1. The International Federation
of Head and Neck Oncologic Societies
Current Concepts in Head and Neck Surgery and Oncology 2012
Лучевая терапия для
сохранения функции гортани
Браян O Салливан
1

2. Противоречия свойственны публикациям, посвященным
раку гортани, на протяжении десятилетий
Противоречия более существенны при раннем раке (особенно выбор
между эндоскопическим лечением и лучевой терапией)
Предпочтение хирургическому Предпочтение тотальной
лечению при раке связок T3N0 ларингэктомии
2012

3. Гистология
>95% плоскоклеточная карцинома
– Разновидности:
• Сосочковый рак, вертенно-клеточный
рак, базалоидный плоскоклеточный рак,
папиллярная плоскоклеточная карцинома
• гиперплазия, дисплазия, cancer in situ
2012

4. Американская ассоциация клинических онкологов
Использование стратегии сохранения
гортани при лечении рака гортани
Клиническое практическое руководство
2012

5. Лучевая терапия как составляющая среди органосохраняющих
стратегий
Резюме
Стадия рака Рекомендуемое лечение Другие методы
ЛТ
ЛТ
ЛТ
ХимиоЛТ
ЛТ
ЛТ
ХимиоЛТ
ХимиоЛТ ЛТ
2012
Доступно online на http://www.asco.org/guidelines/larynx

6. Правда ли, что возрастающее применение
лучевой терапии последние три десятилетия
ухудшает исход рака гортани?
“Популяционное исследование 13,808 пациентов в США”
• Радиотерапия, учитывая ее преимущество в сохранении
органа, применяется для лечения рака гортани несколько
десятилетий.
• Авторы исследовали три периода:
– 1988 - 1993, 1994 - 1999, 2000 – 2006
• Вывод: Отсутствие отрицательного влияния лучевой
терапии на выживаемость пациентов с раком голосовых
связок и надсвязочной области
2012
Zhang, H., Travis, L. B., Chen, R., et al
Cancer 118 (5) 1276–1287, 1 March 2012

7. Предпосылки (продолжение)
Сохранение гортани:
q Фокусируется на поддержании функции гортани, поэтому часть может быть
удалена
q Допустимо только у пациентов с резектабельным заболеванием
q Включает эндоскопическуй резекцию и открытую операцию
q Включает тщательное рассмотрение выживаемости, функции, качества
жизни и стоимости
q Требует команды экспертов для эффективного проведения лечения
o Хирургии головы и шеи
o Лучевой терапии
o Медицинской онкологии
o Патогистологии
o Сестринского ухода
o Аудиологии
o Социальных служб
o Питания
o Запрета табакокурени
o Лечения сопутствующих заболевани
o Речь и глотание
Физиология/Реабилитация
2012

8. Общие вопросы физиологии сохранения
гортани при лечении ларингеального рака
• Основные локальные методы:
– Операция и/или радиотерапия
• Выбор лечения зависит от:
– Стадии, объема опухоли и распространения
– Локализации опухоли в гортани: вовлечение
передней комиссуры и подсвязочной области
– Факторы со стороны пациента: сопутствующие
заболевания, курение, мужской пол, анемия
– Вероятность сохранения функции,
– Предпочтение пациента
2012

9. Местное распространение
ларингеального рака
• Кроме опухолей связок T1, и при некоторых ранних T2s
• Должно учитываться состояние регионарных лимфоузлов:
– Природа вдоль срединной линии– возможно билатеральное
поражение, на что должно быть направлено лечение
– II, III, IV уровни подвергаются риску
– Риск повышается с увеличением размеров опухоли, стадии, при
надсвязочных неоплазмах, дифференциации опухоли
• Используется влияние объемного излучения
• Повышенное внимание к послелечебной визуализации
через 8-12 недель после завершения лучевой терапии
необходимо для защиты от неконтролируемого течения
2012 заболевания, которое можно остановить, проведя шейную
лимфодиссекцию.

