Tesi Laurea Chimica

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIA

FACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE NATURALI
CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN CHIMICA

Recenti sviluppi nella reazione di Michael
tramite l’uso di catalizzatori organici

Laureanda Relatore
Orsola Ripa Prof. Francesco Fringuelli

Correlatore
Prof. Ferdinando Pizzo

_________________________________________________________
Anno accademico 2007/2008

Un ringraziamento speciale va al Professore Francesco Fringuelli e al
Professor Ferdinando Pizzo per la loro estrema disponibilità.

Indice generale
1 LA SINTESI ASIMMETRICA...........................................................................................1
1.1 Aspetti generali.............................................................................................................1
1.2 I catalizzatori organici nella sintesi asimmetrica..........................................................2
2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI...........7
2.1 L’addizione di Michael.................................................................................................7
2.2 Stereochimica dell’addizione di Michael......................................................................7
2.3 Addizione coniugata organocatalizzata: recenti sviluppi..............................................9
2.3.1 Addizione coniugata a enoni .............................................................................10
2.3.1.1 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici..............................10
2.3.1.2 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni aciclici............................12
2.3.1.3 Addizione coniugata di malonati e/o chetoni a enoni aciclici...............18
2.3.1.4 Addizione coniugata di chetoesteri e aldeidi a vinil chetoni.................24
2.3.2 Addizione coniugata a β-nitroolefine.................................................................30
2.3.2.1 Addizione di Michael di aldeidi e chetoni a β-nitroolefine...................31
2.3.2.2 Addizione coniugata di β-chetoesteri e malonati a nitroolefine............46
2.3.3 Addizione coniugata di tio-derivati a composti carbonilici α,β-insaturi e
nitroolefine..................................................................................................................52
2.3.4 I catalizzatori organici nelle reazioni domino....................................................58
3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN.....................................................68
3.1 Il warfarin: farmaco anticoagulante............................................................................68
3.2 Lavori precedenti........................................................................................................69
3.3 La sintesi enantioselettiva del warfarin.......................................................................70
3.3.1 Scelta del catalizzatore.......................................................................................71
3.3.2 Accettore di Michael..........................................................................................72
3.3.3 Donatore di Michael..........................................................................................73
3.4 Ipotesi sul meccanismo...............................................................................................74
4 CONCLUSIONI................................................................................................................76
5 BIBLIOGRAFIA...............................................................................................................77

INTRODUZIONE

Negli ultimi anni la domanda di intermedi di sintesi e farmaci chirali è cresciuta
notevolmente. L’evidente importanza, anche commerciale, della produzione di molecole
enantiomericamente pure ha dato notevole impulso allo sviluppo della catalisi
asimmetrica. Essa è una delle tecniche più efficaci per l’isolamento di tali molecole. La
sintesi catalizzata da composti organici “metal free” offre molti vantaggi tra i quali
quello di essere poco costose, di poter effettuare le reazioni in condizioni non anidre e in
solventi protici polari e di non avere il problema dello smaltimento dei rifiuti tossici
dovuti ai metalli.
I catalizzatori organici vengono utilizzati da oltre quaranta anni e le prime reazioni
organocatalizzate effettuate da Pracejus risalgono al 1960 [1]. Da allora numerosi
gruppi di ricerca hanno preso in esame reazioni asimmetriche organocatalizzate. Pur
avendo notevoli vantaggi rispetto ai catalizzatori contenenti metalli, fino a pochi anni fa
essi riuscivano a dare risultati soddisfacenti solo in un numero di casi limitato.
La sfida attuale dei ricercatori è quella di poter estendere questa metodologia sintetica a
nuove classi di substrati e al tempo stesso trovare delle nuove procedure in grado di
fornire subito “chiral building blocks” enantiomericamente puri.
Il presente studio nasce dall'interesse suscitato da un farmaco tra i più utilizzati nella
prevenzione e nella terapia di patologie legate al cuore: il Warfarin 65a (Coumadin,
nome commerciale), sintetizzato tramite l’addizione organocatalizzata di Michael tra la
4-idrossi-cumarina e il benzilideneacetone 19a.

1 LA SINTESI ASIMMETRICA


1.1 Aspetti generali

Il termine “sintesi asimmetrica” è stato usato per la prima volta nel 1894 da E. Fischer,
ma solo nel 1904 Marckwald ne diede la definizione come “una reazione che produce
sostanze otticamente attive da composti simmetrici tramite l’utilizzo di materiali
otticamente attivi ma con l’esclusione di tutti i processi analitici”.
Una definizione più ampia è stata data nel 1971 da Morrison e Mosher: “una sintesi
asimmetrica è tale se un substrato achirale è trasformato, tramite l'uso di un'adeguata
struttura chirale, in maniera tale da produrre in quantità diverse prodotti
stereoisomerici” [2].
I fattori che possono influenzare l’induzione asimmetrica di un processo chimico sono:

• Effetti sterici: il modo più usato per razionalizzare il risultato di una sintesi
asimmetrica è basato su considerazioni di tipo sterico, le quali spesso portano a
predirne in modo chiaro il risultato se i centri di induzione asimmetrica fanno
parte di una struttura ciclica o di uno stato di transizione ciclico.
• Εffetti polari: essi includono interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo. Queste
possono influenzare la conformazione dei reagenti e la struttura dello stato di
transizione, specie in reazioni ioniche.

Esistono varie metodologie per effettuare una sintesi di questo tipo:

• Ausiliare chirale: questa tecnica prevede che al substrato achirale sia legato
covalentemente un gruppo chirale in forma enantiomericamente pura (ausiliare

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chirale). Una volta realizzata la trasformazione desiderata l’ausiliare chirale è
poi rilasciato. Per potere utilizzare questa soluzione è fondamentale: a) disporre
di entrambe le forme enantiomeriche dell’ausiliare chirale, b) che esso non
interferisca in alcun modo con la reazione di interesse e c) che sia facilmente
rimovibile.
• Reagenti chirali (chiral-building-block): in questo caso la stereochimica
desiderata è ottenuta facendo reagire il substrato prochirale con un reagente
chirale. Per ogni composto che si vuole ottenere occorre utilizzare uno specifico
building block di partenza.
• Catalisi asimmetrica: questa strategia sintetica si basa sull’impiego di un
catalizzatore chirale il quale può essere un complesso chirale di un metallo o un
composto organico “metal free”chirale. Nel primo caso la reazione richiede che
almeno uno dei reagenti, al momento dell’attacco del partner di reazione, sia
coordinato con il metallo. I catalizzatori di questo tipo presentano dei vantaggi
ma anche una serie di problematiche importanti che, recentemente, hanno spinto
i ricercatori verso lo studio, lo sviluppo e l'utilizzo di catalizzatori di tipo
organico.

1.2 I catalizzatori organici nella sintesi asimmetrica

L’organocatalisi [3][4] rappresenta il tipo di catalisi in cui l’accelerazione di una
reazione chimica è ottenuta utilizzando quantità substechiometriche di un composto
organico di dimensioni ridotte.
Nonostante sia stata introdotta di recente in ambito sintetico, essa vanta una storia
ricchissima ed ha un ruolo fondamentale in biochimica nella formazione di building
block precursori di sostanze biologiche vitali.
Il catalizzatore organico attiva il substrato tramite legami covalenti o tramite stati di
transizione in cui esso interagisce attraverso interazioni più deboli (legami idrogeno)
rispetto agli stati di transizione delle reazioni catalizzate da complessi chirali di metalli
(Figura 1.1).

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Figura 1.1: Attivazione del substrato da parte del catalizzatore
tramite la formazione di legami covalenti o legami a idrogeno

Il grande potenziale sintetico del legame idrogeno come interazione attivante di un
processo chimico è stato riconosciuto solo di recente.
Il catalizzatore organico più conosciuto è certamente la prolina 1, 2 e attualmente sono
molto utilizzati tutta una serie di suoi analoghi 3-10 (Figura 1.2). Stanno emergendo
inoltre catalizzatori organici acidi (sia di Brønsted che di Lewis) e bifunzionali (Figura
1.3).

Figura 1.2: Esempi di catalizzatori basici con struttura prolinica o
imidazolinica

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Figura 1.3: Esempi di catalizzatori organici acidi

I metodi organocatalitici hanno un potenziale applicativo enorme nei processi
multicomponente e tandem.
Consideriamo le reazioni che procedono attraverso stati di transizione di natura
covalente:

• Attivazione dell’accettore. Nelle reazioni organocatalizzate l’attivazione
prevede la formazione di uno ione imminio o di una coppia ionica. Nel primo
caso la condensazione della funzionalità carbonilica dell'accettore con la
funzionalità amminica secondaria del catalizzatore induce la formazione di uno
ione imminio la cui energia LUMO è notevolmente inferiore all'energia LUMO
dell'accettore originario. L’effetto dell’attivazione è simile a quello associato a
reazioni che coinvolgono acidi di Lewis contenenti metalli e può essere visto in
molti tipi di trasformazioni, quali reazioni di ciclo-addizione e alchilazione in
cui è presente un anello aromatico ricco di elettroni o carbanioni stabilizzati di
malonati o nitro composti.

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Poiché le ammine chirali, sotto forma di sali, sono spesso usate come
catalizzatori in questo tipo di reazioni, non si può escludere come meccanismo
alternativo la catalisi con trasferimento di protone, nella quale l’ammina chirale
agisce come un legando.
• Attivazione del donatore. In questo caso la maggior parte dei catalizzatori
organici usati sono bifunzionali, hanno cioè un centro che si comporta da acido
di Brønsted e un centro come base di Lewis. Questi composti attivano sia il
donatore che l’accettore con una conseguente notevole accelerazione della
velocità di reazione. Molte delle reazioni organocatalizzate sono reazioni
ammino-catalizzate e i catalizzatori più comuni sono aminoacidi, peptidi,
alcaloidi e molecole sintetiche contenenti azoto.
Le reazioni procedono attraverso un intermedio enamminico oppure un
intermedio di tipo imminico.
Questi due tipi di attivazione sono spesso complementari e possono talvolta
essere considerati come alternative nell’ambito della stessa trasformazione. Il
donatore può essere attivato tramite la formazione di un’enammina, che implica
un incremento della densità di carica elettronica sul centro o i centri reattivi.
L’accettore è attivato tramite la formazione di un sale (onium salt) che comporta
una diminuzione della densità elettronica sul centro o i centri di reazione.

