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細胞のばらつきを活かした情報伝達
S S S
R R R
細胞1 細胞2 平均応答
ノイズは伝達される情報を失わせる
シグナル伝達経路
電気刺激 カルシウム応答
筋収縮
応答 (R)
刺激 (S)
ノイズ
反応揺らぎ
細胞ごとの応答性の違い
例: 骨格筋
伝わっている情報量を求めるには、応答の平均、ばらつきを含む分布が必要。
ばらつきが大きい
刺激の違いがあまり区別できない
情報伝達量は小さい
ばらつきが小さい
刺激に違いを細かく区別できる
情報伝達量は大きい
R: 応答
S: 刺激
R: 応答
S: 刺激
ばらつきが大きい
相互情報量が小さい
ばらつきが小さい
相互情報量が大きい
相互情報量がn bits であれば、2n 条件が区別できる。
たとえば、
1 bitなら2条件区別でき、
刺激の有無が判別できる程度。
2 bitsなら4条件区別でき、
刺激がない、弱い、中ぐらい、強いというのが区別できる程度。
伝達された情報量は相互情報量で定量できる
相互情報量
S: 刺激 R: 応答
p(s): 入力条件の分布
p(r|s): 各刺激を加えた際の応答の分布
p(r): 応答の分布
電気刺激によるC2C12カルシウム応答
マウス骨格筋培養細胞 C2C12に
カルシウムプローブGCaMP6fを安定発現させ、筋管細胞に分化誘導。
時間 (s)
カルシウム応答
(A.U.) 細胞集団の変動は
細胞内変動と細胞間変動を含む
マウス骨格筋培養細胞 C2C12に
カルシウムプローブGCaMP6fを安定発現させ、筋管細胞に分化誘導。
60V電気刺激を同じ細胞に反復して、カルシウム計測。
反復刺激
振幅
(A.U.)
全変動
細胞1-4
細胞間変動
細胞1
細胞2
細胞3
細胞4
細胞集団の変動は
細胞内変動と細胞間変動を含む
細胞内変動
細胞間変動
細胞内変動
全変動
全変動 =
細胞間変動 + 細胞内変動
振幅
(A.U.)
振幅
(A.U.)
振幅
(A.U.)
振幅の分布
Multiple-cell channelとして扱う方法では
細胞間変動が情報となりうる
細胞 1
60 V
C2C12筋管細胞に対する反復電気刺激
振幅
電圧 (V)
GCaMP6f安定発現C2C12筋管細胞
0~75 Vの10条件
同じ細胞に各電圧で20回ずつ反復刺激
(合計200回)
1細胞ごとに、細胞内領域の輝度を定量
全551細胞
時間 (ms)
カルシウム応答
(A.U.)
振幅
(A.U.)
青:各回の応答波形
赤:平均値
C2C12において、細胞ごとに応答は異なるが、
各々の細胞においてはばらつきは小さい
刺激強度と振幅
カルシウム応答の時系列
C2C12におけるSingle-cell channelの相互情報量のヒストグラム (551細胞)
Cell-population channelの相互情報量
0.33 bits
C2C12では細胞内変動が小さいことによって、
各細胞の相互情報量は大きい
相互情報量 (bit)
頻度 Single-cell channelの相互情報量の平均値
1.21 bits
Single-cell channelの相互情報量 > Cell-population channelの相互情報量
Multiple-cell channelでは
細胞間変動が情報となりうる
細胞間変動は組織としての
情報伝達に寄与する?
S S S
R R R
細胞1 細胞2 平均応答
細胞ごとに応答が異なる場合 (細胞間変動が存在する場合)
Large Number Effect: エラーバーが小さくなる
S S S
R R R
細胞の応答が同じである場合 (細胞間変動が存在しない場合)
細胞1 細胞2 平均応答
Large Number Effect: エラーバーが小さくなる
Response Diversity Effect: 応答の段階が細かくなる?
