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アルブミンの１０の神話
- 1. アルブミンについてのエビデンス Shohei Ono, MD, MPH Jichi Medical University, Saitama Medical Centre Q アルブミンは血管内から間質区画に漏れ、浮腫の一因となる？ アルブミンは人工コロイドに比べて血管内容量拡張の効果が低い？ アルブミン投与で急性腎不全を予防する？ アルブミンは敗血症の生存率を向上させる？ アルブミンは利尿剤の効果を高める？ アルブミン投与でRRT中の体液除去が改善される？ アルブミンは肝硬変の死亡率を下げる？ アルブミンは外傷性脳損傷の死亡率を高める？ 低アルブミン血症に対するアルブミン投与は死亡率を低下させる？ アルブミン投与で塩化ナトリウムの負荷が増加する？
- 2. ①血管から間質へ漏れて浮腫の原因にな りうるか？ • Ans.NO Jichi Medical University, Saitama Medical Centre 血管内から間質への漏出(TER)と同じ スピードで間質から血管内へ戻る
- 3. ②人工コロイドに比べて血管内容量拡張 の効果が低い？ • Ans.No • 重症患者を対象にしたSAFE studyでは、必要輸液量は生理食塩 水(NS)：アルブミンで1.4：1で、NS：HES＝1.2：1よりも相当す るNS量が多かった。 Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 4. ③AKIを予防できる？ • Ans. Yes, in specific settings Jichi Medical University, Saitama Medical Centre １. 肝硬変＋ ・大量(再発)腹水の腹腔穿刺 ・特発性細菌性腹膜炎SBP ・肝腎症候群HRS ２. 低アルブミンCABGの術前投与 * SevereSepsis, SepticShock＋低アルブミンのALBIOS studyではAKI/RRTに有意差なし
- 5. ④敗血症の生存率を向上させる？ • Ans.Maybe but it is still uncertain. • 重症患者が対象のSAFE： - Sepsis subgroup28日生存： HAS ＞NS • Sepsisが対象のALBIOS (介入群：Albumin3g/dLまでHAS20%投与)： - Primary Outcome(生存)： 介入 ＞ 通常ケア の傾向 - Septic shockのsubgroup： 介入 ＞ 通常ケア • SevereSepsis,SepticShockが対象のRASP： - 7/28日生存： HAS ≒ 調整輸液 • 血圧の低いSepsis＋LCが対象のFRISC： - 血行動態安定/生存率： HAS ＞ NS Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 6. ⑤利尿剤の効果を高める？ • Ans.Yes, but only temporally. • 13試験422人 成人 • P：下記比較した研究 • I：frosemide＋albumin • C：frosemide • O：尿量/hr Jichi Medical University, Saitama Medical Centre PLoS One . 2021 Dec 1;16(12):e0260312. 投与後最初の12時間でより顕著であった
- 7. ⑥RRT除去効率を改善させる？ • Ans.Yes • 低Alb患者に限定しているが、透析開始時にアルブミン投与する と血圧低下イベントが減る、というRCTが1編あり Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 8. ⑦肝硬変の予後を改善させる？ • Yes, but only in specific subgroups. • AKIのところで述べた通り Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 9. ⑧外傷性脳損傷の死亡率を高める？ • Maybe, but we are not sure. Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 10. ⑨低アルブミンの死亡率を改善させる？ • Ans.No • SAFE：アルブミン値のサブグループでも結果は不変 • ALBIOS：アルブミン値3g/dLまでHAS20%投与したが有意差なし Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 11. ⑩塩化Na負荷が増加するか？ • Probably, but it is not relevant. • 塩化ナトリウム含有量が高いものがあるが、LICRA試験では腎臓 有害転機は有意差なし Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