Gli studi fatti fino ad oggi dimostrano che la L-prolina e i suoi derivati (Figura 1.2) sono
senza dubbio i migliori catalizzatori per processi che passano attraverso una struttura di
tipo enamminico. La L-prolina 1 è il sistema catalitico più utilizzato nell’addizione
asimmetrica di Michael, nella reazione di Mannich, nella condensazione aldolica e
nell’amminazione dei chetoni.
Anche se la L-prolina 1 naturale è quella usata di solito, è disponibile anche la D-prolina
2. Il suo largo impiego si deve al fatto che è l’unico amminoacido a possedere una
funzionalità amminica secondaria, ha un pKa maggiore e una nucleofilicità più elevata

rispetto agli altri amminoacidi.
La presenza della funzionalità carbossilica fa si che le proline 1 e 2 possano agire anche
da acidi di Brønsted rendendole cosi catalizzatori bifunzionali.

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L’eccezionale enantioselettività delle reazioni mediate dalla prolina può essere
razionalizzata attraverso la capacità di questa molecola di favorire la formazione di stati
di transizione altamente organizzati con un network anche esteso di legami a idrogeno.
In questo tipo di processi il trasferimento del protone dall’ammina o dal gruppo
carbossilico della prolina per formare l’alcossido o l’immide è essenziale per
stabilizzare la carica e formare il legame C-C nello stato di transizione.
La prolina non è però l’unica molecola organica capace di promuovere reazioni
enamminiche, e non tutte le reazioni di questo tipo sono catalizzate dalla L-prolina. E’
stata studiata l’attività catalitica e la selettiva di molti analoghi della prolina (quali quelli
riportati nella Figura 1.2) e oligopeptidi più complessi con ottimi risultati: ad esempio i
catalizzatori imidazolinici 5-7 riportati nella Figura 1.2 hanno dato risultati eccellenti in
termini di velocità di reazione e selettività in numerose reazioni.
Ci sono inoltre reazioni asimmetriche organocatalizzate promosse da interazioni di tipo
debole. Esse procedono attraverso stati complessi di natura non covalente.
Razionalizzare il meccanismo di queste reazioni è spesso difficile e l''interesse maggiore
dei ricercatori è, ancora oggi, capire quali sono gli elementi strutturali chiave che
determinano la selettività di questi processi sintetici. I composti 11-14 riportati nella
Figura 1.3 sono esempi di catalizzatori organici che devono la loro efficienza catalitica
alla possibilità di stabilire interazioni deboli con il substrato.
Nel capitolo successivo vedremo alcuni esempi specifici di reazioni di addizione 1,4
mediate da derivati della prolina e da catalizzatori bifunzionali.
I continui passi avanti fatti negli ultimi anni rappresentano uno stimolo nella ricerca di
nuove classi di catalizzatori specifiche per determinate reazioni.

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA:
RECENTI SVILUPPI

2.1 L’addizione di Michael

L’addizione di Michael è una delle reazioni più importanti per la formazione del legame
carbonio-carbonio; sebbene scoperta da Claisen e Komnenos, il suo sviluppo è dovuto
ad Artur Michael [5].
In questa reazione sono coinvolti un enolato (donatore) ed una olefina electron-poor
(accettore). Le complicazioni causate dalla regioselettività dell’enolato, dalla
polimerizzazione delle olefine attivate, dalla competizione con l’addizione 1,2 e
l’instabilità dei prodotti di reazione possono limitare notevolmente l’utilità di questo
processo. Per eliminare questi inconvenienti, sono state sviluppate delle modificazioni
della reazione di addizione di Michael nelle quali si utilizzano quantità stechiometriche
di base. In questo modo, una base forte è generalmente usata per deprotonare il carbonio
acido in modo irreversibile. L’olefina attivata è quindi addizionata, spesso a basse
temperature. Anche se questo metodo non è generale, esso ha esteso enormemente lo
scopo dell’addizione di Michael promossa da basi.
Una grande varietà di substrati sono stati utilizzati come donatori e accettori per questa
reazione.

2.2 Stereochimica dell’addizione di Michael

La formazione di un centro stereogenico è soggetto a tre tipi di stereoselettività:

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

• stereoselettività semplice: se reagiscono due centri prostereogenici achirali la
discriminazione stereochimica si verifica se c’è differenza di energia nel
combinare due facce like (Si, Si o Re, Re) o due facce unlike (Si, Re o Re, Si) dei
partecipanti al processo.
• stereoselettività facciale: si ha quando c’è una differenza energetica
nell’addizione alle due diverse facce dello stesso donatore o accettore.
• stereoselettività pseudo-semplice: se reagisce un centro prostereogenico di una
composto achirale con un centro non prostereogenico di un composto chirale si
forma un nuovo centro stereogenico. La presenza del gruppo chirale sul donatore
(o accettore) influenza e determina la stereochimica finale. Il donatore (o
accettore) sceglie la faccia dell’accettore (o donatore) con cui reagire.

In generale sono molte le variabili che possono intervenire sulla stereochimica
dell’addizione di enolato a olefine electron-poor. Alcuni trend possono però essere
osservati:

• L'enolato, di per se, attacca preferenzialmente con la stessa faccia, qualunque sia
l'accettore. Allo stesso modo, l'accettore subisce l'attacco solitamente sulla stessa
faccia a prescindere dalla struttura del donatore.
• Per razionalizzare il risultato di una reazione di addizione di Michael è
necessario conoscere la configurazione E o Z sia del donatore che del doppio
legame dell’accettore e la conformazione dell’accettore (Figura 2.1 e Figura
2.2).

Figura 2.1: Configurazioni dell'accettore

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Figura 2.2: Configurazioni del donatore

Per quanto riguarda l'accettore, generalmente, la conformazione (E)-s-cis prevale
sulla (E)-s-trans in quanto si presume che l’interazione R, H sia stericamente più
significativa dell’interazione tra l’idrogeno e il carbonile. Ritenendo

l’interazione R, R1 più importante rispetto a quella tra il carbonile e il gruppo
alchilico ne deriva che la forma (Z)-s-cis prevalga sulla (Z)-s-trans.
L’enolato con configurazione E tende a dare, con l’accettore E, un addizione
prevalentemente di tipo sin. L’enolato Z con l’accettore E porta di solito alla
formazione del diastereoisomero anti.
Considerando l’accettore con configurazione Z, ciascun enolato da un prodotto
con stereochimica opposta: accettori Z con enolati E producono isomeri anti
mentre accettori Z con donatori Z portano a prodotti sin.
• Gruppi ingombranti legati all’enolato e/o all’accettore tendono a accentuare
l’andamento visto sopra.
• Sia il controione dell’enolato che l’atomo donatore dell’accettore abbiano un
notevole effetto sul risultato stereochimico del processo.
• L’impiego di solventi eterei, aromatici o alifatici ha scarsa influenza sulla
stereochimica dei prodotti di reazione. Un’eccezione è rappresentata dalla
esametilfosforammide (HMPA) che ha un forte effetto coordinante.

2.3 Addizione coniugata organocatalizzata: recenti sviluppi

La reazione di Michael enantioselettiva è una delle più studiate in sintesi organica [6].

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Sebbene notevoli passi avanti siano stati fatti nella ricerca di catalizzatori metallici, solo
negli ultimi anni sono state riportate in letteratura sintesi asimmetriche che coinvolgano,
come catalizzatori, piccole molecole organiche.

2.3.1 Addizione coniugata a enoni

2.3.1.1 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici

La reazione di addizione 1,4 di nitro alcani a enoni α,β-insaturi permette di disporre
facilmente di composti amino carbonilici, amino alcani e pirrolidine. Lo studio
dell'addizione coniugata asimmetrica di nitro alcani a chetoni α,β-insaturi è stata il
soggetto di moltissime pubblicazioni recenti.
Per cercare di imitare il comportamento degli enzimi, molti ricercatori hanno dedicato
gran parte del loro lavoro allo studio e alla trasformazione di amminoacidi e derivati in
catalizzatori chirali.
Negli ultimi anni è stato visto che amminoacidi e piccoli peptidi sono degli eccellenti
catalizzatori asimmetrici in numerose trasformazioni organiche enantioselettive, inclusa
l'addizione di Michael. Nonostante il grande interesse per questo tipo di composti sono
pochi gli esempi di reazioni che utilizzano peptidi non modificati come catalizzatori.

Il gruppo di Tsogoeva [7][8] ha analizzato il comportamento dei peptidi non protetti
17a-c derivati dalla 4-trans-ammino prolina, come catalizzatori nella reazione di
addizione di Michael di nitro alcani 15 ad accettori prochirali 16 in presenza della
trans-2,5-dimetilpiperazina (additivo) (Equazione 2.1).

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Equazione 2.1

I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 2.1.Utilizzando il dipeptide 17a si
ottengono rese che vanno dal 40-100% ed enantioselettività dal 54-88%: l'ingombro
sterico dei diversi sostituenti sul nitro alcano ha grande influenza sulla reattività e sulla
selettività (più grandi sono R1 e R2 maggiore è l'enantioselettività). Anche la grandezza
dell'anello nell'enone ciclico 16 ha effetto sull'enantioselettività che risulta maggiore per
il cicloesenone 16b (66-88% ee, Tabella 2.1, esperienze 1-5) rispetto al ciclopentenone
16a (54-77% ee, Tabella 2.1, esperienze 6-8). Il tripeptide 17b usato nelle reazioni col
cicloesenone 16b da buone rese (71-95%), fa eccezione la reazione con il nitro
cicloesano che fornisce una resa solo del 24% ed ee del 78% (Tabella 2.1, esperienza5).
Utilizzando come catalizzatore il tetrapeptide 17c si osserva una leggera flessione
riguardo la selettività (47-82% ee).
Questi dati dimostrano che nell'addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici non
c'è incremento dell'attività catalitica o della selettività aumentando la lunghezza della
catena del catalizzatore peptidico.

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Tabella 2.1: Addizione coniugata dei nitro alcani 15 agli enoni 16 in
presenza dei peptidi 17a-c in CHCl3

2.3.1.2 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni aciclici

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Jørgensen [9][10] ha studiato l'addizione coniugata enantioselettiva tra nitro alcani 15
ed enoni aciclici α,β-insaturi 19 mediata dalle imidazolidine 5 e 6 (Equazione 2.2).
Una serie di ammine chirali sono state testate come catalizzatori per questo tipo di
reazione ed è stato trovato che la imidazolidina 5, preparata dalla fenilalanina, attiva in
modo enantioselettivo la reazione di addizione di Michael di nitro alcani sia aciclici che
ciclici a una serie di enoni α,β-insaturi aciclici con alte rese e con enantioselettività che
va dal 34% all'86%. I prodotti enantiopuri possono essere ottenuti tramite
ricristallizzazione.

Equazione 2.2

La stereochimica osservata per questa reazione è stata giustificata attraverso la
formazione di un intermedio imminico substrato-catalizzatore (Figura 2.3).

