Oppioidi roma course
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Oppioidi roma course

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lecture on opioids in anesthesia ;2006???

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  • shows the decrease (from bottom to top) in the effect site concentrations of propofol and alfentanil during the first 40 min after termination of infusions lasting 15, 60, 300, and 600 min, during which constant target propofol and alfentanil concentrations had been maintained at values associated with a 50% probability of no response to surgical stimulation as indicated by the curves in the x—y planes (note that the curve in the x—y plane is identical in all four diagrams in this figure). The bold line over the surface of each of the four diagrams represents the effect site propofol and alfentanil concentrations associated with a 50% probability of awakening and the corresponding times after termination of the infusions. The optimal intraoperative combination of propofol and alfentanil is defined as the combination that, while being associated with a 50% probability of no response to surgical stimuli intraoperatively, results in the fastest possible return of consciousness after termination of the infusion. This combination is represented in each diagram by the lowest point on the bold awakening line. The time to awakening is represented by the distance between this point and the nearest point on the curve in the x—y plane (the bottom of the diagram). The optimal intraoperative effect site EC <br />

Oppioidi roma course Presentation Transcript

  • 1. U tilizzo d e g li o pp ioid iU tilizzo d e g li o pp ioid i te c nich e e farm a cite c nich e e farm a ci C lau dio M ello niC lau dio M ello ni B olo gna -Fae nzaB olo gna -Fae nza
  • 2. Elimination half life Half-lives do not predict the rate of recovery following drug administration. The terminal half-life only sets an upper bound on how much time will be required for a 50% decrease in plasma concentration. The rate of recovery is invariably faster than the terminal elimination half-life,
  • 3. concetti farmacologici nuovi • compartimento effetto • Keo • emitempo sensitivo al contesto(context sensitive halftime) • finestra terapeutica
  • 4. Pharmacodynamic model
  • 5. Kinetic-dynamic dissociation and the effect compartment
  • 6. Open 3 compartment pk model.
  • 7. Context sensitive half time of opioids(influence of P450 3A4 on alfentanil)
  • 8. Context sensitive decrement times of the opiates 20-50-80% decreases in plas drug concentrations are not
  • 9. Vuyk J,Mertens MJ,Olofsen E Propofol Anesthesia and Rational Opioid Selection: Determination of Optimal EC50-EC95 Propofol—Opioid Concentrations that Assure Adequate Anesthesia and a Rapid Return of Consciousness Anesthesiology 87:1549-62, 1997
  • 10. time Propofol blood concOpioid blood concentration Three dimensional planes in the graphs from Vuyk et al.
  • 11. manual opioid infusion schemesmanual opioid infusion schemes from many sources...from many sources... drugdrug plasma target concentation(ngml) plasma target concentation(ngml) bolus(microgr/kg)bolus(microgr/kg) infusion rate (microgr/kg/min infusion rate (microgr/kg/min fentanylfentanyl 11 33 0.0200.020 fentanylfentanyl 44 1010 0.0700.070 alfentanilalfentanil 4040 2020 0.250.25 alfentanilalfentanil 160160 8080 1.001.00 sufentanilsufentanil 0.150.15 0.150.15 0.0030.003 sufentanilsufentanil 0.500.50 0.500.50 0.0100.010 remifentanilremifentanil 66 11 0.020.02 remifentanilremifentanil 12-2012-20 1-21-2 0.4-1.00.4-1.0
  • 12. Practical pharmacokinetics as applied to our daily anesthesia practice Fiset, Pierre.Can J Anesth 1999 / 46 / R122-R126
  • 13. remifentanil V3K311%V1 K10 49% Remifentanil K10/k31=49
  • 14. Sufentanil V3 K310,26%V1 K10 6,6% K10/k31=25,4
  • 15. V3 K310,65%V1 K10 4,9% Fentanile K10/k31=7,5
  • 16. Vdss degli oppioidi • Largo • fentanil:358 • sufent:541 ∀ ↓↓↓ • grandi riserve • Stretto: • alfentanil:24 • remifentanil:20,5 ∀ ↓↓↓ • scarsa competizione per il farmaco a recarsi altrove……
  • 17. Altra novità • Mettiamo in discussione che l’effetto farmacologico sia relato alla sua concentrazione plasmatica:…infatti • l’effetto è legato alla concentrazione al compartimento effetto
  • 18. Paradosso farmacocinetico- dinamico • La ripresa clinica dopo infus.di sufent è più rapida che dopo fentanil,ma il sufent accumula più del fentanil………… • remifentanil dimostra un onset rapido.ma è il meno lipofilico(eccetto la morfina)……. • Hl(emivite) mostrano scarse correlazioni con il tempo di ripresa!
