Sn Politis 1 St Conf On Pharm Sciences Athens April2012

1ο ΢ΤΝΕΔΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΩΝ ΕΠΙ΢ΣΗΜΩΝ
Από τθν ζρευνα ςτθν κοινωνία

«Quality by Design: Από τθν Ανάπτυξθ
των Φαρμακοτεχνικών Μορφών ςτισ
Κλινικζσ Μελζτεσ»

΢ταφροσ Πολίτθσ MSc, PhD
Σμιμα Φαρμακευτικισ ΕΚΠΑ

spolitis@pharm.uoa.gr

1ο ΢ΤΝΕΔΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΩΝ ΕΠΙ΢ΣΗΜΩΝ Από τθν ζρευνα ςτθν κοινωνία, Ακινα Απρίλιοσ 2012

Quality by Design

Ιςτορικι αναδρομι:

 Η ςυνειςφορά του Deming, του Juran και η κοινή λογική.
 Η ζνταξη ςτο κανονιςτικό πλαίςιο.
 Οι αντιδράςεισ και η εξζλιξη.
 Η οριςτική (?) εφαρμογή.
 Η ειςαγωγή ςτισ κλινικζσ μελζτεσ.


Η ςυνειςφορά του Deming, του Juran και θ κοινι λογικι:

“Lack of knowledge . . . that is the problem.”
“There is a penalty for ignorance…”
Γνϊςη
“You should not ask questions without knowledge.”
‘‘Rational behavior requires theory...”
“Does experience help? NO! Not if we are doing the wrong things.”

“You can not inspect quality into the product; it is already there.” W.E. Deming
“If you can't describe what you are doing as a process, you don't know what you're doing.”
“Confusing common causes with special causes will only make things worse.”
Ζμφαςη ςτη διεργαςία
“We should work on our process, not the outcome of our processes.” “Management by
results is confusing special causes with common causes.”
“We must understand variation.” Μείωςη μεταβλητότητασ
“Quality is everyone's responsibility.”
Ομαδική προςπάθεια
“What we need to do is learn to work in the system, … everybody, every team, every
platform, every division, every component is there not for individual competitive profit or
Ολική προςζγγιςη ςτα πλαίςια
recognition, but for contribution to the system as a whole on a win-win basis”

ενόσ ςυςτήματοσ
1ο ΢ΤΝΕΔΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΩΝ ΕΠΙ΢ΣΗΜΩΝ Από τθν ζρευνα ςτθν κοινωνία Ακινα Απρίλιοσ 2012


“Staple yourself to the process.”

Juran’s Trilogy: Quality planning, quality control and quality
improvement.

J.M. Juran



Φαρμακευτική βιομηχανία: κατεξοχήν διεργαςιοκεντρικι

Για να εξαςφαλιςτεί η Αςφάλεια, Αποτελεςματικότητα και Ποιότητα των
φαρμάκων πρζπει να δοθεί ζμφαςθ ςτισ διεργαςίεσ.

Ποια είναι θ κατάςταςθ τθσ Φαρμακευτικισ
βιομθχανίασ και ποια θ κριτικι που δζχεται ςε
παγκόςμιο επίπεδο?


Η παροφςα κατάςταςθ τθσ Φαρμακευτικισ Βιομθχανίασ

Δφο βαςικζσ κατηγορίεσ ςυμπτωμάτων

Σεχνικισ φφςεωσ (ςε ςχζςθ με Βαςικά αίτια
«Ηκικισ»
ηθτιματα παραγωγισ) φφςεωσ
• Τψηλά περιθϊρια κζρδουσ
Παρωχημζνεσ μζθοδοι παραγωγήσ, αργή • Σο προηγοφμενο κανονιςτικό
Αςφάλεια
εφαρμογή νζων τεχνολογιϊν. καθεςτϊσ και το ςφνδρομο
Εκτίμηςη κόςτουσ από προβλήματα ςτην
DRIP ΢χεδιαςμό κλινικϊν
μελετϊν
παραγωγή US$90b/y • Εμμονή και επανάπαυςη
ςτον παραδοςιακό ζλεγχο
Λειτουργεί ςτα 2,5-3,0 ςίγμα, με μζςη χρήςη Σακτικζσ προϊθηςησ
εξοπλιςμοφ μόλισ ςτο 20-30% ποιότητασ
• Κουλτοφρα διοίκηςησ γενικά
Άλλα
Τςτερεί ςε ςφγκριςη με άλλεσ βιομηχανίεσ

Politis S.N., Rekkas D.M., 2011, The Evolution of the Manufacturing Science and the Pharmaceutical Industry, Pharmaceutical
Research, 28, 7, 1779-1781


Η επικυμθτι κατάςταςθ τθσ Φαρμακευτικισ Βιομθχανίασ:

Είναι απαραίτητη μία μετάβαςθ

Korakianiti E., Rekkas D.M., 2011, Statistical Thinking and Knowledge management for Quality-Driven Design and Manufacturing
in Pharmaceuticals, Pharmaceutical Research, 28, 1465-1479.