全細胞の中から、複数細胞を重複を許してリサンプリング。
リサンプリング集団について、平均応答を求め相互情報量を計算した。
各細胞数について、30回独立にリサンプリングを行う。
細胞数の増加によって
Multiple-cell channelの相互情報量は増加する
細胞数
相互情報量
(bit)
エラーバーは30回試行の標準偏差
C2C12
551細胞から1~512細胞
細胞間変動を含む
細胞間変動を含まない
細胞集団を擬似的に生成
全551細胞の中から
複数細胞をリサンプリング
同じ細胞の応答の中から
複数回リサンプリング
細胞間変動を含まない
C2C12では細胞間変動が存在するほうが
細胞数の増加に伴う相互情報量増加が大きい
青:細胞間変動を含む場合
赤:細胞間変動を含まない場合
(551細胞)
黒: 赤の平均 ± 標準偏差
細胞数
相互情報量
(bit)
C2C12
細胞間変動の存在による相互情報量増加は
応答の段階が細かくなることによるのか
相互情報量I(R;S)は、
応答のエントロピーH(R)とノイズのエントロピーの差として表される。
応答のエントロピーH(R) = 応答の段階の細かさ
ノイズのエントロピーH(R|S) = エラーバーの大きさ
I(R;S) 相互情報量
H(R) 応答全体のエントロピー
H(R|S) ノイズのエントロピー
I(R;S) = H(R) − H(R|S).
細胞間変動が存在する場合のみ
応答のエントロピーH(R)が増加する
S S S
R R R
細胞1 細胞2 平均応答
細胞ごとに応答が異なる場合 (細胞間変動が存在する場合)
S S S
R R R
細胞の応答が同じである場合 (細胞間変動が存在しない場合)
細胞1 細胞2 平均応答
Response Diversity Effect: 応答の段階が細かくなる → H(R) が増加
I(R;S) = H(R) − H(R|S).
Large Number Effect: エラーバーが小さくなる → H(R|S) が減少
Large Number Effect: エラーバーが小さくなる → H(R|S) が減少
C2C12において細胞間変動が存在する場合のみ、
応答の段階が細かくなる効果が見られた
細胞数 細胞数
エントロピー変化
(bit)
エントロピー変化
(bit)
I(R;S) 相互情報量
H(R) 応答全体のエントロピー
H(R|S) ノイズのエントロピー
1細胞のリサンプリングからのエントロピーの変化量を示す。
I(R;S) = H(R) − H(R|S).
異なる細胞からリサンプリング
細胞間変動を含む
同じ細胞からリサンプリング
細胞間変動を含まない
細胞間変動によるResponse Diversity Effectによって、
組織としての正確な応答制御に寄与
まとめ
• 細胞集団において応答性は細胞ごとに異なるが、各々の
細胞ではばらつきは小さい。
• 細胞数増加による相互情報量増加を、単純にばらつきが
小さくなることによるLarge Number Effectと、細胞ごとに応
答が異なることによるResponse Diversity Effectに分けて解
析した。
• 各々の細胞のばらつきが小さく、各細胞は正確に応答で
きている
• 応答が細胞ごとに異なることによって、組織全体の応答は
より正確に制御できるようになっている。
細胞内変動が小さく、細胞間変動が大きいことが
組織としての応答を正確にしている。
Collaborators
• Takumi Wada1, Ken-ichi Hironaka1, Mitsutaka Wataya1, Masashi Fujii1, 2, 3, Miki
Eto1, Shinsuke Uda4, Daisuke Hoshino1, Katsuyuki Kunida1, Haruki Inoue7,
Hiroyuki Kubota4, Tsuguto Takizawa8, Yasuaki Karasawa8, Hirofumi Nakatomi8,
Nobuhito Saito8, Hiroki Hamaguchi10, Yasuro Furuichi10, Yasuko Manabe10,
Nobuharu L. Fujii8, Shinya Kuroda1, 7, 11*.
• 1Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, University of
Tokyo
• 2Molecular Genetics Research Laboratory, Graduate School of Science, University
of Tokyo
• 3Department of Mathematical and Life Sciences, Graduate School of Integrated
Sciences for Life, Hiroshima University
• 4Division of Integrated Omics, Research Center for Transomics Medicine, Medical
Institute of Bioregulation, Kyushu University
• 7Department of Computational Biology and Medical Sciences, Graduate School of
Frontier Sciences, University of Tokyo
• 8Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine, University of Tokyo
• 9Department of Rehabilitation, University of Tokyo Hospital, University of Tokyo
• 10Department of Health Promotion Sciences, Graduate School of Human Health
Sciences, Tokyo Metropolitan University

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