  • 19. Concentrazioni plasmatiche necessarie per Tivauso fent sufent alfent Remifen t predomin ante 15-30 5-10 400-800 12-25 Chir.mag g 4-10 1-3 300-600 1-5 Chir.min. 2-6 0.25-1 150-300 1-7 Resp spont 1-3 <4 <200 0.5-5 analgesia 1-2 0,2-0,4 50-150 0,5-5
  • 20. Dosi approssimative per anestesia bilanciata o tiva Farmaco Dose carico(µg/ kg) Dose per infusione( µg/kg/min *opp µg/kg/h*** Boli addizional i(µg/kg * o µg*** Alfentanil 25-100 1-3* 5-10* Sufentanil 0.25-2 0.25-1.5*** 2,5-10*** Fentanil 4-20 2-10*** 25-100*** Remifentan il 0.5-1 0,25-2* 0,25-1*
  • 21. rapporti di potenza fentanil/alfentanil Autore dalle dosi dai livelli plasmatici farmacodi namica White 1/5-1/6 1/40-1/60 Andrews 1/6-1/8 1/40 Scott 1/75(EEG)
  • 22. Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and hemodynamic responses to various noxious stimuli.Anesthesiology 1997;87:213-27. • Pazienti,non premedicati,ASA 1 & 2 • chir addominale elettiva • concentrazioni predette da CACI per fentanyl e propofol • stimoli:comando verbale(ap occhi o toccatura spalla) – tetano 50 Hz per 10 sec – laringoscopia per 10 sec – intubazione;adeguatezza della laringoscopia e
  • 23. Cp 95 per il propofol per inibire le risposte motorie a vari stimoli con diversi dosaggi di fentanil((Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and hemodynamic responses to various noxious stimuli.Anesthesiology 1997;87:213-27. 0 5 10 15 20 25 30 35 no fent fent 1.2 fent 2.6 fent 4.1 fent 5.5 comando verbale tetano laringoscopia intubazione incis cute
  • 24. CP50 per il propofol nella prevenzione di determinate risposte motorie a vari dosaggi di fentanile(Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and hemodynamic responses to various noxious stimuli.Anesthesiology 1997;87:213-27. 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 no fent fent 1.2 fent 2.6 fent 4.1 fent 5.5 comando verbale tetano laringoscopia intubazione incisione cute
  • 25. Kazama T,Ikeda K,Morita K.Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and hemodynamic responses to various noxious stimuli.Anesthesiology 1997;87:213-27. • Stimoli differenti richiedono differenti concentrazioni di propofol e fentanyl per sopprimere le risposte indesiderate;le velocità di infusione di propofol e fantanyl devono essere variate secondo la responsività del paziente alla srtimolazione,allo scopo di mantenere condizioni anestetiche ed operative soddisfacenti,compatibili con una rapida ripresa della coscienza………...
  • 26. Alfentanil disposition depends on P450 3A4(Anesthesiology 1997;87:36-50) 0 200 400 min context sensitive half times fentanyl alfentanyl high alfentanyl low fentanyl 40 28 14 alfentanyl high 30,6 0 alfentanyl low 216 199 158 infu infu infu
  • 27. MEAC:minimum effective analgesic concentration • per alfentanil,dopo chir ortopedica:CCI(Anesthesiology 79,481-492,1993) • MEAC iniziale:59 ng/ml • MEAC dopo 9 h:52 ng/ml • MEAC alle h 21:69 ng/ml • MEAC alle h 21 del giorno dopo:61 ng/ml
  • 28. alfentanil • flessibilità • inizio di azione rapido • potenziato dal propofol>N2O • rapporto 1:60 con fentanil,ma il rapporto per la stabilità emodinamica è 1:16.
  • 29. fentanil • breve durata di azione in piccola monodose.. • ma durata prolungata da dosi multiple o elevate... • ...e picchi secondari nella concentrazione plasmatica
  • 30. sufentanil • potenza 10:1 rispetto al fentanil • inizio di azione più rapido del fentanil • si raccomanda:0-4 µg/kg all’induzione con mantenimento di 1.24 µg/kg/h per chir.maggiore • effetto analgesico maggiore nel postop. rispetto al fentanil con minor rischio di depressione resp.
