1. Защита α-аминогруппы
Блокирующее действие вводимой защитной группы может
быть достигнуто двумя способами:
1) электронным эффектом
2) стерическим эффектом, который проявляется при
введении объемистых заместителей, делающих пару
электронов на атоме азота пространственно недоступной
для действия электрофильных реагентов.
19. Триметилселиловые эфиры (TMS)
Введение:
SiMe3 присоединяется и по карбоксильной группе,
и по аминогруппе, однако аминогруппа не
теряет при этом своей активности.
Удаление:
Н2О / спирт
20. Защита боковых функциональных
групп аминокислот
Защита SH-группы цистеина
- Бензиловая защитная группа (Bzl)
- трет-Бутильная защитная группа (But)
Введение: Удаление:
Введение: Удаление:
26. 1.Защита SH-группы Cys
1.3 Трет-бутильная защита (t-Bu, But): -C(CH3)3
Введение:
Удаление: ацидолиз под действием CF3COOH, тиолиз.
1.4 Ацетамидометильная группа (Acm): -CH2NHCOCH3
Введение:
Удаление: солями Hg(II), кристаллическим йодом.
27. 1.Защита SH-группы Cys
1.5 Аналогично применяют бензамидометильную группу (Bzm): -
CH2NHCOPh
Введение:
Удаление: I2/DMF-MeOH, Hg(OAc)2/DMF-AcOH.
1.6 Для защиты SH-групп исп. их способность образовывать
дисульфидные связи:
После окончания синтеза расщепляют дисульфидную связь
восстановлением под действием NaBH4 или реакцией тиол-
дисульфидного обмена под действием тиофенола, меркаптоэтанола
HSC2H4OH и др. реагентов.
2 NH2 CH
CH2SH
COOH
[O]
NH2 CH
CH2
COOH
S
S
NH2 CH COOH
CH2
29. 2. Защита ОН-групп Ser, Thr и Tyr
2.2 Трет-бутильная защита (t-Bu, But): -C(CH3)3
Введение: изобутилен в прис. кислотного кат. (H2SO4, TosOH, BF3 · Et2O):
Удаление: CF3COOH.
трет-Бутиловые эфиры устойчивы к действию щелочей и каталитическому
гидрогенолизу.
2.3 Тетрагидропиранильная защита (Thp):
Введение:
Удаление: НCl разб.
NH2 CH COOMe
CH2OH
CH2 C(CH3)2
TosOH
NH2 CH COOMe
CH2OC(CH3)3
H-Ser-OMe
ZNH CH COOMe
CH2OH
O+
дигидропиран
Н+ ZNH CH COOMe
CH2O
O
Thp
OH-
ZNH CH COOH
CH2O
O
30. 3. Защита ε-NH2-группы Lys
Обычно исп. те же защитные группировки, что и для блокирования
α-NH2-групп (Z, Boc, Tfa, Nps, Tos, Trt).
Для избирательного введения защиты по ε-NH2-группе
предварительно получают медный комплекс аминокислоты:
CbzCl
Cu(OAc)2
CH COOH
NH2
(CH2)4H2N
NH2
CH C(CH2)4H2N
O
O
Cu
O C
O
CH (CH2)4 NH2
NH2
NH2
CH C(CH2)4ZHN
O
O
Cu
O C
O
CH
NH2
(CH2)4 NHZ
H2S
CH COOH
NH2
(CH2)4ZHN
Boc2O
CH COOH
NHBoc
(CH2)4ZHN
31. Формильная группа вводится действием на хелатное производное
меди муравьиной кислоты в прис. N,N’-
дициклогексилкарбодиимида (DCC) или с исп. реакции аминолиза
эфиров муравьиной кислоты в мягких условиях:
Удаление: 1H НCl/MeOH, гидразиндиацетат/MeOH, фенилгидразин,
Н2О2.
3. Защита ε-NH2-группы Lys
NH2
CH C(CH2)4H2N
O
O
Cu
O C
O
CH (CH2)4 NH2
NH2
NH2
CH C(CH2)4HN
O
O
Cu
O C
O
CH
NH2
(CH2)4 NH
HCO
C(O)H
HCOOH, DCC, 0o
C
или НСООEt
32. 3. Защита гуанидиновой группыArg
3.1 Нитрование
Введение:
Удаление: [H]/Pd, Na/NH3 ж, HF ж.
