1. Ontwikkelingsfarmacologie uit de
kinderschoenen
KNMP congres 4 oktober 2011
Matthijs de Hoog

2. Pediatrische rampen
 Sulfanilamide 1938, 107 doden
 Thalidomide 1961 (Softenon)
 SSRI’s 2004
 Ceftriaxone 2007

3. Off-label gebruik
 SPC: Niet gebruiken onder 18 jaar
 Vaak is dit een disclaimer en geen contra-indicatie
 Off-label:
 Het gebruik van medicatie waarvan het gebruik niet is
geregistreerd voor de desbetreffende toedieningsvorm, dosering,
indicatie en/of doelgroep.
 Unlicensed:
 Het middel is niet geregistreerd in Nederland of wordt in een
andere farmaceutische vorm toegediend (bv vermalen)
Off-label betekent overigens niet dat er geen wetenschappelijk
onderbouwing bestaat

4. Unlicensed en off-label overall
Academisch
Algemeen KG
34%
44%
56%
66%
29%
Off-label/
unlicensed
Licensed
Huisarts
71%
't Jong, Vulto, de Hoog, Schimmel, Tibboel , van den Anker. N Engl J Med. 2000

5. De omvang van het probleem
Geen adequate wetenschappelijke basis voor 80% voorgeschreven middelen
Tan et al. MJA 2003

6. ‘This practice may lead to children being
over- or under-dosed — resulting in drug
resistance, adverse side-effects, and
longer spells of illness. Serious injury, or
even death, may also occur.’

7. Historisch perspectief
Contains 12% of alcohol by weight
or 14% per volume.
Used as a solvent.
Voor volwassenen: een
theelepel ongeveer 1/2 uur
voor maaltijd en slapen
Voor kinderen: halve dosis en
als de smaak niet bevalt mag
het gecombineerd met melk of
mag water erna worden
genomen.

8. De praktijk bij de kinderarts
 Hoe wordt de kinderdosis bepaald?

9. Pediatric textbooks usually give drug dosages but the
source and reliability of the information is seldomly
specified. Agarwal, Br Med J 320,1362,2000

10. Kinderdoseringen
 Gewicht
 Lichaamsoppervlakte

11. Nieuwe Denekampschaal

12. “ Pediatrics does not
deal with miniature men
and women, with
reduced doses and the
same class of diseases
in smaller bodies,
but….it has its own
independent range and
horizon…”
Dr. Abraham Jacobi, 1889

13. Het continuum van ontwikkeling
Hierdoor vaak niet mogelijk om de volwassen dosering te
extrapoleren naar kinderdosering (via /1,73m2 of /70kg).

14. Farmacokinetiek
Absorptie
Distributie Absorption Distribution
Metabolisme
Drug
Eliminatie Exposure
Elimination
Metabolism

15. pH maag: van geboorte tot volwassen
pH maag
7
6
5
4
3
Term
2
Prematuur
1
0
Prematuur
Geboorte
2 dagen
Term
3 dagen
12 dagen
2 jaar
Volw

16. Effect pH op absorptie
 Zuur-labiel: opname ↑ bij neonaat:
 penicilline, erythromycine
 Zwakke organische zuren: opname ↓
 Fenobarbital, fenytoine

17. Invloed van pH op absorptie geneesmiddel
Orally Administered Penicillin (10,000 U/lb)
3.5
Preterm neonate
3
Penicillin concentration (U/mL)
Fullterm neonate
2.5 Infants (2 wk-2 yr)
Children (2-13 yr)
2
1.5
1
0.5
0
0 2 4 6 8
Huang et al. J Pediatr 1953;42:657Time (hr)
Huang et al. J Pediatr 1953;42:657

18. Maagpassage
Leeftijd Passage
Neonaat Vertraagd (tot 6-8h)
6-8 maand Volwassen
 Passage ↓ =>opname van slecht H2O oplosbaar↓ (fenytoine,
carbamazepine)