  • 31. Remifentanil & EEG
  • 32. EEG & Fentanyl
  • 33. T 1/2 Keo per remifentanil & alfentanil
  • 34. Remifentanil Versus Alfentanil: Comparative Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Healthy Adult Male Volunteers Egan T,Minto C,Hermann DJ, Barr J,Muir KT, ,Shafer SL
  • 35. Pharmacodynamics of Remifentanil: I. Model Development Minto CF,Schnider TW,Egan TD,Youngs E,Lemmens HJM,Gambus PL,Billard V,Hoke JF,Moore KHP,Hermann DJ, Muir KT,Mandema J,Shafer SL
  • 36. EDITORIAL VIEW Stanski, Donald R., M.D.; Shafer, Steven L., M.D.Anesthesiology 83:1-5, 1995 • The simulation suggests that the initial boluses of propofol and alfentanil to provide anesthesia for intubation should be given as follows: 0.7 mg/kg of propofol administered 2.3 min before intubation and 30 mg/kg of alfentanil administered 1.4 min before intubation. If the propofol dose sounds too modest (and who wants to see 50% of patients respond to intubation?) the initial propofol dose can be increased to 1 mg/kg given 2.3 min before intubation with a net increase of only 1 min in the time required for recovery. •
  • 37. EDITORIAL VIEW Stanski, Donald R., M.D.; Shafer, Steven L., M.D.Anesthesiology 83:1-5, 1995 • The maintenance infusion rates for propofol and alfentanil appear in . After intubation (at time 0) the propofol infusion starts at 180 mg×kg-1×min-1 for 10 min, decreases to 140 mg×kg-1×min-1 from 10—30 min, and then decreases to approximately 100 mg×kg-1×min- 1 for the next 9.5 h. The alfentanil infusion is not turned on until 10 min after intubation. The alfentanil infusion rate for the 1st h is approximately 350 ng×kg-1×min-1, is decreased to 275 ng×kg-1×min-1 for the 2nd h, and is then decreased to 240 ng×kg-1×min-1 for the next 8 h.
  • 38. Billard V,Moulla F, Bourgain JL,Megnigbeto A, Stanski DR.Hemodynamic response to induction and intubation:propofol/fentanyl interaction.Anesthesiology 81:1384-1393, 1994 • Background: When given as an intravenous bolus for induction of anesthesia, propofol can decrease postintubation hypertension but can also create moderate to severe postinduction, preintubation hypotension. The addition of fentanyl usually decreases the postintubation hypertension but can increase the propofol- induced preintubation hypotension. The goal of the study was to determine the relation
  • 39. “picchi e valli” 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 infus cont boli %effetto min
  • 40. Finestra terapeutica Fentanyl dose altaFentanyl dose alta Fentanyl dose bassa
  • 41. componenti di un sistema di infusione controllata p a r a m e t r i fa r m a c o c in e t ic i P K a n e s t e s is t p a z ie n t e p o m p a in fu s io n a le m ic r o p r o c e s s o r e c o n p r o g r a m m a P K • dati del paziente • dati farmacocinetici • microprocessore con programma farmacocinetico • pompa infusionale • paziente • anestesista
  • 42. sistemi disponibili per somministrazione continua di farmaci:I • buretta – semplicità,basso costo – dipendenza dalla gravità,mancanza di precisione • controllore di flusso – semplicità – dipendenza dalla gravità
  • 43. sistemi disponibili per somministrazione continua di farmaci:II • pompa siringa – accuratezza,allarmi – spesa iniziale • pompa volumetrica – accuratezza,allarmi – spesa iniziale+consumabili • pompa computerizzata – accuratezza,allarmi – spesa iniziale
  • 44. Postulati per le tecniche infusionali continue • l’infusione consente un controllo ottimale • è essenziale una titolazione continua • la titolazione deve essere basata sulla farmacocinetica • le tecniche infusionali continue non sono sinonimo di tiva • le infusioni si possono applicare a tutti gli scenari clinici • l’infusione continua ha molto in comune con l’anestesia inalatoria
  • 45. controlli preoperatori per l’infusione continua • prima di iniziare l’infusione,controllare che: – la fleboclisi prescelta funzioni bene ed il catetere sia ben fissato – i connettori del farmaco/i siano attaccati al liquido di infusione(rubinetti a tre vie) – i connettori del farmaco siano riempiti e spurgati di aria – i connettori siano liberi da clamp – le velocità di infusione prescelte siano corrette
  • 46. controlli intraoperatori per l’infusione continua • durante l’infusione bisogna prestare attenzione a che: – il sistema sia connesso bene e non ci siano perdite – la fleboclisi scenda bene – gli allarmi della pompa siano attivi • periodicamente controllare che: – il farmaco presente nel reservoir o nella siringa sia in quantità adeguata alle necessità e che la quantità mancante sia in accordo con la velocità di infusione scelta – non siano attivi gli allarmi di bassa carica della pompa
  • 47. vantaggi teorici delle infusioni continue • meno “picchi” e meno” valli” • diminuzione dei periodi subterapeutici • diminuzionie degli effetti collaterali dei farmaci; picchi: – ipotensione,depressione miocardica,rigidità muscolare • valli: – ipertensione,tachicardia,movimenti....