10. Отдельные вопросы лучевой
терапии рака гортани
• Билатеральная радиотерапия для всех опухолей, кроме T1
связок
• Массивная T4b опухоль обычно лучше лечится проведением
операции с послеоперационной ЛТ +/- одновременное
проведение химиотерапии
• Все остальные параметры болезни должны соответствовать
возможности органосохранения с использованием ЛТ
(самостоятельно или с одновременной химиотерапией)
2012

11. Какие существуют методы органосохраняющего
лечения ранних стадий рака гортани (Т1, Т2),
которые не ставят под угрозу выживаемость
пациентов?
• Все больные раком гортани Т1, Т2 должны получать лечение, по крайней мере
первичное, направленное на сохранение гортани
• Выбор лечения зависит от факторов со стороны пациента, компетентности
специалистов, возможности поддерживающего лечения и службы реабилитации
• Лучевая терапия или органосохраняющая операция
- Использование одного метода лечения эффективно при ограниченной стадии
инвазивного рака. Нежелание сочетания операции с лучевой терапией как
комбинированного лечения может ухудшить функциональные результаты лечения
2012

12. Методы лечения рака гортани ранней
стадии (Т1, Т2) (продолжение)
• Одновременное проведение химиолучевой терапии может
использоваться у избранных пациентов при соблюдении одного
из следующих условий
o Стадия ІІІ, T2, N+ ларингеального рака, когда тотальная
ларингэктомия является единственным хирургическим методом
o Ожидается, что органосохраняющая операция не принесет
удовлетворительных функциональных результатов, ИЛИ
o Нет специалистов для проведения органосохраняющей
операции
2012

13. Лечение – ранние стадии(I/II)
• Современные возможности лечения
– Лазерная микрохирургия (трансоральная)
– Открытая частичная ларингэктомия
– Лучевая терапия
• Нет химиолучевой терапии для сравнения
хирургии с лучевой терапией
• Уровень местного контроля одинаков при
хирургическом лечении и лучевой терапии
• Современные рекомендации: ЛТ с операцией
зарезервированы для паллиативного лечения
2012
при местных рецидивах
Mendenhall WM et al., Cancer. 2004 May 1;100(9)

14. Трансоральная лазерная хирургия в сравнении с
лучевой терапией: систематический обзор и мета-
анализ методов лечения Т1а рака голосовых связок
Рекомендуется
проведение
рандомизированн
ых исследований
для разрешения
этих споров.
2012

15. Радиотерапия T1 рака голосовых связок
(1)
• Традиционно одна из наиболее простых и понятных
техник в радиационной онкологии
– Малый объем
– Воспроизводимая анатомия
– Нет необходимости включать регионарные лимфоузлы
• Новые доказательства возможности применения
лучевой терапии с модулированной интенсивностью
с сохранением контралатеральной сонной артерии
2012

16. Радиотерапия T1 рака голосовых связок
(2)
• Вне зависимости от техники
– Движения гортани (дыхательные движения вверх и вниз и
внутренние голосовых связок) требуют осторожности при
изменении целей
– Опухоль передней комиссуры требуют внимания к
дозиметрическому охвату для уменьшения областей
промаха
– Необходимость адекватной дозы и адекватного
фракционирования (размера одной суточной фракции 1,8
следует избегать в пользу увеличения фракционной дозы
2012
или изменения фракционирования)

17. T1 и T2 рак голосовых связок
Университет Флориды
5-летние результаты радиотерапии
Первичный Окончательный Окончательные
Местный Местный МК + сохранение Стадия
К-во Контроль % Контроль % гортани %
T1a 230 94 98 95
T1b 61 93 98 98
T2a 146 80 96 82
T2b 82 72 96 76
2012
Mendenhall WM et al JCO 2001: 19:4029-4036

18. T1 и T2 рак голосовых связок
Университет Флориды
5-летние результаты радиотерапии
Абсолютная Выживаемость, в
выживаемость % завис. от причины%
T1a 230 82 98
T1b 61 79 98
T2a 146 77 95
T2b 82 77 90
2012
Mendenhall WM et al JCO 2001: 19:4029-4036