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Figura 2.3: Possibili intermedi imminici catalizzatore 5-enone

Jørgensen in alternativa al catalizzatore 5 ha introdotto l'uso dell'imidazolidina-2-
iltetrazoloa 6. La presenza della funzionalità tetrazolica accresce l’ingombro sterico e
porta alla formazione di un intermedio di reazione imminico molto più definito dal
punto di vista sterico. Altro punto importante, essa permette di controllare la geometria
E/Z dell’intermedio imminico (Figura 2.4). Riuscendo a spostare questo equilibrio si
può ottenere l’induzione asimmetrica desiderata.

Figura 2.4: Possibili intermedi imminici catalizzatore 6-enone

Sono state studiate una serie di reazioni mettendo a confronto i due catalizzatori. I
risultati ottenuti (Tabella 2.2) dimostrano che utilizzando il catalizzatore 6 si hanno

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reazioni molto più veloci e un sostanziale incremento dell’induzione asimmetrica
(l’enantioselettività arriva anche al 92%). L’aumento della velocità di reazione può
essere dovuto alla diversa acidità dell’unità tetrazolica rispetto a quella carbossilica.

Tabella 2.2: Catalizzatori 5 e 6 a confronto nell'addizione coniugata di nitro
alcani 15 a enoni 19

Takemoto [11][12] ha sviluppato la prima reazione di Michael enantioselettiva del

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malononitrile 21a ad immidi α,β-insature 22 mediata dal catalizzatore bifunzionale
11derivato della tiourea (Equazione 2.3, Tabella 2.3). In precedenza questo tipo di
reazioni erano effettuate solo in presenza di catalizzatori metallici.

Equazione 2.3

A prescindere alla catena R (alchilica, arilica, eteroarilica) la resa (77-99%) e la
selettività (84-92% ee) sono eccellenti.

Tabella 2.3: Addizione coniugata del malononitrile 21a alle immidi α,β-
insature 22 catalizzata dal composto 11, in toluene

Altri nucleofili, quali malonati e β-chetoesteri, a causa della loro bassa reattività, non
reagiscono con le immidi 22.
Gli autori hanno proposto un possibile stato di transizione per questa reazione (Figura
2.5): l'immide e l'anione del malononitrile 21a sono coordinati alla unità di tiourea e al

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gruppo amminico terziario della tiourea, rispettivamente, tramite legami idrogeno.

Figura 2.5: Orientamento dei reagenti nella reazione di Michael in presenza
del catalizzatore 11

Successivamente è stata analizzata la versatilità di questa reazione utilizzando le 2-
metossi-benzimmidi β-sostituite 24a-e con i donatori di Michael 21a-c (Equazione 2.4).

Equazione 2.4

Dai risultati riportati nella Tabella 2.4 si nota che tutte le ammidi, sia quelle con
sostituenti arilici che alchilici, reagiscono bene e in tempi brevi col malononitrile 21a
(ee 90-93%, Tabella 2.4, esperienze 1-4). L'α-cianoacetato di metile 21b con le immidi
24a,b fornisce i prodotti desiderati con buone rese solo se la temperatura è portata a 80
°C: la selettività rimane buona (ee 82-85%, Tabella 2.4, esperienze 5-8). I composti
24c,d reagiscono bene con il 21b anche a temperatura ambiente (resa 90-96%, ee 92%,
Tabella 2.4, esperienze 7, 8). Nel caso del nitrometano 21c si può notare una dilatazione

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dei tempi di reazione per tutti i substrati testati e un calo della resa di reazione per le
ammidi con sostituenti arilici anche a 60 °C (Tabella 2.4, esperienze 9-12).

Tabella 2.4: Addizione coniugata tra le 2-metossi-benzimmidi β-sostituite 24a-e
e i donatori di Michael 21a-c catalizzata dal composto 11, in toluene

2.3.1.3 Addizione coniugata di malonati e/o chetoni a enoni aciclici

La prima addizione enantioselettiva tra il dibenzil malonato 26a e gli enoni 19
catalizzata dalla imidazolidina 5 è stata sviluppata da Jørgensen e il suo gruppo di
ricerca [13] (Equazione 2.5, Tabella 2.5).
Questa reazione ha un grande potenziale in ambito sintetico nella formazione δ-cheto
esteri, composti otticamente attivi e interessanti dal punto di vista biologico.
L’imidazolidina 5 è un efficiente catalizzatore per l’addizione 1,4 considerata. Per
ottimizzarne la velocità, questa reazione è stata effettuata in assenza di solvente.

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Equazione 2.5

Gli enoni aromatici hanno dato i risultati migliori in termini di resa (75-99%) ed
enantioselettività (86-99%) (Tabella 2.5, esperienza 1-6). Il tipo di sostituente sull'anello
aromatico non influisce in modo significativo sulla resa e sulla selettività ad eccezione
del composto 19i.
Gli enoni eteroaromatici sono dei buoni accettori di Michael per questa reazione
(Tabella 2.5, esperienza 8-10), mentre enoni con sostituenti alchilici reagiscono
lentamente e generalmente con basse rese (Tabella 2.5, esperienze 11, 12).
Aumentando l'ingombro sterico sul chetone di partenza si ha un netto calo della velocità
di reazione e, di conseguenza della resa (Tabella 2.5, esperienza 14-15). La selettività
rimane comunque elevata (ee 94-95%).

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Tabella 2.5: Addizione di Michael enantioselettiva tra il benzil malonato
26a e gli enoni 19a-o in presenza del catalizzatore 5

Il meccanismo di reazione che giustifica questi risultati prevede la presenza di un
intermedio imminico in cui la faccia Re dell’enone è schermata dal gruppo benzilico del
catalizzatore chirale.

I dimetil malonati, come i dietil malonati, sono unità particolarmente interessanti in
sintesi organica vista la loro facile decarbossilazione. (Oltre a reagire con minore
selettività, spesso il dimetil malonato è impiegato anche come solvente; essendo esso
poco volatile risulta poi problematica la sua rimozione).
Ley [14] ha dimostrato che l'imidazolina-2-iltetrazolo 4 è un eccellente catalizzatore per
l'addizione asimmetrica di malonati ad enoni.

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Per ottimizzare le condizioni di reazione è stata analizzata la reazione di addizione del
cicloesenone 16b con dimetil- dietil- e dibenzil malonato. Data la minore acidità di un
malonato rispetto ad un nitro alcano, è necessario utilizzare una base più forte quale la
piperidina. La più alta selettività si ottiene col il dietil malonato 26b ed utilizzando il
catalizzatore 4 (resa 89%, ee 92%) in CH2Cl2 e in presenza della piperidina. Il dimetil
malonato 26c fornisce prodotti con buona resa ed enantioselettività sia in CH2Cl2 (resa
85%, ee 83%) che in CHCl3 (resa 87%, ee 85%).
Successivamente è stata studiata la reazione dei malonati 26a-c con il 4-fenil-3-buten-2-
one19a, l'accettore meno reattivo in queste reazioni di addizione coniugata (Equazione
2.6).

Equazione 2.6

Il dibenzil malonato 26a, in CH2Cl2, da il corrispondente prodotto 27a con resa del 90%
ed ee del 83%.
Il dietil malonato 26b da i migliori risultati in CHCl3: resa dell' 82% e elevata selettività
(ee 89%). Nel caso del dimetil malonato 26c, le reazioni procedono bene in CH2Cl2, in
CHCl3 e CH3CN. Il migliore risultato si ottiene con il CHCl3 (resa 89%, ee 85%).
Anche se il 26c da una enantioselettività inferiore al 26b, 85% vs 89%, è più facile
decarbossilare l'addotto che ne deriva e quindi i suoi derivati sono più utili dal punto di
vista sintetico.
Per estendere l'applicabilità della reazione vista, è stata studiata anche la reazione del

21


dimetil malonato 26c con gli enoni 19 (Equazione 2.7).

Equazione 2.7

I risultati in genere sono buoni: resa 64-87% ed ee 62-84%.
Il meccanismo di questa reazione non è ancora stato chiarito, sebbene si suppone che il
catalizzatore e l'enone formino un intermedio di tipo imminico.

L'addizione di Michael enantioselettiva di chetoni come donatori a enoni rimane tra le
più interessanti.
Su questo questo tipo di substrati ha lavorato il gruppo di ricerca di Wang [15], che ha
sviluppato la prima reazione di Michael organocatalizzata, altamente enantioselettiva, di
chetoni non modificati a chetoni α,β-insaturi, mediata dalla (S)-
pirrolidinmetilsufonammide chirale 31 (Equazione 2.8, Tabella 2.6).

Equazione 2.8

22


La scelta del catalizzatore ottimale è stata fatta sulla base dei risultati ottenuti nella
reazione tra il cicloesanone 30a (X = CH2) e il 4-clorocalcone 19q (R3 = 4-ClC6H4, R4 =
Ph) eseguita in alcool isopropilico e a temperatura ambiente. Il più promettente è la (S)-
pirrolidinsulfonammide 31 (resa 85%, d.r. 50:1, ee 90%), sintetizzata da Wang per la
prima volta (Tabella 2.6, esperienza 1).
Successivamente, sempre alle stesse condizioni sperimentali, è stata effettuata la
reazione del 4-clorocalcone 19q con i chetoni 30b-e (Tabella 2.6, esperienze 2-5). La
reazione di questi donatori procede in modo efficiente (resa 73-89%), con
enantioselettività da alta a eccellente (ee 86-97%) e con buona diastereoselettività (d.r.
50:1).
Variazioni strutturali sull'enone 19 sono ben tollerate: i corrispondenti prodotti 1,5-
dicarbonili si ottengono con elevata enantioselettività (ee 90-94%) e diastereoselettività
(d.r. >50:1) per tutti i chetoni considerati, sia quelli con sostituenti aromatici che quelli
con sostituenti etero aromatici (Tabella 2.6, esperienze 6-12).

Tabella 2.6: Addizione coniugata tra i chetoni 30a-e e gli enoni 19 in presenza del
catalizzatore 31, in iPrOH

23


La stereochimica di questo processo può essere spiegata ipotizzando lo stato di
transizione riportato nella Figura 2.6.

Figura 2.6: Orientamento dei reagenti nella reazione di Michael dei
chetoni 30 con gli enoni 19 in presenza del catalizzatore 31

Il gruppo NH del catalizzatore stabilizza lo stato di transizione tramite interazioni
idrogeno con il carbonile del calcone 19q. Inoltre uno dei gruppi tio-carbonilici del
triflile forma un legame idrogeno aggiuntivo con l'idrogeno del solvente limitandone
ulteriormente la libertà conformazionale. Il gruppo CF3SO2 ha un ruolo importante nel
discriminare l'attacco del donatore 30a-e su una piuttosto che sull'altra faccia
dell'accettore 19. Ciò è confermato dal fatto che ripetendo l'esperienza 1 con la pirrolina
9 e la prolina 1 si ha una forte diminuzione dell'enantioselettività che scende
rispettivamente al 75% e al 41%.