- 12. Q A アルブミンは血管内から間質区画に漏れ、浮腫の一因となる？ No アルブミンは人工コロイドに比べて血管内容量拡張の効果が低い？ No アルブミン投与で急性腎不全を予防する？ Partially Yes １．LC+①腹腔穿刺②SBP③肝腎症候群HRS ２．CABG術前投与 アルブミンは敗血症の生存率を向上させる？ Unknown アルブミンは利尿剤の効果を高める？ Yes(ただし一時的) アルブミン投与でRRT中の体液除去が改善される？ Yes アルブミンは肝硬変の死亡率を下げる？ Partially Yes（LC+①腹腔穿刺②SBP③肝腎症候群HRS） アルブミンは外傷性脳損傷の死亡率を高める？ Unknown 低アルブミン血症に対するアルブミン投与は死亡率を低下させる？ No アルブミン投与で塩化ナトリウムの負荷が増加する？ Yes（患者予後に関係なし） Jichi Medical University, Saitama Medical Centre
Editor's Notes
- 血漿中の主要な蛋白質であるアルブミンは、血管内圧の維持に不可欠である。血管内アルブミンの最大5％が1時間当たり血管外に漏出する（Transcapillary escape rate：TER）ため、半減期は約15時間となる。TERは内皮バリア機能と糖鎖に依存し、糖鎖は炎症により損傷を受ける可能性のある重要な構成要素である。したがって、全身性の炎症、敗血症、術後、外傷後では損失が大きくなる。動物のデータから、アルブミンがグリコカリックスを保護する可能性が示唆されている。血管外漏出の後、アルブミンはTERと同様の速度でリンパ系を介して血流に再還流し、間質には留まらない（補足図S1）。肺血管はアルブミンに対する透過性が高まり、糖鎖への依存度が低くなっている。さらに、肺リンパ系は流量を7倍に増やすことが可能である。肺）水腫の発生は、血管内と間質のオンコスティック圧の毛細管内差と組織特異的間質圧やリンパ流速などの反対因子のバランスに依存する。重症の場合、アルブミンの合成と分解の速度に影響を与え、TERとリンパ流の両方に影響を与え、低アルブミン血症と分布の変化が生じる。このような状況下では、オンコティック圧の低下に伴い、HASの補給は血管内オンコティック圧を増加させ、毛細管内オンコティック圧勾配を再確立する。
- コロイドは大量輸液の蘇生によく使われる。生理食塩水対アルブミン液評価（SAFE）試験では、6997人の重症患者において低張性HAS4％と生理食塩水0.9％を比較し、最初の4日間で血行動態目標を達成するために必要な投与HASと生理食塩水の容量比は1：1.4であることが示されている[1]。一方、ヒドロキシエチルスターチと結晶質の体積比はおよそ1:1.2である。HAS20%による血漿の膨張は、熱傷患者と健康なボランティアにおいて輸液量の2倍に相当する[2]。最終的な体積効果は、炎症状態で増加するTERに依存する。
- 低アルブミン血症は、急性腎障害（AKI）のリスク上昇と関連しています。HASの投与は、特定の状況においてAKIを予防することが示されています。肝硬変で腹水がある患者では、腎機能を保護するために、HASと組み合わせた大容量の腹腔穿刺が推奨されます[3]。これは、肝硬変と自然発症の細菌性腹膜炎の患者にも当てはまる。追加のデータは、HASが心臓手術患者のAKIを予防するのに有効であることを示唆している[4]。対照的に、重症敗血症または敗血症性ショックで低アルブミン血症の患者を対象としたAlbumin Italian Outcome Sepsis（ALBIOS）試験では、HAS20％投与群と標準ケア群の間でAKIまたは腎代替療法（KRT）の必要性に差がないことが示されました[5]。重要なことは、どの無作為化比較試験（RCT）でも腎機能への悪影響は示されていないことである。
- SAFE試験のサブグループ解析では、敗血症の患者において集中治療室（ICU）で過ごす28日までのHAS4％投与は、晶質溶液に比べて死亡率を低下させることが示唆された [1] 。ALBIOS試験では、低アルブミン血症を補正するためにHAS20%を投与した敗血症患者の生存率が向上する傾向が示された；サブグループ解析では、敗血症性ショック患者の死亡率が低下することが示された[5]。しかし、Lactated Ringer Versus Albumin in Early Sepsis Therapy（RASP）研究では、360人の重症敗血症または敗血症性ショックのがん患者において、ICU入室後最初の6時間にHAS 4%と晶質溶液のみを比較したが、7日または28日生存率に差がないことを確認した [6]．敗血症に関連した低血圧の154人の肝硬変患者におけるHAS 5%と生理食塩水0.9%の効果を調べた最近のRCTでは、HAS群で血行動態の安定と7日生存率が改善したことが示された [7] 。