19. Фракционирование дозы при ранних стадиях
заболевания
• Yu et al., 1997 [1]
– Рероспективное исследование– 5-летний показатель местного
контроля при лучевой терапии Т1 рака голосовых связок
– Суточная доза > 2 Гр (50 Гр/2.5Гр QD & 65.25Гр/2.25 Гр QD) = 5-
летний показатель местного контроля 84%
– Суточная доза = 2 Гр - 5-летний показатель местного контроля
65.6%
• Yamazaki et al., 2006 [2]
– Химиолучавая терапия – при T1 раке связок рассматривают дозу
фракции
– Andy Trotti et al, RTOG 95-12 – завершено [3]
– Рандомизация пациентов с Т2 раком голосовых связок на 70Гр/
2Гр QD и 79.2 Гр/1.2 Гр два раза в день
2012
1 Yu E. et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Feb 1;37(3):587-91
2 Yamazaki H et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):77-82
3 Trotti A, IJRBOP Volume 66, Issue 3, Supplement 1, 1 November 2006, Page S15

20. Лучевая терапия при раннем раке голосовых связок T1N0M0: результаты
проспективного рандомизированного исследования размера
фракционирования радиотерапии и общей продолжительности лечения
Группа A Группа B
Малые опухоли 60 Гр 30f 56.25 Гр 25f <= 2/3 голосовых связок
6 нед. 5 нед.
Опухоли 66 Гр 33f 63 Гр 28f
большего р-ра 6.6 нед. 5.6 weeks
Использование фракции 2.25-Гр и более короткая продолжительность
демонстрируют лучшие результаты местного контроля в сравнении с фракцией
2012 в 2 Гр при отсутствии побочных реакцией, связанных с увеличением фракции

21. Рандомизированное исследование гипофракционирования в сравнении с
традиционным фракционированием при Т2 плоскоклеточном раке
РАЗДЕЛЕНИЕ: голосовых связок (RTOG 95-12)
T2a Исследование закрылось после полного начисления
T2b Р
а Группа1: Стандартное
ПРИГОДНОСТЬ: фракционирование (СФ)
н
N категория: N0 д 70Гр / 35 f / 2 Гр в день / 7 нед.
о
Возраст: >18. м
и
Карновски >= з
60 а Группа 2: Гиперфракционирование
ц (ГФ)
ВКЛЮЧЕНО: и 79.2Гр / 66 f / 1.2 Гр 2 раза в
я день / 6.5 нед.
240 пациентов
Первичный результат: Местный контроль
Вторичный результат: Токсичность, общая и
2012 безрецидивная выживаемость
Исследование предназначалось для выявления 55% ежегодного снижения уровня
риска местных рецидивов с 80% статистической мощностью

22. «Рандомизированное исследование гиперфракционирования (ГФ) в сравнении со
стандартным фракционированием при T2 плоскоклеточном раке голосовых связок"
• Местный контроль был умеренно выше для ГФ в сравнении со
стандартным фракционированием при Т2 карциномах голосовых
связок, однако разница не была статистически значимой
• При 58 местных рецидивах, снижение уровня риска на 35% с
36% статистической мощностью. Наблюдалась тенденция
лучшей безрецидивной выживаемости при ГФ
• Результаты согласуются с результатами других исследований,
2012
показывающих скромные преимущества изменения
фракционирования IJRBOP леченииIssue 3, Supplement 1, 1 November 2006, Page S15
Trotti A, при Volume 66, опухолей головы и шеи

23. ЛТМИ при раннем раке
• За голосовых связок
– Потенциальное сохранение нормальных
тканей:
– Сонных артерий
– Потенциальное уменьшение случаев инсульт
• Против
– Результаты при ЛТМИ неубедительны
– Хорошие результаты при традиционном
планировании
– Тяжелые осложнения встречаются редко
– Промах мимо цели с ЛТМИ
2012
Albert Tiong, Waldron J, O Sullivan B et al

24. Параллельные противоположные пары
(ППП)
GTV
2012
Albert Tiong, Waldron J, O Sullivan B et al