2.3.1.4 Addizione coniugata di chetoesteri e aldeidi a vinil chetoni

Il lavoro pubblicato nel 2006 da Deng [16] riporta la prima addizione coniugata
efficiente di β-chetoesteri α-sostituiti 33a-g a chetoni α,β-insaturi 34a-d tramite l’uso di
catalizzatori organici chirali QD-1 e Q-1 (Equazione 2.9, Figura 2.7). Questa reazione
rappresenta un modo efficiente per costruire uno stereocentro quaternario.

24


Equazione 2.9

Figura 2.7: 6’-idrossi-chinidina QD-1 e 6’-idrossi-chinina Q-1

In tutti i casi (Tabella 2.7) è stata ottenuta una reazione di addizione rapida, pulita, con
elevata enantioselettività (ee ≥90%, in parentesi sono riportati i valori dell'eccesso
enantiomerico ottenuto quando il catalizzatore utilizzato è QD-1c).

25


Tabella 2.7: Addizione coniugata tra i β-chetoesteri α-sostituiti 33a-g e i
chetoni α,β-insaturi 34a-d catalizzata da QD-1 o Q-1, in CH2Cl2

L’abilità del catalizzatore Q-1c (e QD-1c) a dare un’eccellente enantioselettività per
diversi vinil chetoni 34 è particolarmente degna di nota poiché fino a questo momento
non sono riportate in letteratura reazioni di addizione coniugata organocatalizzata di
chetoesteri α-sostituiti con vinil chetoni fatta eccezione per il metil vinil chetone 34a.
Gli stessi catalizzatori sono stati impiegati nella reazione di addizione coniugata dei
chetoesteri 33a e 33e agli enoni ciclici 16a,b (Equazione 2.10).

Equazione 2.10

26


Sono noti in letteratura solo tre esempi di addizione coniugata di nucleofili trisostituiti a
enoni β-sostituiti con stereoselettività rilevante dal punto di vista sintetico e tutti e tre i
casi coinvolgono enoni aciclici trans come accettori di Michael e sono catalizzate da
complessi di metalli di transizione.
I risultati ottenuti da Deng sono i primi esempi di addizione coniugata altamente
enantioselettiva (85-99% ee) e diastereoselettiva di un carbonio nucleofilo trisostituito a
enoni ciclici mediata da composti organici chirali. Altro fatto importante è che tutte
queste reazioni avvengono in condizioni sperimentali semplici con catalizzatori
facilmente accessibili e riciclabili (la resa rimane seriore al 95%).

Melchiorre e Jørgensen [17] hanno sviluppato la prima addizione di Michael diretta,
asimmetrica di semplici aldeidi a vinil chetoni (Equazione 2.11). Come catalizzatore è
stata utilizzata la (S)-2-[bis(3,5-dimetilfenil)metil]pirrolidina 37 riportata nellaFigura
2.8.

Figura 2.8: Catalizzatori per la reazione di addizione coniugata di
aldeidi a vinil chetoni

Equazione 2.11

27


In queste reazioni si formano 5-cheto aldeidi 40 sostituite otticamente attive con resa da
moderata a alta (30-93%) e buona enantioselettività (50-82% ee, Tabella 2.8). Il metil
vinil chetone 34a reagisce bene con le aldeidi 39a-e, fornendo i corrispondenti prodotti
con alta selettività (Tabella 2.8, esperienze 1-5). L'etil vinil chetone 34b reagisce con le
aldeidi 39a-d formando i corrispondenti addotti di Michael in buone rese ma con una
flessione della selettività (Tabella 2.8, esperienze 6-9). Il vinil chetone 34e, stericamente
più impedito, non risulta un buon accettore per la reazione con il 3-metilbutanale 39c,
effettuata in assenza di solvente (Tabella 2.8, esperienza 10).

Tabella 2.8: Addizione di Michael asimmetrica tra le aldeidi 39a-e e i vinil
chetoni 34a,b,e in presenza del catalizzatore 37, in THF-HFIP

Una sfida interessante è poter razionalizzare l'effetto catalitico dell'ammina chirale 37.
Sono possibili tre spiegazioni: l'ammina chirale 37 attiva l'aldeide 39 tramite la
formazione di un intermedio enamminico, che come nucleofilo attacca il vinil chetone
34.
Una seconda ipotesi prevede che il catalizzatore 37 attivi il chetone 34 attraverso la
formazione di un ione imminico, che rende il carbonio in β più elettrofilo. Quest'ultimo
reagisce con la forma enolica, se presente, dell'aldeide 39.

28


La terza possibilità prevede l'attivazione simultanea dell'aldeide 39 (via enammina) e
del chetone 34 (via ione imminio).
Per la reazione del butanale 39b con il vinil chetone 34a i dati sperimentali ottenuti
suggeriscono un meccanismo come quello riportato nella Figura 2.9: il catalizzatore
attiva l'aldeide formando l'enammina, che a questo punto reagisce con il chetone ma
anche con lo ione imminico derivante dall'attivazione del chetone da parte di un'altra
molecola di catalizzatore. Il piccolo effetto negativo non lineare mostrato da questa
reazione può essere una conferma del fatto che più di una molecola di ammina è
coinvolta nello stato di transizione del processo. L'effetto non lineare può essere anche
dovuto al fatto che i due intermedi, enamminico e imminico, siano “matched” o
“mismatched”.
E' necessario tenere conto che la concentrazione dello ione imminio è molto piccola se
paragonata a quella del vinil chetone 34a, tuttavia l'intermedio imminico è molto più
reattivo rispetto al chetone libero: l'attacco da parte del 34a avviene sulla faccia Si meno
ingombrata dell'enammina (uno dei gruppi fenilici sostituiti del catalizzatore scherma la
faccia Re dell'intermedio enamminico).

Figura 2.9: Possibile meccanismo per l'addizione di Michael
organocatalizzata del butanale 39b al vinil chetone 34a

Questa reazione è stata sviluppata successivamente da Chi e Gellman [18] ottenendo
enantioselettività elevate usando il catalizzatore 38 (Figura 2.8, Equazione 2.11, Tabella
2.9).
La sostituzione quaternaria sul carbonio adiacente all'anello pirrolidinico del
catalizzatore 38 migliora la stereoselezione. Le condizioni sperimentali ottimali
prevedono 5 mol% di catalizzatore, assenza di solvente, temperatura di reazione 4 °C.

29


In tutti i casi considerati è stata ottenuta enantioselettività eccellente (ee ≥95%) e rese da
buone a elevate.
Il deficit di reattività dovuto al maggiore impedimento sterico del gruppo etilico
(Tabella 2.9, esperienze 7-12) è compensato dalla presenza, nel ruolo di cocatalizzatore,
del 3,4-diidrossibenzoato di etile che attiva l'enone tramite la donazione di legami
idrogeno all'ossigeno carbonilico. In tutte le reazioni la presenza del cocatalizzatore fa
aumentare la velocità di reazione.
Nel caso di enoni β-sostituiti sono necessari catalizzatori più sofisticati, come i
catalizzatori bifunzionali, per raggiungere reattività utili dal punto di vista sintetico.

Tabella 2.9: Addizione di Michael asimmetrica delle aldeidi 39a-c,e-g ai vinil
chetoni 34a,b in presenza del catalizzatore 38

2.3.2 Addizione coniugata a β-nitroolefine

L'addizione di Michael realizzata su β-nitroolefine rappresenta una semplice via per

30


ottenere i corrispondenti nitro alcani, intermedi molto versatili in sintesi organica. La
funzionalità nitro può essere facilmente trasformata in ammina, nitrile ossido, chetone o
acido carbossilico, idrogeno, etc., rendendo accessibili una vasta gamma di composti
interessanti dal punto di vista sintetico.

2.3.2.1 Addizione di Michael di aldeidi e chetoni a β-nitroolefine

Barbas [19][20] ha descritto la reazione di Michael catalitica, altamente
diastereoselettiva tra le aldeidi 39 e nitroolefine 41 in presenza della (S)-2-
(morfolinometil)pirrolidina 8 o della (S)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina 9 come
catalizzatori (Equazione 2.12). I risultati ottenuti utilizzando le aldeidi 39a-c,h,i e el
nitroolefine 41a-g in presenza di 8 sono illustrati nella Tabella 2.10.

Equazione 2.12

La resa ottenuta è in ogni caso soddisfacente (78-94%) e l'enantioselettività (56-72% ee)
aumenta con l'aumento dell'ingombro sterico del sostituente del donatore (Me< Et< n-
Bu< i-Pr) (Tabella 2.10, esperienze 1-4). Sostituenti aromatici sull'accettore di Michael
danno buoni risultati in termini di enantioselettività (69-78% ee) e la sostituzione in
posizione orto ha effetto negativo sia sulla diastereoselettività che sull'enantioselettività
(Tabella 2.10, esperienze 6-8). Le nitroolefine alchiliche danno invece rese molto basse
o non reagisco affatto (Tabella 2.10, esperienze 10, 11). I fattori sterici giocano un ruolo
importante in questa reazione: mentre l'isovaleraldeide 39d è un un buon donatore per
questo processo, la 3,3-dimetilbutirraldeide 39e non reagisce affatto (Tabella 2.10,
esperienza 5).

31


Tabella 2.10: Reazione di Michael tra le aldeidi 39 e le nitroolefine 41 in
presenza del catalizzatore 8, in THF

E' stato proposto un meccanismo di tipo enamminico per questa reazione: la selettività
sin si giustifica considerando un modello aciclico sinclinale per lo stato di transizione
(Figura 2.10) nel quale sussistono interazioni elettrostatiche favorevoli tra la parziale
carica positiva dell'azoto dell'enammina e la parziale carica negativa del gruppo nitro.
L'attacco preferenziale sulla faccia Si meno ingombrata dell'enammina produce la
stereochimica osservata.

Figura 2.10: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per la
reazione delle aldeidi 39 con il β-nitrostirene 41a mediata dalla pirrolidina 8

32


Successivamente questa addizione di Michael è stata studiata in presenza della
pirrolidina 9 e del cocatalizzatore TFA (Equazione 2.12). Come solvente è stato scelto il
2-PrOH che solubilizza meglio il catalizzatore 9 e la reazione è stata effettuata a 4 °C.
La reazione del β-nitrostirene 41a con una serie di aldeidi α,α-sostituite da ottimi
risultati in termini di resa (tra 64-96%): la ciclopentancarbossialdeide risulta essere un
eccellente donatore (resa 93%, ee 91%), mentre la cicloesancarbossialdeide mostra
ottima resa ma scarsa selettività (resa 90%, ee 59%). Quando una α-metil-α-alchil
aldeide è usata come donatore, i rispettivi prodotti di Michael sono ottenuti con resa
superiore al 93% e buona enantioselettività (ee75-86%). Le aldeidi con un gruppo
aromatico fornisco prodotti di reazione con moderate rese (64-87%) e moderata
stereoselettività (ee 18-74% per il prodotto sin).

