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静脈弁不全に対する経皮的治療を
目的とした人工静脈弁の開発
大阪工業大学
ナノメディシン研究室
森山真樹
静脈弁とは
Fig1: Peter Negle´n,“Hemodynamic and clinical impact of ultrasoundderived venous reflux parameters”,2004
Fig2:Dusan Pavcnik,“Percutaneous autologous venous valve transplantation”,2007
機能
静脈での血液逆流を防止
心臓のポンプ機能の補助
特徴
ニ尖弁
四肢の静脈で発達
運動時に顕著に働く Fig.1
Fig.2
下肢静脈瘤(代表的疾患)
• 原因
静脈弁機能不全により発症
静脈に瘤ができ静脈が浮き上がる
• 症状
足のむくみ,痛み,だるさ,重さ,疲れやすさ,つり,
ほてり,湿疹,色素沈着
• 治療法
運動療法
腓腹筋(ふくらはぎ)の筋力強化
保存療法
弾性ストッキングにより下肢静脈瘤を防止
硬化療法
硬化剤を注入後,静脈を外部から圧迫し閉塞
手術
患部の結紮や抜去,レーザによるアブレーション cf.恵庭みどりのクリニック( http://www.midorino.or.jp/ )
精索静脈瘤
• 精索静脈瘤
睾丸上部に流れる静脈の異常肥大(弁不全)
精索内の精管を圧迫する→不妊へ
一般男性 15%
不妊症患者 40%以上
後天性不妊症患者 70%以上
人工静脈弁(AVV)
• 人工静脈弁とは
静脈弁と同機能を有する小型人工弁
静脈内に留置することで静脈弁を代行する
• 課題
静脈への留置方法
AVVの構造
抗血栓性
AVVの評価方法
静脈への留置方法
• 血管カテーテル
ステント
自己拡張型ステント
ステント以外のデバイス
• 問題点
固定する力と新生内膜による狭窄の問題
弁⇒強く固定 内膜を傷つけると狭窄
人工静脈弁の構造
• 既存のAVV
• 側面型AVV
• 内部構造型AVV
側面型AVV
• 構造
筒状の側面に魚の鱗のように膜をつける
• 機能
• 特徴
構造がシンプル
術式が簡単(留置位置の自由度が高い)
側面型AVV
内部構造型AVV
• 構造
筒状の内部に弁上の構造を形成する
• 特徴
筒状の内部に形成するので弁の形が自由
• 留置方法
自己拡張型ステントなどを使用
内部に構造を形成可能
内部構造型AVV
内部構造型AVV
• シリコーンによるプロトタイプ
型を造り,シリコーン樹脂(KE-12,CAT-RM(
0.5%))を流し込み製作
開放 閉鎖
内部構造型AVV
• ポリウレタン(PU)によるステント
型上でPUを融解(160℃,1h)し,型を閉めて
成型
型取り後,後加熱(80℃,1h)→バリ取り(
160℃,3min)→後加熱(80℃,10h)
まだPUを用いた内部構造型AVVは製作中…
人工静脈弁の評価
• 人工静脈の開発
ステントの固定力の評価
静脈弁の働きの観察
AVVの機能の観察
• 細胞培養と機能の総合的な評価
in vivoの環境をin vitroで再現し,AVVの機能
と抗血栓性を評価する
人工静脈弁の評価
• 逆流防止能
瞬時に立位足部血圧(75 mmHg)を負荷し,
逆流量,圧力を評価
• 順方向流量
呼吸による圧変化(Δ4 mmHg,0.4 Hz)を弁
出口に生じさせ評価
• 流体可視化
色素(フェノールレッド 15 mg/100mL)を注入
し評価
AVVの評価結果(逆流防止能)
• AVVなし
大きな逆流(11.9 ml/s)が生じ,末梢圧上昇
(51.7 mmHg)した
• AVVあり
少量の逆流(0.386 ml/s)はあるが末梢圧は
上昇しなかった
AVVなし AVVあり
AVVの評価結果(順方向流量)
• AVVなし
平均0.321 ml/sの流量が得られた
• AVVあり
平均0.238 ml/sの流量が得られた
流量が約25%減少した
AVVの評価結果(流体可視化)
• よどみについて
弁膜の1~2回の開閉で色素が消えた
よどみは生じにくいと考えられる
AVVの評価
• 結論
AVVは逆流防止能がある
末梢静脈圧上昇を抑える
順流も維持される
よどみが生じにくい
弁が開閉し振動することがあった
弁膜形状の改善が求められるか…
評価系の確立
• 逆流防止能
静脈瘤防止の評価
• 順方向流量
静脈環流が維持されるかの評価
• 筋肉ポンプ能
静脈瘤防止,強度,機能の評価
筋肉ポンプ時に最大の圧力がかかるため
ステントを用いた人工静脈弁
• 製作方法
ステントにエレクトロスピニング(ES)により弁
膜を形成させる
• 特徴
ステントを用いることで経皮的治療ができる
ステントを用いた人工静脈弁
• エレクトロスピニング(ES)
ポリマー溶液に高電圧を印加し,接地側に
飛ばす
このときにポリマーは繊維状となり,重なる
ことで不織膜が形成される
• 特徴
細胞の足場に似ており,細胞に対する環境
として適していると考えられる
ステントを用いた人工静脈弁
• モデルパーターン
つの付ステント
通常ステント
閉鎖型
開放型ステント外弁膜
ステント外弁膜
ステント内弁膜
閉鎖型
開放型
閉鎖型
開放型
通常型
今現在,計8パターン!!