25. Техника лучевой терапии
(ЛТМИ)
Cord
PRV
PTV
CTV
2012

26. Какие органосохраняющие методы лечения для
распространенных опухолей (Т3, Т4), не
ухудшающие на выживаемость?
• Методы сохранения гортани , которые не влияют на
выживаемость (дальнейшие операции берегутся для
паллиативного лечения):
- Органосохраняющие операции
- Одновременная химиолучевая терапия
- Лучевая терапия самостоятельно
• Нет органосохраняющих подходов, демонстрирующих
преимущества в выживаемости, сравнимые с тотальной
ларингэктомией и надлежащим адъювантным лечением
• Выбор лечения зависит от факторов со стороны пациента,
компетентности специалистов, возможности поддерживающего
лечения и службы реабилитации
2012

27. Методы лечения распространенного (Т3,
Т4) рака (продолжение)
• Одновременная химиолучевая терапия
- несмотря на более высокую токсичность, эта методика
предоставляет значительно более высокую возможность сохранения
гортани, чем при проведении одной ЛТ или иникционной химиотерапии
после ЛТ
- Лучшая доказательная база для применения Цисплатина
• Существуют недостаточные доказательства улучшения
выживаемости или результатов лечения с сохранением
гортани добавлением индукционной химиотерапии перед
одновременным лечением или проведении одновременно
химиотерапии с ЛТ с измененным фракционированием
2012

28. Методы лечения распространенного
(Т3, Т4) рака (продолжение)
• Лучевая терапия (самостоятельно)
- Допустима у пациентов, которые настаивают
на органосохраняющем лечении, но не являются
кандидатами для операции или химиотерапии
- Выживаемость сравнима с выживаемостью
при химиолучевой терапии при сочетании с
паллиативной хирургией, однако вероятность
сохранения гортани низка.
2012

29. Технические аспекты лучевой терапии
распространенного рака гортани
• Целевые объемы
– Гортань и вся шея
• Первично
– Общий объем опухоли облучается полной дозой (например 70 Гр за 7
недель)
– Элективная доза на окружающий объем (1.5 см)
– При наличии трахестомии, она должна включаться в объем элективной
дозы
• Шея
– Большие узлы получают полную дозу (например 70 Гр за 7 недель)
– Элективное облучение уровней II, III, и IV (например 50 Гр за 25
фракций)
– Дополнительный захват V уровня, высокой части II уровня в
2012
зашиловидном пространстве, и заглоточных узлов, если есть показания
по распространению метастатического поражения лимфоузлов

30. Значимые исследования: сохранение гортани
при местнораспространенном раке гортани
• Департамент по делам ветеранов Группа
по изучению рака гортани (1991)
• Европейская организация исследования
и лечения рака (1996)
• Радиологическая онкологическая группа
91-11 (2003)
2012
Evaluation of place of standard radiotherapy with several strategies

31. VA Исследование гортани
• У 85% пациентов была как минимум частичная регрессия при
индукционной ХТ с платиной и 5-фторурацилом
• У 31% пациентов в индукционной группе наблюдалась полная регрессия
(ПР) первичного очага после 2 циклов ХТ, и у 49% после 3 циклов
• У 15% пациентов не было даже частичной регрессии(ЧР) к второму
циклу платина-фторурацил, что требовало проведение ларингэктомии
• 64% пациентов в группе ХТ и ЛТ удалось сохранить гортань
• Общая выживаемость была одинакова в хирургической группе и в группе
сохранения гортани
2012
NEJM 1991

32. Международная группа 91-11
• Основывается на вопросах, поднятых
VA исследованием
• Мы можем сохранить гортань, но
будет ли ХТ+ЛТ лучше, чем одна
лучевая терапия?
• Что на счет одновременной ЛТ и ХТ?
2012