Figura 2.11: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per
l'addizione di Michael di una α-metil-α-a-alchil aldeide con il β-
nitrostirene 41a catalizzata dalla pirrolidina 9

Alexakis [21] ha ottenuto risultati apprezzabili utilizzando per la prima volta un
catalizzatore organico di tipo bimorfolinico come la N-isopropil-3S,3'S-
bimorfolina(iPBM) 43 nella reazione di addizione coniugata asimmetrica tra una serie
di aldeidi 39 e le nitroolefine 41 (Equazione 2.13).

33


Equazione 2.13

La reattività è influenzata in modo significativo dal tipo di donatore (Tabella 2.11): se
stericamente molto ingombrato non reagisce con il β-nitrostirene 41a (Tabella 2.11,
esperienze 4, 5). Le aldeidi con sostituenti che esercitano un ingombro sterico moderato
danno ottimi risultati, resa 85-88% ed ee 88-90% (Tabella 2.11, esperienze 2-3, 6). La
propionaldeide 39a da la resa più alta (90%) ma l'enantioselettività più bassa (ee 74%)
(Tabella 2.11, esperienza 1). Dato che il gruppo metile è uno dei sostituenti più
interessanti in sintesi organica, è stato analizzato l'andamento della reazione della
propionaldeide 39a con una serie di nitroolefine: le olefine aromatiche danno buoni
risultati con rese dell' 81-89%, ed ee del 75-80% (Tabella 2.11, esperienze 7-10). La
natura della nitroolefina aromatica non influisce né sulla resa né sull'enantioselettività:
nitroolefine neutre, etero aromatiche, electron-poor, electron-rich sono tutte buoni
accettori di Michael per questo tipo di reazione.
Un sostituente non aromatico sull'olefina provoca un drastico crollo della reattività e
quindi della resa di reazione (23%), pur rimanendo alta la selettività (ee 85%) (Tabella
2.11, esperienza 11).

34


Tabella 2.11: Addizione coniugata tra le aldeidi 39a,c,f,i-k e le nitroolefine 41a,e,h,i
e j catalizzata dalla bimorfolina 43, in CHCl3

Il meccanismo proposto spiega i risultati ottenuti dalla bimorfolina 43 (Figura 2.12).
L'enammina di geometria E si forma selettivamente e reagisce con la nitroolefina
attraverso uno stato di transizione aciclico in cui la funzionalità nitro e quella
enamminica sono disposte in modo sinclinale e nel quale ci sono interazioni
elettrostatiche favorevoli tra l'azoto dell'enammina e il gruppo nitro dell'olefina. Il
gruppo isopropilico ingombrante potrebbe favorire la formazione selettiva
dell'enammina E e schermare l'attacco sulla faccia Re, Re. L'attacco sulla faccia Si, Si
risulta così è favorito e porta al prodotto sin (S, R).

35


Figura 2.12: rientamento dei reagenti e stereochimica osservata nel prodotto di
addizione delle aldeidi 39 alle nitroolefine 41 mediata dal composto 43

Kotsuki e i suoi collaboratori [22] hanno studiato una nuova classe di catalizzatori
organici (45a-d) da utilizzare nell'addizione coniugata diretta tra il cicloesanone 30a e le
nitroolefine 41 (Equazione 2.14).
I catalizzatori 45a-d hanno un nucleo piridinico in posizione β rispetto al carbonio
stereogenico: la presenza di questa funzionalità facilita la formazione dell'enammina e
scherma in modo differente le due facce del doppio legame enamminico.
Uno screening iniziale ha permesso di stabilire che nell'addizione di Michael tra 30a e
41a-c, e, i, k le condizioni di reazione migliori sono rappresentate dal solvente CHCl 3,
0° C, cocatalizzatore acido 2,4-diidrossibenzensolfonico, catalizzatore 45b,c (Tabella
2.12).

36


Equazione 2.14

Tabella 2.12: Addizione coniugata organocatalizzata tra il cicloesanone
30a le nitroolefine 41 in presenza dei catalizzatori 45b,c, in CHCl3

37


Le nitroolefine 41 considerate reagiscono bene con il cicloesanone 30a (resa 92-100%)
con eccellente diastereoselettività (d.r. fino a 99:1) ed elevata enantioselettività (ee fino
al 98%). Nell'esperienza 11 e 12 è stato usato il tretaidrotiopiran-4-one al posto del
composto 30a: esso è un buon donatore di Michael (resa 95%, d.r. 99:1, ee 96% se si
utilizza il catalizzatore 45b).
Per giustificare questi risultati è stato proposto uno stato di transizione aciclico
sinclinale nel quale l'anello della piridina scherma la faccia Si del doppio legame
dell'enammina (Figura 2.13).

Figura 2.13: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per
l'addizione coniugata organocatalizzata del cicloesanone 30a al β-
nitrostirene 41a catalizzata dal 45

Barbas [23] ha sviluppato la reazione di Michael organocatalizzata tra chetoni e aldeidi
con i β-nitrostireni utilizzando come solvente l'acqua e/o in acqua salata senza ricorrere
all'uso di solventi organici.
Inizialmente è stata studiata la reazione tra il cicloesanone 30a-e il β-nitrostirene 41a in
presenza della prolina 1 e dei suoi derivati 3 e 9 (Figura 2.14). In acqua, in ogni caso, i
risultati ottenuti non sono stati soddisfacenti.

Figura 2.14: Catalizzatori testati per la reazione di addizione del cicloesanone
30a al β-nitrostirene 41a

38


Le basse rese sono dovute alla presenza della reazione di polimerizzazione β-
nitrostirene 41a. In acqua salata e in presenza della diammina 46 sono state ottenute alte
rese (89-93%), elevate enantioselettività (ee 89-91%) e diastereoselettività (d.r. fino a
96:4). In queste condizioni, l'anione intermedio è complessato dai cationi metallici, ciò
inibisce il propagarsi della polimerizzazione responsabile della formazione di
sottoprodotti indesiderati. L'aggiunta di TFA alla reazione in acqua salata incrementa la
resa chimica, accelerando la formazione della relativa enammina.
In acqua salata il chetone donatore 30a, liquido organico, si aggrega a causa di
interazioni idrofobiche. Il catalizzatore (unito al TFA), con le sue code idrofobiche, e
l'accettore si sciolgono nella fase organica liquida. L'aggregazione delle molecole
organiche esclude l'acqua dalla fase organica e sposta l'equilibrio verso la formazione
dell'enammina. La reazione di Michael procede velocemente in questa fase organica
concentrata.
Lo studio è stato successivamente esteso alle nitroolefine 41a,c,i,l e m (Equazione 2.15):
queste reagiscono velocemente, fornendo ottime rese e elevata stereoselettività (ee
83-97%, Tabella 2.13).

Equazione 2.15

39


Tabella 2.13: Addizione coniugata del cicloesanone 30a alle nitroolefine
sostituite 41a,c,i,l,m catalizzata dalla pirrolidina 46, in acqua salata

Il passo successivo è stato quello di verificare l'applicabilità di questo processo alle
aldeidi quali donatori di Michael per l'addizione al β-nitrostirene 41a. (Equazione 2.16,
Tabella 2.15).

Equazione 2.16

L'aldeide 39b fornisce il corrispondente prodotto di addizione con resa eccellente (99%)
ma bassa selettività(ee 38%) (Tabella 2.15, esperienza 1). Per i prodotti 42m e 42s,t, che
hanno tutti uno stereocentro quaternario, si ha una selettività moderata (Tabella 2.15,
esperienze 2-4).
Questi risultati dimostrano che il sistema catalitico utilizzato, in acqua salata, può essere
in generale applicabile alla sintesi di composti carbonilici γ-nitro sostituiti.

40


Tabella 2.14: Addizione coniugata delle aldeidi 39 al β-nitrostirene
41a mediata dal catalizzatore pirrolidina 46, in acqua salata

Per questo tipo di reazione è stato proposto uno stato di transizione analogo a quello
riportato nella Figura 2.11.

Cheng [24] e i suoi collaboratori hanno scoperto una nuova classe di catalizzatori per la
reazione di addizione coniugata di chetoni alle nitroolefine quali i liquidi ionici chirali
(CIL) (Figura 2.15).

Figura 2.15: Liquidi ionici come catalizzatori organici

Malgrado una vasta letteratura riguardante i liquidi ionici, fino al 2006 non erano noti in
letteratura esempi del loro uso catalizzatori chirali.
Il liquido ionico con struttura pirrolidinica 47a-c (Figura 2.15) ha caratteristiche
importanti: catalizza in maniera efficiente l'addizione di Michael di una vasta gamma
sia di donatori (chetoni e aldeidi) che accettori (nitroolefine) con alte rese (fino al
100%) eccellente enantioselettività (ee fino al 99%) ed elevata diastereoselettività (d.r.

41


fino a 99:1). Il liquido ionico 47 agisce non solo come base ma anche come efficiente
sistema chirale.
I catalizzatori 47a-b sono stati utilizzati nella reazione di addizione coniugata di diversi
donatori di Michael a una serie alle nitroolefine 41 usando il TFA come cocatalizzatore
(Equazione 2.17, Equazione 2.18).

Equazione 2.17

I catalizzatori 47a,b promuovono la razione di Michael delle aldeidi 39 al trans-β-nitro
stirene 41a: la valeraldeide 39c reagisce bene dando il prodotto 42d in maniera
quantitativa e con moderata selettività (Tabella 2.15, esperienza 1). L'isobutirraldeide
39j da l'addotto desiderato con rese buone ed enantioselettività fino all'89%, Tabella
2.15, esperienza 2).

Tabella 2.15: Addizione di Michael tra le aldeidi 39c,j e il β-nitrostirene 41a in
presenza del catalizzatore 47a,b

La stesso tipo di reazione è stata effettuata usando il cicloesanone 30a e l'acetone 48
come donatori di Michael e una serie di nitroolefine 41 come accettori(Equazione 2.18,
Tabella 2.16).