19. Darmpassage
Leeftijd Passage
Neonaat Vertraagd (minder
peristaltiek/motiliteit)
Peuter Versneld

20. Absorptie: rectaal
 Nadeel:
 Incomplete resorptie
 wisselende resorptie
 Verlies via feces
 Meest gebruikt voor
 Paracetamol
 Benzodiazepines

21. Andere factoren
 Reflux
 Immatuur darmmucosa => permeabiliteit ↑
 Immature galfunctie
 Maturatie van transporter mechanismen
 First-pass metabolisme ↓
 Veranderende microbiele flora

22. Bioavailability bij kinderen
VERHOOGD DOOR VERLAAGD DOOR
 Zuurgraad (zuur labiel)  Zuurgraad
 Maagontlediging (ouder kind)  Maagontlediging
 Oplossing in vloeistof  GER
 Opp. duodenum/Body mass  First-pass (voorbij zuigeling)
 Efflux transporters 
 CYP enzymen 
GEEN ORALE MEDICATIE VOOR LEVENSBEDREIGENDE
AANDOENINGEN BIJ NEONATEN

23. Huidoppervlakte
 Huidoppervlak relatief ↑
 Permeabiliteit ↑
 Absorptie ↑

24. Corticosteroid gebruik,
9-jarig meisje

25. Distributie
 Lichaamssamenstelling
 Eiwitbinding
 (Drug transporters met ontogenetische ontwikkeling)

26. EC H2O IC H2O Protein Fat
Premature
Newborn
4 mo
12 mo
24 mo
36 mo
Adult
0 20 40 60 80 100
3.5
3
(mg/L per mg/kg dose)
Peak Gentamicin Ccn
2.5
2
1.5
1
0.5
0
infant child adolescent adult

27. Eiwitbinding
 Totale hoeveelheid + bindingscapaciteit ↓ bij neonaat
 Hogere vrije fractie
 Weinig bekend

28. Geneesmiddelmetabolisme
Darm Bloedvat Galkanaal
Absorptie
Levercel
Vetoplosbaar
geneesmiddel
Fase 1
Cytochroom O2
P450
-OH
Fase 2
Glucuronyl-
Sulfotransferase transferase
-O-SO4 -glucu-
ronaat
Via nier naar urine Via gal naar feces

29. Fase I metabolisme
 Cytochroom P450
Bijdrage aan metabolisme huidige geneesmiddelen
CYP2E1
2%
CYP2D6
31%
CYP3A
52%
CYP2C9
10% CYP2A6 CYP1A2
2% 3%

30. Ontogeny enzymen fase I en II
1. Foetale expressie, expressie ↓ in 1-2 jaar
(CYP3A7, FMO1, SULT1a3/4)
2. Foetaal constant, kleine ↑ postnataal
(CYP3A5, SULT1A1,TPMT)
3. In 3e trimester, toename 1-2 jaar na geboorte
(CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, FMO3, UGT’s)

31. ontogenie CYP450
CYP3A4
120
% van volwassen
100
80
60
?
40
Enzym activiteit
20
0
1 - 4h
s
da n
lw ar
1- en
5- nd
12 d
n
tu
3 - mn
28 g
se
Vo 5 j a
<2
g
8 - 7d
m
e
as
Fo
3
1
Alcorn et al;Clin Pharmacokinet 2002

32. Cisapride als maat voor ontogenie CYP3A
Kearns, CPT 2003

33. CYP2C19 ontogenie
 Fenytoine (CYP2C19): T ½:
 Prematuur 75h
 Term 20h
 2 weken 8h

34. Protonpompremmers CYP2C19
CL/F
(70 kg)

35. Maar……
 Theofylline (CYP1A2) klaring
 1-9 jaar => dosering 22 mg/kg/d
 > 16 jaar => dosering 13 mg/kg/d
 Carvedilol (CYP2D6): klaring <1 jr 4x↑ tov > 1jr
 Tacrolimus (CYP3A4): < 5 jr dosis 2x tov > 5 jr
 Voriconazole (FMO1): CL ouder kind 4x >volwassen

36. Conclusie
 Er is grote variabiliteit in expositie bij standaard doseringen
per kg, zonder aanpassing zeker in 1e maanden

