigma váltás az innovatív gyógyszerfejlesztésben: a QbD elv
érvényesítésére a „CQA”-k helyes kijelölésének érdekében, a szer-
kezet – hatás összefüggések felderítésére az ipari szponzorok na-
gyobb mértékben fordulnak a klinikusok felé. (Quality Target Profile)
ICH Q11 – QbD API-kra és biotechnológiai termékekre

Nemak k qualitybydesign

Recommended

Recommended

More Related Content

More from Katalin Nemák

More from Katalin Nemák (6)

Nemak k qualitybydesign