42


Equazione 2.18

Tabella 2.16: Addizione di Michael tra i chetoni 30a e 48 e le nitroolefine 41 in
presenza del catalizzatore 47a,b

Il cicloesanone 30a reagisce in ogni caso bene con gli accettori di Michael 41 con rese e

43


selettività eccellenti (Tabella 2.16, esperienze 1-7). L'addizione dell'acetone 48 al β-
nitrostirene 41a fornisce il prodotto corrispondente con buona resa ma discreta
enantioselettività (Tabella 2.16, esperienza 8). L'acetone 48 è stato fatto reagire con il
nitrocicloesene: in presenza del catalizzatore 47b il prodotto 49 è ottenuto con alta resa
(92%) e buona enantioselettività (sin: ee 76%, anti: ee 80%, Tabella 2.16, esperienza 9).
Nella maggior parte dei casi il catalizzatore 47b agisce fornisce risultati migliori rispetto
al 47a.
Per spiegare l'elevata diastereoselettività ed enantioselettività osservate è stato proposto
uno stato di transizione aciclico sinclinale nel quale l'unità imidazolinica del liquido
ionico scherma in maniera efficace la faccia Si del doppio legame enamminico nel
donatore favorendo l'attacco Re-Re. Nel caso in cui il donatore è un aldeide, l'enammina
che si forma è di tipo anti e quindi l'attacco favorito è Si-Si. L'orientamento dei reagenti
riferito alla reazione tra l'enammina del cicloesanone 30a ed il β-nitrostirene 41a è
illustrato in Figura 2.16.

Figura 2.16: Possibile orientamento dei reagenti nella formazione del 44f
promossa dal catalizzatore CIL 47

Wang e Miao [25] hanno studiato un nuovo catalizzatore (Figura 2.17) costituito dalla
prolina supportata su una struttura polistirenica. Esso è stato impiegato per promuovere
la reazione di addizione coniugata tra il cicloesanone 30a e alcune nitroolefine sostituite
41 (Equazione 2.19).

44


Figura 2.17.: Prolina fissata su un supporto polistirenico

Equazione 2.19

Tutte le reazioni studiate (Tabella 2.17) hanno dato rese eccellenti (88-97%) e la
maggior parte dei β-nitrostireni considerati, specialmente quelli para-sostituiti,
forniscono i corrispondenti addotti d Michael in forma praticamente enantiopura (ee
>99%) e con eccellente diastereoselettività (d.r. 99:1) nella maggior parte dei casi
(Tabella 2.17, esperienze 1, 2, 3 e 5). La tollerabilità della reazione alla sostituzione orto
e meta nelle nitroolefine è buona (88-90% ee, 97:3-98:2 d.r., Tabella 2.17, esperienze 4,
9).
E' stata inoltre verificata la riciclabilità del catalizzatore: esso può essere recuperato
dopo ogni reazione, usato per 10 volte consecutive senza alcuna perdita in termini di
attività catalitica.

45


Tabella 2.17: Addizione di Michael del cicloesanone 30a con nitroolefine
41 in presenza del catalizzatore supportato 50

2.3.2.2 Addizione coniugata di β-chetoesteri e malonati a nitroolefine

Takemoto e il suo gruppo [26] hanno utilizzato il catalizzatore organico bifunzionale 11
nella reazione di Michael di β-chetoesteri α-sostituiti 33 e di malonati 26 alle
nitroolefine 41(Equazione 2.20).

46


Equazione 2.20

La tiourea 11 attiva contemporaneamente sia la nitroolefina che il donatore e controlla
la direzione dell'attacco del nucleofilo sull'olefina (Figura 2.18).

Figura 2.18: Attivazione sia dell'accettore che del donatore da parte di
un catalizzatore organico multifunzionale

La Tabella 2.18 riporta i risultati ottenuti per la reazione di addizione coniugata del β-
nitrostirene 41a con i composti 1,3-dicarbonilici 33h-q.

47


Tabella 2.18: Addizione coniugata tra il β-nitrostirene 41a e i composti
1,3-dicarbonilici 33h-q in presenza del catalizzatore 11, in toluene

I β-chetoesteri non sostituiti in α 33h,i forniscono i corrispondenti prodotti di addizione
con alta resa e enantioselettività (Tabella 2.18, esperienze 1, 2). I β-chetoesteri sostituiti
in α reagiscono in maniera selettiva con il β-nitrostirene 41a per dare addotti in cui il C2
è uno stereocentro quaternario. I chetoesteri aciclici 33j,k forniscono i prodotti
desiderati con rese ed enantioselettività elevate, anche se la diastereoselezione non è
efficiente (Tabella 2.18, esperienze 3, 4). Aumentando l'ingombro sterico del gruppo R1

48


legato al carbonile, si ha una flessione della diastereoselettività (Tabella 2.18,
esperienza 4).
I chetoesteri ciclici 33l-m reagiscono con rese e selettività elevate a temperature che
vanno da -20 a -50 °C (Tabella 2.18, esperienze 5-7): la dimensione dell'anello non
influenza il risultato.
E' stata verificata la reattività di chetoesteri biciclici 33o,p come donatori per questa
reazione: essi forniscono buoni risultati (Tabella 2.18, esperienze 8, 9).
Infine il dichetone ciclico 33q è un buon donatore di Michael per l'addizione presa in
esame (Tabella 2.18, esperienza 10).
Questo processo rappresenta la prima addizione di Michael riportata in letteratura che
vede come protagonisti β-chetoesteri e nitroolefine nella costruzione di carboni
stereogenici quaternari con elevata diastereo- ed enantioselettività (resa 76-99%, d.r.
fino a 96:4, ee 81-95%).
Lo stato di transizione proposto per questo processo è riportato nella Figura 2.19.

Figura 2.19: Stati di transizione proposti per l'addizione coniugata tra il β-
chetoestere 33p e il β-nitrostirene 41a in presenza del catalizzatore 11

La configurazione assoluta del carbonio in posizione 2 nel prodotto è determinata dalla
grandezza del gruppo alchilico R2 adiacente al gruppo carbonilico del chetoestere: nel
caso di chetoesteri ciclici, per evitare interazioni repulsive tra il gruppo fenilico del β-
nitrostirene 41a e quello cicloalchilico del chetoestere, l'addizione procede attraverso

49


uno stato di transizione come quello riportato a sinistra nella figura.
Per verificare l'applicabilità e i limiti di questo tipo di addizione coniugata lo studio è
stato esteso alle nitroolefine 41 come accettori nella reazione con i composti 26b e 33p
(Equazione 2.21, Tabella 2.19).

Equazione 2.21

Le nitroolefine con sostituenti arilici 41b,i,q,v,w,x reagiscono con il malonato di etile
26b con eccellente enantioselettività (ee 84-94%, Tabella 2.19, esperienze 1-6).
Gruppi elettron-donatori sull'anello aromatico fanno dilatare il tempo di reazione ma
non ha effetti sulla resa ne sulla selettività (Tabella 2.19, esperienza 1-3).
La presenza di sostituenti alchilici provoca una leggera flessione dell'enantioselettività
(ee 81%, Tabella 2.19, esperienze 7, 8), mentre le nitroolefine con sostituenti
eteroaromatici reagiscono con il 26b a dare l'addotto di Michael desiderato con rese
moderate ma enantioselettività alta (Tabella 2.19, esperienze 9, 10).
Le nitroolefine con gruppi aromatici ed eteroaromatici sono buonissimi accettori di
Michael anche per la reazione con il donatore 33p (Tabella 2.19, esperienze 11-14; le
reazioni 13 e 14 sono state effettuate rispettivamente a -40 e-20 °C).

50


Tabella 2.19: Addizione di Michael delle nitroolefine 41 e i
composti 26b, 33p in presenza del catalizzatore 11, in toluene

Un'applicazione importante di questo tipo di reazione è la sintesi del (R)-(-)-Bacoflen
53 (Equazione 2.22). L'acido γ-amino butilico (GABA) gioca un ruolo cruciale come
neurotrasmettitore inibitore nel sistema nervoso centrale dei mammiferi e una deficienza
del GABA è associata a malattie che provocano disfunzioni neuromuscolari (movimenti
ipercinetici) come l'epilessia, morbo di Parkinson e di Huntington, etc. L'(R)-(-)-
Bacoflen, un analogo lipofilico del GABA, è largamente usato come agente anti
spastico. Sebbene questa sostanza è commercializzata come racemo, è stato visto che la
sua attività biologica è esercitata esclusivamente dall'enantiomero R. La reazione di
Michael enantioselettiva vista ora può essere applicata per la sintesi dell'(R)-(-)-
Bacoflen: partendo dalla 4-cloro-benzaldeide con nitrometano, in sei step si introduce la
stereochimica desiderata con una resa complessiva del 38%.

51


Equazione 2.22: Sintesi del (R)-(-)-Bacoflen

2.3.3 Addizione coniugata di tio-derivati a composti carbonilici α,β-
insaturi e nitroolefine

Di seguito sono riportati alcuni lavori pubblicati di recente riguardanti la reazione di
addizione di Michael enantioselettiva organocatalizzata in cui i donatori di Michael
sono composti tio-derivati.
Li Deng [27] ha realizzato la prima addizione di Michael enantioselettiva di tioli a enoni
ciclici tramite l’uso di catalizzatori organici.
L’addizione del 2-tionaftolo 54b agli enoni ciclici 16 è catalizzata dalla
bis(diidrochinidinil)pirimidina (1.0 mol%) (Equazione 2.23, Figura 2.20, Tabella 2.20).

Equazione 2.23

52


Figura 2.20: Bis(diidrochinidinil)pirimidina

Tabella 2.20: Addizione coniugata asimmetrica del 2-tionaftolo 54a agli
enoni ciclici 16a-h catalizzata da (DHQD)2PYR

Il grado di enantioselettività ottenuto è eccellente nella maggior parte dei casi e oscilla
tra il 93% e il 99% per enoni con anello da sei fino a nove termini (fa eccezione il

53


ciclopentenone 16a con il 41% ee). Anche i cicloesenoni sostituiti 16g,h sono dei buoni
accettori di Michael (resa 88%, ee 93-95%, Tabella 2.20, esperienze 7, 8). Il 4,4-dimetil
ciclopentenone 16f reagisce meglio rispetto al ciclopentenone non sostituito 16a
fornendo una resa del 71% ed elevata enantioselettività (ee 92%, Tabella 2.20,
esperienza 6).

Chen [28] ha analizzato il comportamento degli enoni ciclici 16a,b,g nella reazione di
addizione di Michael a tioli aromatici 54 catalizzata dal composto 11 (Equazione 2.24,
Tabella 2.21).

Equazione 2.24

Il migliore risultato si ha nell'addizione tra l'enone 16b e il tiofenolo 54a (resa del 97%
ed ee 85%, Tabella 2.21, esperienza 2): i tioli 54b e 54c danno ottime rese ma minore
selettività (Tabella 2.21, esperienze 4, 5). L'enone 16a da ottime rese (97-98%) ma
enantioselettività moderata (ee 63-74%, Tabella 2.21, esperienze 7-9).

54


Tabella 2.21: Addizione coniugata tra i tio-derivati 54a-c e gli enoni
ciclici 16a,b,g promossa dal catalizzatore 11

Wang [29] ha sviluppato la reazione di addizione 1,4 enantioselettiva organocatalizzata
dell'acido tioacetico 56 a una serie di nitro olefine 41 (Equazione 2.25, Tabella 2.22).