38. Van den Anker JN. CPT 1995;58:650-9.

39. Ontwikkeling nierfunctie
 Neonataal snelle ontwikkeling
 Volwassen waarde eind 1e levensjaar
 (Tubulaire nierfunctie loopt achter)
Inulineklaring
80
70
60
(ml/min/m2)
Klaring
50
40
30
20
10
0
en
ar
n
rm
m
se
ja
er
ek
te
as
et
1
w
A
Pr
lw
2
Vo
1-

40. Andere factoren die PK beinvloeden
 Farmacogenetica
 Ernst van ziekte
 ……

42. CONCLUSIE
 Er zijn leeftijds- en ontwikkelingsafhankelijke factoren die
aparte dosering voor kinderen noodzaken

43. De uitdaging:de bron van variabiliteit bepalen
Ontogeny
Ontogeny Pharmacogenetics
Pharmacogenetics

44. Doseren
 Moeten alle doseringen op grond van
ontwikkelingsfarmacologie worden aangepast?
DOE ‘S NORMAAL en haalbaar!!!
Nou, of dat nu wel praktisch nodig MAN is

45. Het landelijk kinderformularium

46. De ontwikkeling van het
Kinderformularium

47. Hoe werkt het?
 Netwerk van
 Kinderartsen
 Ziekenhuisapothekers
 Kinderpsychiaters
 Huisartsen
 Klinisch farmacologen

48. Landelijk multidisciplinair netwerk
SIG Kinderen NVZA
KNMP (GIC)

49. Evidence based
 Reviewen literatuur via SOP
 Pubmed
 Embase
 Cochrane
 Check: Handboeken, SPC, FDA warnings, richtlijnen
 Overleg specialist + ziekenhuisapotheker
 Overleg landelijk multidisciplinair netwerk

50. Ontwikkeling van evidence based dosisadviezen
Monografie
(projectapotheker + specialist/apotheker)
Beoordeling netwerk
Revisie Akkoord
Nodig
Opname in
kinderformularium
(en G-standaard)

51. ↑

52. Referenties

53. Tussenstand KF

Totaal evidence based: 87%

54. Mei 2011
Op weekdagen 2000 bezoeken per dag !

55. Wie zijn de gebruikers?

56. Omgaan met off-label voorschrijven
 Nieuwe geneesmiddelwet (16-8-7): artikel 68
 Protocollen of standaarden?
 Nee=> overleg apotheker!

57. Zijn de problemen nu opgelost?
 Er blijft een gebrek aan onderzoek om doseringen
voldoende te ondersteunen
 Er zit licht tussen registratieteksten, up-to-date literatuur en
de praktijk => registratie op zich is niet het antwoord!

58. Noodzaak geneesmiddelonderzoek bij kinderen
 Studies bij volwassenen of dieren kunnen PK en PD bij
kinderen niet voldoende voorspellen
 Niet mogelijk volwassen data te extrapoleren naar kinderen
 Geneesmiddelstudies bij neonaten en kinderen zijn
noodzakelijk om PK, PD, dosis veiligheid en effectiviteit te
bepalen.

59. Hoe komen we aan “nieuwe kennis”?
 Onderzoek
 Europees/ wereldwijd (EMA)
 MCRN
 ZONMW-Priority Medicines
 Bundelen bestaande kennis
 Populatie modellen
 EPAR 45

60. Samenvatting
 Farmacokinetisch:
 Absorptie onvoorspelbaar en variabel
 Distributie (vet/water verdeling, eiwitbinding)
 Metabolisme: ontwikkeling fase I en II systeem
 Nieren: eerste maanden lagere nierfunctie
 Meer onderzoek is noodzakelijk!

61. Met dank aan…
 Kennisnetwerk van het  Ministerie van VWS
kinderformularium  Innovatiefonds Zorgverzekeraars
 Tjitske vd Zanden,  Stichting Kwaliteitsgelden
projectmanager NKFK Medisch Specialisten
 Sebastiaan Sassen,
projectapotheker NKFK  KNMP
 NVZA
 NVK