- 重度の低アルブミン血症は利尿剤抵抗性の一因となる。その理由として、尿細管への利尿剤の供給量の減少（フロセミドはアルブミンと結合して腎血流により近位尿細管に到達する）、体液除去に利用できる血管内容量の減少、蛋白尿のある患者の尿細管内スペースでのフロセミドとアルブミンの結合が考えられる。急性肺障害と低タンパク血症を有する機械的人工呼吸患者40人を対象としたRCTでは、フロセミド療法にアルブミンを追加することで、酸素化、純負液バランス、血行動態の安定性が有意に改善することが示されました [8]． 成人患者におけるループ利尿薬とHASの併用投与とループ利尿薬単独投与のクロスオーバーデザインの9試験を含む13のRCTのメタアナリシスでは、併用療法は利尿とナトリウム排泄をそれぞれ31.5mL/hと1.76mEq/h増加すると結論づけている。治療効果は、血清アルブミン値が2.5 g/dl未満で、アルブミン輸液の処方量が多い（30 g以上）患者でより顕著であったが、不均一性が高かった [9]．重要なことは、尿量に対する効果は、共投与後最初の12時間でより顕著であったことである。
- KRT中の低血圧は体液除去を制限し、体液過剰の期間を延長し、腎機能非回復の危険因子である。HASは血漿再充填を促進し、透析内低血圧を予防するために使用されてきた。無作為化クロスオーバー試験において、間欠的血液透析を受けている低アルブミン血症（アルブミン<3 g/dl）の65人のAKIまたは末期腎臓病（ESKD）患者が、各透析セッションの開始時に、100 mLの0.9%食塩水またはHAS 25%のいずれかを受けるように無作為に決められました [10]．249セッションの分析では、HASを受けた患者では、低血圧のエピソードが有意に少なく、体液除去が良好であることが示された。同様に、「Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level (RENAL) replacement therapy」試験の二次解析では、1508人の患者の51%が4%または20%のHASを受けていたことが示された [11] 。HAS20%の投与は、HAS4%に比べて体液バランスがよりマイナスになったが、死亡率や腎臓の回復に差はなかった。
- 肝硬変患者では、アルブミンは、大容量胸腔穿刺、肝腎症候群（バソプレッサー支持との併用）、自然細菌性腹膜炎（SBP）などの特定の適応で推奨されており、SBPとは異なる感染症の患者には推奨されていない [3]. 1231人の患者を対象とした9つの臨床試験のメタアナリシスでは、長期のHAS投与（1ヶ月以上）は、標準医療と比較して肝硬変患者の1年死亡率を43％減らすのに有効であると結論づけた［11］。しかし、短期のHAS療法（1ヵ月未満）を報告した研究では、死亡率に対する効果は認められなかった。その後、非代償性肝硬変で低アルブミン血症の患者777人を対象に、HAS代替と標準治療を比較したRCTでも、有意な効果は認められなかったが、HAS群ではより多くの重篤な有害事象が認められた [12]．
- 低張性バランス晶質液と生理食塩水0.9%を比較したBaSICSでは、生理食塩水で治療したTBI患者の方が90日生存率が有意に高かった [13]. SAFE-TBI試験（SAFE試験[1]の460人の患者のポストホックフォローアップ分析）では、HAS4％を投与された患者の死亡率は、生理食塩水0.9％と比較して高かったと報告されている。しかし、使用されたHASの低浸透圧（266-267 mOsmol/L H2O）は、TBI患者にとって最適ではなかったかもしれない。SAFEで使用された市販の低張性HAS4%と等張性HAS4%（理論浸透圧288mOsmol/kg）を直接比較した実験的研究では、低張性HASで頭蓋内圧（ICP）が高くなったことから、ICPにはアルブミン自体よりも張力が影響することが示唆された [14] 。
- 低アルブミン血症はより悪い転帰と関連している。SAFE試験の二次解析で、HAS 4%による輸液と生理食塩水0.9%による輸液を比較したところ、患者のベースラインの血清アルブミン濃度に関係なく、死亡率に差がなかった [1] 。その後の敗血症の重症患者を対象としたALBIOS試験でも、血清アルブミン濃度を30g/Lに維持するためにHAS20%を投与しても、結晶質輸液のみと比較して28日および90日の生存率を改善しないと結論づけた [5]. 入院中の非代償性肝硬変患者に対しても、血清アルブミン濃度>30g/Lを目標にした場合、同じことが言えます[7]。
- おそらく、しかし、それは関係ない。 塩化物を多く含む溶液の注入は、重篤な患者の有害な転帰と関連しています。塩化物を多く含む溶液が腎機能に悪影響を及ぼす可能性を示唆する研究もあるが、最近の試験では、0.9%の生理食塩水を適量（「集中治療におけるバランス溶液対生理食塩水試験」（BaSICS）では最初の3日間の中央値で2.9L）使用しても測定できるリスクはないことを示している [13]. 市販のHASの4％、5％製品の中には塩化ナトリウム含有量が高いものがある。強壮度の高いHASは、塩化ナトリウムの含有量が少ない。心臓手術後のAKIを軽減するための静脈内塩化物の制限」（LICRA）試験で塩化物制限戦略の一部として4％と20％の両方のHASを使用したところ、HAS20％は高クロル血症の発生率が有意に低かったが、腎臓の有害転帰に違いはなかった［15］。