Equazione 2.25

In precedenza, nell'addizione di Michael erano stati impiegati come donatori
essenzialmente tioli. L'utilizzo dell'acido tioacetico 56 come nucleofilo per l'addizione
di Michael è molto interessante visto che il tio-estere risultante è facilmente

55


trasformabile in tioli utili in sintesi organica: questa è la prima reazione di addizione
coniugata asimmetrica organocatalizzata che usa come donatore un tioacido. Il processo
è stato attivato dal catalizzatore bifunzionale chirale tiourea-ammina derivato 11. Esso
attiva il tioacido, nucleofilo debole, e le trans-β-nitroolefine simultaneamente favorendo
la reazione di addizione e fornendo prodotti in maniera enantioselettiva (Figura 2.21).

Figura 2.21: Azione sinergica del catalizzatore bifunzionale 11
nell'attivazione della reazione di addizione del tioacido 56 alla
nitroolefina 41

Per valutare questa ipotesi e trovare il catalizzatore più efficiente è stata fatta la reazione
tra l'acido tioacetico 56 e il trans-β-nitrostirene 41a: il migliore catalizzatore è il
composto bifunzionale tiourea-amminico 11.
Ottimizzate le condizioni sperimentali (Et2O come solvente, -15 °C la temperatura) è
stata eseguita la reazione dell'acido tioacetico 56 con le nitroolefine 41: la reazione
procede con ottime rese per tutti i composti considerati (Tabella 2.22).
L'enantioselettività ottenuta è moderata per gli stireni che hanno il fenile sostituito con
gruppi elettron-donatori (ee 42-70%, Tabella 2.22, esperienze 1-6) e bassa per quellli in
cui sul fenile sono presenti gruppi elettron-attrattori (ee 20-52%, Tabella 2.22,
esperienze 7-9). La reazione è applicabile anche a nitroolefine alifatiche (Tabella 2.22,
esperienza 10).

56


Tabella 2.22: Addizione coniugata dell'acido tioacetico 56 alle β-
nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 11, in Et2O

E' auspicabile trovare catalizzatori che possano incrementare la selettività di questo tipo
di reazione e estendere così la sua applicabilità alla sintesi di molecole attive dal punto
di vista biologico.

57


2.3.4 I catalizzatori organici nelle reazioni domino

L'organocatalisi è stata recentemente indagata anche nei processi domino.
Per reazione domino si intende un processo che implica due o più trasformazioni che
portano alla formazioni di nuovi legami (di solito legami C-C) e che avvengono sotto le
stesse condizioni sperimentali senza l'aggiunta di ulteriori reagenti e catalizzatori e nel
quale le reazioni successive avvengono in conseguenza delle funzionalità introdotte
nello step precedente [30].
Questo tipo di reazioni minimizza gli sprechi poiché la quantità di solventi, reagenti ed
energia impiegati è ridotta se paragonata a quella impiegata in razioni fatte “step by
step”. Le reazioni domino portano spesso a un notevole incremento della complessità
molecolare.

In questo contesto è significativa la reazione di addizione 1,4 catalizzata dal sale
dell’imidazolidinone chirale 7 (Equazione 2.26). Il risultante γ-butanolide 60 è
interessante dato che costituisce l'unità centrale di molti prodotti naturali. MacMillan
[31] ha riportato la prima sintesi attraverso una reazione Mukaijama-Michael
enantioselettiva organocatalizzata di 60, accessibile prima soltanto attraverso la reazione
Mukaijama-aldolica, addizione 1,2 catalizzata da acidi di Lewis.

Equazione 2.26

58


I primi studi sono stati fatti eseguendo la reazione tra il 2-sililossi furano 58 e le aldeidi
insature 59a-f promossa dal sale dell'ammina 7 con l'acido 2,4-dinitrobenzoico (DNBA)
(Tabella 2.23, esperienze 1-6).

Tabella 2.23: Addizione di silil enol eteri 58a-e alle aldeidi α,β-insature 59a-f
catalizzata dall'imidazolidinone 7(DNBA), in CH2Cl2-H2O

La resa e la selettività sin osservata è buona per tutti le aldeidi esaminate (84-99%). La
natura elettronica del sostituente ha scarsa influenza sulla direzione della
stereoinduzione: ottimi livelli di induzione asimmetrica si hanno con aldeidi che non
contribuiscono alla formazione dello ione imminico (resa 84%, ee 99%, Tabella 2.23,
esperienza 6) cosi come con aldeidi che formano intermedi imminici stabili (resa 77%,
ee 99%, Tabella 2.23, esperienza 4).
Successivamente è stato analizzato il comportamento di una serie di siliossi furano nella
reazione con la crotonaldeide 59a in presenza del catalizzatore 7 (DNBA) (Tabella 2.23,
esperienze 7-10).
La reazione risulta tollerante a variazioni del sostituente in posizione 5 del furano (resa

59


80-87%, ee 90-98%). La stereoselettività osservata è eccellente e di tipo sin (Tabella
2.23, esperienze 7-9, 11) ma si può ottenere l'isomero anti scegliendo un opportuno
cocatalizzatore e solvente (Tabella 2.23, esperienza 10, mediata dal catalizzatore
7(TfOH) in CHCl3 da il prodotto anti con resa dell'83% ed ee del 98%). L'introduzione
di un sostituente in posizione 3 sull'anello furanico non influisce sulla selettività
(sin:anti 24:1, ee 90%, Tabella 2.23, esperienza 11).
In tutti i casi il senso dell’induzione asimmetrica osservato è stato previsto tramite
modelli computazionali.
Un’applicazione importante di questo tipo di processo è rappresentato dalla sintesi , in
più step, dell’acido spiculisporico 61 (Equazione 2.27), addotto che trova applicazioni
commerciali come biosurfattante per processi di decontaminazione da metalli e
produzione di polimeri.

Equazione 2.27

Jørgensen [32] ha sviluppato la prima reazione domino (Michael-aldolica) asimmetrica
organocatalizzata di β-chetoesteri aciclici 33 e chetoni insaturi 19 che comporta la
formazione di cicloesanoni otticamente attivi in cui sono presenti fino a 4 centri
stereogenici con eccellente enantioselettività e diastereoselettività (Equazione 2.28).
Le condizioni di reazione sono state ottimizzate effettuando la reazione tra
benzilidenacetone 19a con il benzil benzoilacetato 33p. La reazione procede bene sia
con diversi solventi che in assenza di solvente: in tutti i casi l’enantioselettività rimane
elevata sebbene la resa vari in alcuni casi. Solventi protici come MeOH o EtOH danno

60


le più alte velocità di reazione, rese fino all’80% ed enantioselettività del 95%.
L’imidazolidina 5 è un buon catalizzatore per la reazione considerata. Essa interviene in
tre step importanti della reazione: attiva l’accettore di Michael tramite la formazione di
uno ione imminico, genera il donatore di Michael attivo deprotonando il β-chetoestere e
agisce come base nella reazione aldolica intramolecolare.

Equazione 2.28

Effettuato lo screening delle condizioni di reazione, i chetoni α,β-insaturi 19a,c,d,f-h,j,v
sono stati fatti reagire con i β-chetoesteri 33i,p,q (Tabella 2.24).
I chetoni reagiscono con il β-chetoestere 33p dando i corrispondenti cicloesanoni
sostituiti 62 con rese da moderate a buone e con eccellente enantioselettività (ee
83-99%, Tabella 2.24, esperienze 1-10). L'utilizzo dei β-chetoesteri 33i,q porta alla
formazione dei prodotti desiderati 62k,l rispettivamente, con eccellente
enantioselettività (ee 90%, 92%) ma basse rese (Tabella 2.24, esperienze 11, 12).
In tutte queste reazioni domino la diastereoselettività è elevata. L’iniziale addizione di

Michael porta alla formazione di due centri stereogenici. Il centro stereogenico R3-
sostituito è stabile, quello legato al gruppo estereo non è stabile ed epimerizza: l’addotto
di Michael esiste quindi come miscela degli isomeri sin e anti.
La reazione aldolica intramolecolare successiva procede in modo altamente
diastereoselettivo cosi da formare solo il cicloesanone 62 che ha tutti i sostituenti

61


ingombranti in posizione equatoriale.

Tabella 2.24: Reazione domino tra i chetoni α,β-insaturi 19 e i β-chetoesteri 33
in presenza del catalizzatore 5, in EtOH

Il potenziale di questa reazione sta nella facile formazione di cicloesanoni e
cicloesandioli, building blocks utili nella formazioni di molecole complesse come per
esempio i γ- e ε-lattoni. Questi composti otticamente attivi, anche con cinque centri
stereogenici contigui, sono tutti formati a partire da addotti della reazione domino

62


tramite semplici trasformazioni.

Nel 2007 Jørgensen [33] ha sviluppato un nuovo approccio per la reazione domino
(Michael-aldolica) asimmetrica organocatalizzata in cui sono coinvolti un'aldeide α,β-
insatura ed un composto metilenico attivo (Figura 2.22). La sintesi prevede una catalisi
sequenziale imminio-imminio-enammina, che permette la formazione di tre nuovi
legami carbonio-carbonio tramite due consecutive addizioni di Michael ed una
condensazione aldolica intramolecolare finale e fornisce il corrispondente cicloesene
con elevata selettività.

Figura 2.22: Reazione domino multicomponente asimmetrica organocatalizzata di
aldeidi α,β-insature con composti metilenici attivi

Il catalizzatore usato in questa sintesi è il (S)-2-[bis(3,5-bistrifluorometilfenil)-
trimetilsilanilossimetil]pirrolidina 63.
L'alta stereoselettività ottenuta deriva dall'attivazione in sequenza di aldeidi α,β-insature
da parte del catalizzatore che induce intermedi di tipo imminio-enammina nei quali
l'efficiente schermaggio del frammento chirale del catalizzatore produce alta diastereo-
ed enantioselettività (Figura 2.23).

63


Figura 2.23: Meccanismo proposto per la reazione domino multicomponente
asimmetrica

Per verificare l'applicabilità di questo processo è stata effettuata la reazione domino su
una serie di aldeidi. Successivamente è stata studiata la reazione domino tra le aldeidi
α,β-insature 59 come elettrofili con il malononitrile 21a in presenza di acido benzoico
come additivo (Equazione 2.29, Tabella 2.25).