  • 48. vantaggi teorici delle infusioni continue.II • minimizzazione delle perturbazioni fisiologiche causate dalla anestesia e dalla chirurgia • titolazione in modo che la concentrazione al sito di effetto sia subito al di sopra di quella necessaria per la ripresa
  • 49. decremento % nella concentrazione plasmatica richiesto per la ripresa • modo in cui fu titolata l’infusione • pendenza della curva concentrazione- risposta per il farmaco in studio • livello clinico di effetto monitorato • presenza di altri farmaci anestetici
  • 50. svantaggi delle infusioni continue • costo:farmaci,strumenti........ • logistica:montaggio,assegnazione delle pompe,spazio,diluizione.... • falso senso di sicurezza:necessità di scalare in basso ... • spreco di farmaco nello spurgo;fiale aperte vs utilizzate • attenzione alle incompatibilità chimiche!
  • 51. considerazioni tecniche per l’infusione continua • scelta di una buona vena in posizione adatta con catetere e.v.ben fissato • preparare rubinetti a tre vie(almeno 2) sulla via di infusione • diluire il/i farmaci a concentrazioni appropriate ed etichettare • collegare la pompa siringa con connettori a basso volume interno(“spazio morto”) • registrare il bolo,le modificazioni di velocità,i totali parziali e assoluti • titolare sulla base delle risposte osservate ed anticipate • titolare verso l’alto con boletti ed aumenti della velocitò di infusione • supplementare con boletti intermittenti se necessario • titolare continuamente verso il basso
  • 52. tecnica con alfentanil • siringhe da 50 ml Luer Lok,aghi rosa per aspirazione • diluizione di 1 fiala di alfentanil a 50 ml(100 microgr/ml) • preparazione del propofol(10 mg/ml) • determinazione set basale di NIBP,FC,SaO2,etCO2 • connessione delle due pompe siringa ai rubinetti sulla via di infusione con set Vygon da 200 cm arteria( catalogo...) o similari.............;alfentanil distale,verso la vena e propofol prossimale,verso le pompe
  • 53. tecnica II • inizio della infusione di propofol da 10 a 20 mg/min;non appena il paz inizia ad presentare sonnolenza... • inizia alfentanil,a 0.5-0.6 /microgr/kg/h – ora si differenzia; – per analgo.sedazione;basta così,semmai un boletto di alfentanil 1-2 microgr/kg pochi sec prima che il chirurgo infiltri; – per anestesia;boletto di alfentanil 10 microgr/kg e simultaneo boletto di propofol 1 mg/kg,con immediato ritorno alla velocità prefissata – utile essere in due,con il II che assiste lautile essere in due,con il II che assiste la respirazione del paz o che almeno glirespirazione del paz o che almeno gli
  • 54. mantenimento • se BP> 20-25% del basale o movim o segni autonomici,boletto di alf 1-1,5 microgr/kg e aumento velocità di infus del 10-20% • se BP ok,lasciare per 5 min e provare a diminuire del 10-20% ogni 5 min; • se non OK o ancora aumento,ripetere il punto 1) e 2)
  • 55. mantenimento sec.Ausems • in caso di evento: • 1 mg bolo se gruppo del bolo o 50 ng/ml nella conc predetta se gruppo infusione; • se evento estremo;2 mg di alf nel gruppo bolo o 100 ng/ml di aumento nel gruppo infusione; • decremento di 50 ng/ml ogni 15 min • era presente N2O!!
  • 56. consigli di Ausems • trova la finestar terapeutica per ogni paziente con rapidi incrementi e decrementi iniziali,valutando la profondità anestetica.