33. RTOG 91-11: Исследование по
сохранению гортани
Фаза III исследования по сохранению гортани: индукционная химиотерапия и
лучевая терапия в равнении с одновременным проведением ХТ и ЛТ induction
chemotherapy and radiation therapy vs concomitant chemotherapy and radiation
therapy vs radiation therapy alone ПО, ЧО x 3 д цикл ЛТ
Р
Локализация А
С 1. Голосовые связки Н Группа 1: CDDP/5-FU x 2 цикла
2. Преддверие гортани
Т Д
Р T стадия О
А 1. T2 М Нет ответа операция ЛТ
2. T3, фиксированная связка
Т 3. T3, нет фиксации связки И
И 4. T4, с основанием языка ≤ 1 cm З Группа 2: ЛТ + CDDP
Ф А
И N стадия Ц Группа 3: ЛТ самотоятельно
1. N0, N1
К 2. N2, N3 И
А Я ЛТ: 70 Гр в 35 фракциях за 7 недель
Ц ХТ
Группа 1: цисплатин 100 мг/м2/5-FU 1 г/м2/24 часа CVI x 120o q3нед. x 3
И
2012
Группа 2: цисплатин 100 мг/м 2 День 1, 22, 43 во время ЛТ
Я
Forastiere AA, et al. N Engl J Med. 2003;349:2091-2098

34. Международная группа 91-11
Распространенный рак гортани:
органосохранение
Индукционная ХТ
Одновременная ХТ (Р=0,005 в сравнении с индукционной ХТ; Р<0,001 с ЛТ)
Только ЛТ
Месяцы
2012

35. RTOG 91-11: Исследование сохранения
гортани
• Среднее время наблюдения выживших пациентов: 3.8 лет
• Демографические показатели: средний возраст 59 лет;
94% Карновского статус ≥ 80; 50% N0; 68% SGL; 28% N2-3
Группа cDDP/5-FU → ЛТ/cDDP ЛТ
ЛТ
Включено, n (оценка) 180 (173) 182 (172) 185 (173)
2-летняя выживаемость 59 66 53
без ларингэктомии, %
5-летняя выживаемость 85 88 78
без отдаленных Мтс, %
5-летняя безрецидивная 38 36 27
• Conclusions %
выживаемость,
– RT/cDDP: stat signif ↑ in LFS (P = .01)
5-yr– общая diff in survival
No SS 55 54 56
выживаемость,%
2012
Forastiere AA, et al. N Engl J Med. 2003;349:2091-2098

36. Международная группа 91-11
• Показатель развития отдаленных метастазов был одинаков для
группы индукционной химиотерапии и группы одновременной ХТ и
ЛТ
• Общая выживаемость не отличалась во всех трех группах и
составила около 55% в течении 5 лет
• Это исследование сделало одновременную химиолучевую терапию
стандартом в органосохраняющем лечении рака гортани.
• Следует отметить, что сравнение было проведено для
стандардартного режима фракционирования ЛТ (70Гр, 7 недель),
которое, как известно, уступает режиму измененного
фракционирования (напр. RTOG 9003 и MARCH мета-анализ и т.д.)
2012

37. Эффективна ли индукция?
После открытия пути для органосохранения
• MACH-NC мета-анализ:
– > 10,000 пациентов 63 исследованиях
– Значительные преимущества в
выживаемости при одновременной
химиотерапии
– Но не для неодадьювантной ХТ перед
лучевой терапией (минимальный
эффект)
2012
Новые стратегии: TPF +/- Цетуксимаб
Pignon et al 2000 Lancet
Pignon et al 2009 Radiat Oncol

38. Побочные эффекты химиолучевой
терапии при лечении рака гортани
• Острые (во время лечения)
– Мукозит
– Одинофагия
– Кожная реакция
• Промежуточные
– Отек гортани
– Ксеростомия
– Нарушение вкуса
• Поздние (должны быть редко)
– Стриктуры и фиброз
– Лучевой некроз
2012 – Гипотиреоидизм (10-20%)

39. Выводы о использовании лучевой терапии
для сохранения функции гортани
• В лечении рака гортани остаются много спорных вопросов, особенно при
ранних стадиях заболевания
– Методики составляют основу споров
• Лучевая терапия лежит в основе стратегии сохранения функции при всех
стадиях заболевания
• При поздних стадиях заболевания, сохранение органа рассматривается
как соответствующая цель сохранения функции гортани
– Остается спорным вопрос как это выполнимо
– Существуют много методов, включая хирургию
– Одновременная химиолучевая терапия остается целевым стандартом
• Изучение должно сосредоточится на выживаемости, функции, выборе
пациентов для исследований, трансляционных исследованиях
• Нельзя забывать о пожилых пациентах с точки зрения клинических
2012
испытаний