Есть опасность в условиях пептидного синтеза побочной циклизации в
лактам:
3.2 Тозильная защита (Tos, Ts): -SO2C6H4CH3
Введение: обработка Z-Arg, Boc-Arg или Z(OMe)-Arg тозилхлоридом в
сильнощелочной водно-органической среде.
Удаление: Na/NH3, HF ж.
CH COOHZHN
(CH2)3 NH C
NH
NH2
HNO3 CH COOHZHN
(CH2)3 NH C
NH
NH NO2
CHZHN
CH2
CH2
N
CH2
C
O
C
NH
NH NO2
33. 4. Защита имидазольной функции His
4.1 2,4-Динитрофенильная группа (Dnp):
Введение:
Удаление: тиолиз под действием меркаптоэтанола
HSCH2CH2OH.
4.2 Тозильная защитная группа (Tos, Ts): -SO2C6H4CH3
Введение: действием тозилхлорида в щелочной среде.
Удаление: НF ж.
O2N
NO2
F
O2N
NO2
CH COOHZHN
CH2
N
N
H
+
Z-His-OH 2,4-динитрофтор-
бензол
Et3N
CH COOHZHN
CH2
N
N
NO2
NO2
Dnp
34. 4.3 Бензилоксиметильная группа (Bom): -CH2OCH2Ph
Введение:
Удаление: [H]/Pd.
4. Защита имидазольной функции His
NaOH
Boc-His-OMe
CH COOMeBocHN
CH2
N
N
H
C6H5CH2OCH2Cl
бензил-
хлорметиловый
эфир
CH COOMeBocHN
CH2
N
N
CH2OCH2C6H5
Bom
CH COOHBocHN
CH2
N
N
CH2OCH2C6H5
35. 5. Защита боковых СООН-группAsp и Glu
Для избирательного
введения защиты по
боковой СООН-группе
(не затрагивая α-СООН-
группу) первоначально
получают медный
комплекс
аминокислоты, далее
защищают боковые
СООН-группы.
Здесь Y – защита
СООН-группы,
например Bn
Cu(OAc)2
CH COOH
NH2
(CH2)nHOOC
NH2
CH C(CH2)nHOOC
O
O
Cu
O C
O
CH (CH2)n COOH
NH2
NH2
CH C(CH2)nYOOC
O
O
Cu
O C
O
CH
NH2
(CH2)n COOY
H2S
CH COOH
NH2
(CH2)nYOOC
36. 6. Защита амидных группAsn и Gln
6.1 Бензгидрильная (дифенилметильная) группа (Bzh): -CHPh2
Введение: действием дифенилдиазометана Ph2CN2
Удаление: [H]/Pd, HF/анизол.
6.2 2,4-Диметоксибензильная группа (Dml):
Введение:
Удаление: CF3COOH/анизол, HF/анизол.
CHCbzHN COOMe
(CH2)n
COOH
+ DCC
CHCbzHN COOMe
(CH2)n
CO NH CH2 OMe
MeO
H2NCH2 OMe
MeO
CH2 OMe
MeO
37. 6.3 4,4’-Диметоксидифенилметильная группа:
Введение: действием 4,4’-диметоксибензгидрола, в уксусной кислоте, в
прис. кислотного кат.
Удаление: СF3COOH/анизол.
CMeO
O
OMe
CHCbzHN COOH
(CH2)n
CONH2
NaBH4
CHMeO OMe
OH
4,4'-диметоксибензгидрол
+
H2SO4/AcOH
CHCbzHN COOH
(CH2)n
CONH CH (C6H4OMe)2
CH OMeHO
2
6. Защита амидных группAsn и Gln
CH OMe
2
39. 1. Хлорангидридный метод (Э. Фишер, 1903г.)
- На стадии конденсации выделяется HCl
- Хлорангидриды не очень устойчивы
- Рацемизация оптически активных АК
40. 2. Азидный метод (Курциус, 1902г.)
R’= Me, Et, Bn
Вместо NaNO2 можно
использовать: tBuNO
Выход: 70%
+ Практически отсутствует рацемизация
+ Можно не защищать боковые группы: Met, Ser, Thr
- Азиды не стабильны
- Возможность прохождения побочной реакции
41. 3. Метод смешанных ангидридов
Чем меньше температура, тем меньше возможность
рацемизации
Выход: 75-95%