反転型
通常型
反転型
ステントを用いた人工静脈弁
• つの付ステント(HS-AVV:Horn Stent AVV)
弁膜が裏返らないようにステントに2本の角
がある
• 閉鎖型
閉鎖型とは通常時で閉じているモデル
特徴として逆流防止能が高く,順流抵抗が
大きい
通常時閉鎖による癒着の可能性がある
HS-AVV(開放型)
ステントを用いた人工静脈弁
• 通常ステント(S-AVV:Stent AVV)
裏返らないような工夫が必要
ステント内部に弁膜を入れてしまう
• 内部型(外部,開放型はムリ)
弁膜を内部に入れ,ステントの外側に再度
ESすることで内部弁膜を固定する
ステントを用いた人工静脈弁
• 反転型について
通常内部型では弁膜先端から剥がれる可
能性が高い
反転させた弁膜型を使用する
• 特徴
裏返りにくい(つのなしでも)
剥がれる可能性が低い
外部にも付けれる
ステントを用いた人工静脈弁
• モデルパーターン(まとめ)
つの付ステント
通常ステント
閉鎖型
開放型ステント外弁膜
ステント外弁膜
ステント内弁膜
閉鎖型
開放型
閉鎖型
開放型
通常型
今現在,計5パターン!!
反転型
通常型
反転型
全パターンを評価し,最適を決める
人工静脈弁の評価
• 評価項目
1.逆流防止能
2.順流能
3.筋肉ポンプの影響
4.弁周りの流動
• 評価方法
グリセリン溶液(33%,血液と同粘度)
各項目専用の評価回路
逆流防止能
• 実験方法
臥位→立位の動作を再現する
Clip pointを急開放
約75mmHgの逆流圧が生じる
• 計測,実測方法
圧力(P1,P2)と流量を計測
逆流量を単位時間(100s)実測し,重さ(g,比重
1.089g/cm3)から流量(ml/s)を算出
逆流防止能
• 結果
AVVなし AVV(閉鎖型)あり
AVV(開放型)あり
実測値
AVVなし ‐8.44 ml/s
AVV(開放型) ‐0.50 ml/s
AVV(閉鎖型) ‐0.050ml/s
順流能
• 実験方法
呼吸による大静脈圧変化を再現
4mmHgの圧変化を遠心ポンプによ
り生じさせる(h=0.0m)
• 計測,実測方法
圧力(P1,P2)と流量を計測
順流量を単位時間(100s)実測し,重さ(g,比重
1.089g/cm3)から流量(ml/s)を算出
順流能
• 結果
AVVなし 0.10 ml/s
AVV(開放型) 0.10 ml/s
AVV(閉鎖型) 0.058 ml/s
筋肉ポンプの影響
• 実験方法
静脈瘤患者の筋肉ポンプ圧波形
AVVがない時に同じような波形が出
るように遠心ポンプを調整
AVVがある際に同条件で計測
• 計測方法
圧力(P1,P2)と流量を計測
筋肉ポンプの影響
• 結果
AVVなし(開放型AVV) AVV(閉鎖型)あり
弁周りの流動
• 実験方法
ローダミンをグリセリン溶液(33%)に溶かし,抹消
側より注入
計測条件
呼吸時の条件(順流能評価条件)
筋肉ポンプ時の条件
• 計測方法
ビデオカメラにより撮影(通常,スロー)
弁周りの流動
• 結果
開放型については血栓が生じる可能性が高
いと考えられる
閉鎖型では少量のよどみが見られるものの
,今後のデザインしだいで十分な還流が得ら
れると考えられる

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