64


Equazione 2.29

Tabella 2.25: Reazione domino tra le aldeidi α,β-insature β-sostituite 59 e il
malononitrile 21a in presenza del catalizzatore 9, in toluene

Questa reazione è applicabile sia ad aldeidi alifatiche che aromatiche e fornisce un
unico diastereoisomero con enantioselettività eccellente (ee >99%). Per aldeidi
alchiliche con sostituenti lineari, ramificati e/o insaturi le rese sono nel range 68-89% e
si ottiene un solo diastereoisomero con ee che oscilla tra 97->99% (Tabella 2.25,
esperienze 1-4). Sostituenti aromatici e eteroaromatici sulle aldeidi portano alla
formazione di un solo diastereoisomero con il 97-99% di ee ma con rese moderate

65


(Tabella 2.25, esperienze 5-8). La reazione è stata fatta anche su due aldeidi con
sostituenti diversi sempre con malononitrile 21a (Tabella 2.25, esperienze 9, 10): si
forma un solo diastereoisomero con due gruppi R1, R2 diversi provenienti
rispettivamente dalla prima e dalla seconda aldeide impiegata. L'eccesso enantiomerico
ottenuto è eccellente (ee >97%).
E' possibile estendere questo tipo di reazione ad altri composti metilenici attivati: di
particolare interesse sono i nucleofili 21 che hanno due diversi sostituenti elettron-
attrattori, poiché permetterebbero la formazione di uno stereocentro quaternario

Equazione 2.30

Tabella 2.26: Reazione domino tra le aldeidi α,β-insature β-sostituite 59a,d
e i composti metilenici attivi 21b,d,e promossa dal catalizzatore 63

I cianoacetati 21b,d, considerati sono buoni nucleofili e danno i prodotti 64k-m con

66


eccellente eccesso enantiomerico (98->99%) e buona o molto buona diastereoselettività
(d.r. da 86/4 fino a >98/<2, Tabella 2.26, esperienze 1-3). Aumentando l'ingombro
sterico del sostituente sull'aldeide e sul gruppo estere aumenta la selettività.
Scegliendo in modo opportuno la sequenza di reazione si può sfruttare questo tipo di
reazione domino per avere accesso a entrambi gli isomeri del carbonio più sostituito di
derivati di α-aminoacidi quaternari. Un altro modo per ottenere precursori degli α-
aminoacidi è attraverso l'uso di nitromalonati: la reazione tra l'aldeide 59a e l'etil
nitroacetato 21e fornisce il prodotto 64n con eccellente enantioselettività (Tabella 2.26,
esperienza 4). Anche se la diastereocontrollo è moderato, la possibilità di separare i due
diastereoisomeri rende l'approccio interessante poiché permette l'accesso a due isomeri
di α-aminoacidi quaternari.

67


3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

3.1 Il warfarin: farmaco anticoagulante

I composti otticamente attivi hanno assunto un ruolo fondamentale nel trattamento di
malattie e patologie. In conseguenza di ciò la loro preparazione è un'area di ricerca di
estremo interesse.
In questo contesto, il lavoro di Jørgensen [34], riguardante la formazione di uno dei più
usati anticoagulanti, il Warfarin (Coumadin) 65a (Figura 3.1), e importanti composti
analoghi segna un passo avanti fatto nella sintesi di farmaci otticamente attivi basata su
una nuova reazione di addizione di Michael enantioselettiva organocatalizzata di
composti 1,3 dicarbonili ciclici con chetoni α,β-insaturi.

Figura 3.1: Enantiomeri del warfarin

Il warfarin 65a [35] è stato prescritto come racemo per più di quaranta anni ed è noto
che l’attività anticoagulante dell’enantiomero S è circa 5-8 volte più alta rispetto
all’enantiomero R. Inoltre, gli enantiomeri sono metabolizzati in maniera diversa, ciò si
riflette nel differente tempo di emivita nel corpo umano, 21-43 e 37-89 ore, per l’(S)- e
(R)-warfarin rispettivamente. La somministrazione di warfarin in forma otticamente
pura elimina due problemi: il dosaggio e la possibilità di interazioni farmaco-farmaco

68


che rappresentano un altro serio problema quando si utilizza la forma racemica, perché
gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del warfarin sono anche responsabili
di quello di altri farmaci.

3.2 Lavori precedenti

Molti ricercatori hanno posto la propria attenzione alla sintesi del warfarin otticamente
puro e di seguito sono riportati tre diversi approcci al problema tra cui:

• Li [36] ha preparato il warfarin in eccesso enantiomerico attraverso la
risoluzione racemica (Equazione 3.1).

Equazione 3.1

• Cravotto [37] ha realizzato la sintesi diastereoselettiva di 65a e di alcuni suoi
derivati tramite la reazione tandem Knoevenagel-etero Diels-Alder (Equazione
3.2).

69


Equazione 3.2

3.3 La sintesi enantioselettiva del warfarin

Il caso considerato presenta, oltre allo sviluppo di una nuova reazione organocatalizzata
enantioselettiva, una semplice ed efficace sintesi del warfarin otticamente attivo 65a
dalla 4-idrossi-cumarina 66a e il benzilideneacetone 19a in presenza dell'imidazolidina
5c come catalizzatore (Equazione 3.3).
Lo scopo e le potenzialità di questa one-step addizione di Michael organocatalizzata
enantioselettiva è dimostrato dalla formazione di molti composti importanti dal punto di
vista ottico, biologico e farmaceutico.

Equazione 3.3

70


3.3.1 Scelta del catalizzatore

Le imidazolidine 5a-c sono efficienti catalizzatori per l’addizione dei composti 1,3
dicarbonilici ai composti carbonilici α,β-insaturi. La Tabella 3.1 mostra alcuni risultati
per la reazione della cumarina 66a con il benzilideneacetone 19a.
La (S)-prolina era sta presa in esame come catalizzatore per la reazione, ma questa dava
come prodotto soltanto il warfarin in forma racemica (Tabella 3.1, esperienza 1). La
reazione catalizzata dal composto 5a, in THF, fornisce il prodotto 65a otticamente attivo
con resa elevata e con un eccesso enantiomerico del 70% (Tabella 3.1, esperienza 3). Il
catalizzatore organico 5c è più efficiente rispetto al 5a,b e, in CH2Cl2, da il prodotto
(R)-65a con una resa del 69% ed un eccesso enantiomerico dell’82% (Tabella 3.1,
esperienza 7).

Tabella 3.1: Efficienza dei catalizzatori 5a-c nella sintesi asimmetrica
del warfarin 65a

In tutti i casi la reazione procede bene a temperatura ambiente, in assenza di additivi
esterni e senza la formazione di sottoprodotti. Per aumentare la purezza ottica
dell’addotto di reazione occorre ricristallizzare il grezzo di reazione da una miscela
acqua/acetone: partendo da un campione con una purezza del 82%, si ottiene il warfarin

71


(R)-65a enantiomericamente puro (eccesso superiore al 99%).
L'efficienza di questa reazione di Michael asimmetrica è mantenuta anche su scala più
grande (ordine dei chilogrammi) quando il catalizzatore usato è il 5a. E’ inoltre
possibile riciclare il catalizzatore.
In definitiva l’accesso a una vasta quantità di warfarin 65a otticamente puro è così
semplice e poco costosa.

3.3.2 Accettore di Michael

Lo studio è stato poi esteso agli enoni α,β-insaturi 19 utilizzando il catalizzatore 5c

Equazione 3.4

I dati ottenuti dimostrano che l’addizione di Michael del composto 66a a una serie di

enoni α,β-insaturi 19 che abbiano sostituenti (R3) alchilici, semplici o ramificati, cosi
come sostituenti aromatici ed eteroaromatici fornisce gli addotti di Michael con alta resa
ed elevata enantioselettività (Tabella 3.2, esperienze 1-9; l'esperienza 2 è stata eseguita

a 10 °C). Anche il sostituente R4 può essere variato da metile a etile a isopropile;
sebbene per l’addotto 65k si abbia una resa leggermente più bassa, l’enantioselettività si
mantiene buona (Tabella 3.2, esperienza 10, 11).

72


Tabella 3.2: Addizione di Michael tra il 66a e gli enoni 19, in CH2Cl2

3.3.3 Donatore di Michael

Per estendere l’applicabilità della reazione sono stati presi in considerazione, come
donatori di Michael, una serie di composti 1,3-dicarbonilici ciclici 66b-g e come
accettore il benzilideneacetone 19a in presenza del catalizzatore (S,S)-5c (Tabella 3.3).
La reazione procede con buone rese e con alta enantioselettività quando si utilizza la 4-
idrossi cumarina che abbia sia sostituenti elettronattrattori che elettrondonatori (Tabella
3.3, esperienze 1-4, esperienza 1 fatta in THF) e altrettanto bene quando si usa la 1-
tio-4-idrossicumarina 66f (Tabella 3.3, esperienza 5) e il 4-idrossi-6-metilpirone 66g
(Tabella 3.3, esperienza 6) come donatori di Michael.

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Tabella 3.3: Addizione coniugata asimmetrica tra i donatori di Michael 66b-
g e il benzilideneacetone 19a in presenza del catalizzatore (S,S)-5c, in
CH2Cl2

3.4 Ipotesi sul meccanismo

La configurazione assoluta del composto (S)-65b è stata determinata con l’analisi
cristallografica ai raggi X e attraverso la comparazione della rotazione ottica del

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warfarin 65a l’acenocumarina 65c. Per il catalizzatore (S,S)-5c, sono previsti sia un
intermedio di tipo imminio-ione che un intermedio di tipo amminico. L’ottimizzazione
fatta usando il calcolo PM3 mostra una piccola schermatura dell’alchene se si considera
l’intermedio di tipo ione-imminio (Figura 3.2).
L’intermedio di tipo amminico ciclico protonato, in cui si ha uno spostamento della
specie enammina, mostra una buona schermatura della faccia Re dell’alchene. Il
frammento alchenico nell’ultimo intermedio risulta attivato per l’addizione del
composto 1,3-dicarbonilico: spiegazione possibile alla stereochimica osservata nella
reazione.

Figura 3.2: Possibili intermedi per l’addizione di Michael catalizzata
dalla imidazolidina 5c. A sinistra: intermedio imminico; a destra:
intermedio amminico

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4 CONCLUSIONI

I composti otticamente attivi hanno assunto crescente importanza nel trattamento di
malattie e patologie. Attualmente sono disponibili sul mercato sostanze
enantiomericamente pure sia come risultato di risoluzioni racemiche che di processi
asimmetrici.
Negli ultimi anni c’è stato un crescente interesse nello studio, sviluppo ed utilizzo di
catalizzatori di tipo organico. Gli esempi riportati riguardano addizioni di Michael
catalizzata da piccole molecole organiche.
L’ultima parte di questo lavoro è stata dedicata ad un farmaco comunissimo, il
Warfarin, in particolare alla reazione one-step organocatalizzata che ha permesso di
preparare facilmente entrambi gli enantiomeri di questo farmaco. In precedenza esso era
somministrato in forma racemica, ora è possibile avere entrambi gli enantiomeri e
utilizzare nella terapia lo stereoisomero più adatto al caso.

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