Η επικυμθτι κατάςταςθ τθσ Φαρμακευτικισ Βιομθχανίασ:

Είναι απαραίτητη μία
μετάβαςθ

ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development Step 4, August 2009.
ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation, 6 December 2011


Η ζνταξθ ςτο κανονιςτικό πλαίςιο και θ εξζλιξθ:

Η ςτρατηγική και η μεθοδολογία εφαρμογήσ των
αλλαγϊν ζχουν ενταχθεί ςτο κανονιςτικό πλαίςιο
για περιςςότερο από μία δεκαετία.
PAT initiative
ICH Q8, Q9, Q10

΢ημαντική κακυςτζρθςθ ςτην εφαρμογή

Αντιδράςεισ κατά τη διαβοφλευςη

«Παρεκκλίςεισ» από το αρχικό κλίμα και πλαίςιο

Politis S.N., Rekkas D.M., 2011, The Evolution of the Manufacturing Science and the Pharmaceutical Industry, Pharmaceutical
Research, 28, 7, 1779-1781

Προσ τθν οριςτικι (?) εφαρμογι:
FDA - Generic Pharmaceutical Association (GPhA):


Προσ τθν οριςτικι (?) εφαρμογι:
FDA - GPhA:

IR Example from GPhA:
http://www.gphaonline.org/sites/default/files/ExampleQbDforIRTabletApril%2
026-revised.pdf
MR Example from GPhA:
http://www.gphaonline.org/sites/default/files/DraftExampleQbDforMRTablet
%20April%2026.pdf

Quality by Design

X
QUALITY BY DESIGN QUALITY BY TESTING
(QbD) (QbT)

“If you can„ t describe what you are doing as a process, you don„ t know
what you „re doing.” W.E.Deming

Quality by Design
Σηαηιζηική Σκέτη
• Όιεο νη εξγαζίεο απνηεινύλ έλα ζύζηημα αλληλοζςνδεδεμένυν διεπγαζιών
• Υπάξρεη μεηαβληηόηηηα ζε όιεο ηηο δηεξγαζίεο
• Η καηανόηζη θαη ε μείυζη ηεο κεηαβιεηόηεηαο είλαη ην θιεηδί ηεο επηηπρίαο
Μακρσμίταλος, MAJ, 2005

REDUCE COMMON CHANGE DESIGN
SPC TOOLS CAUSE VARIATION PROCESS
OF
EXPERIMENTS
ANALYSE DEVELOP
ALL WORK PROCESSES IMPROVED SATISFIED
PROCESS PROCESS
IS A PROCESS ARE VARIABLE QUALITY CUSTOMER
VARIATION KNOWELEDGE

QUALITY BY DESIGN
REDUCE SPECIAL CONTROL
CAUSE VARIATION PROCESS (QbD)



Quality by Design: Εργαλεία

Βαζικά επγαλεία
• Αλάιπζε θαη δηαρείξηζε
δηαθηλδύλεπζεο
• Πεηξακαηηθόο ζρεδηαζκόο
• Σηαηηζηηθόο Έιεγρνο
Πνηόηεηαο
• Άιιεο ηερληθέο

http://195.134.80.7/rekkas/


Quality by Design: Απεμπολείται θ ςυςςωρευμζνθ εμπειρία?

Βαζικά επγαλεία
• Risk Management
• IP, FTO
• Βηβιηνγξαθία
• Οξηδόληηα κεηαθνξά
από παξόκνηα έξγα
Know Why

Know How



Παπαδείγμαηα – Risk Management
• Βηβιηνγξαθία
• Καλνληζηηθέο αξρέο – νδεγίεο
• Πνιπάξηζκα ζεκηλάξηα
• Δθαξκνγή ηερληθώλ (FMEA, θιπ)

ANDA (Abbreviated New Drug Application) Mock Example QbD MR Tablet, 3.2.P.2 Pharmaceutical Development


Πνιύ ρξήζηκα νξηζκέλα από ηα παξαδνζηαθά εξγαιεία
(Magnificent Seven)

Γεωργακή Θ, Κουροφπη Κ, Πολίτησ ΢, Ρζκκασ Δ, 2010, Διαχείριςη Ολικήσ Ποιότητασ, Εκδόςεισ ΢ιδζρησ.

Quality by Design: Πειραματικόσ ςχεδιαςμόσ
Βαζηθόο Ππιώλαο ηεο ζεώξεζεο Quality by Design.

• Ιζρπξόηαην εξγαιείν γηα ηελ επίηεπμε θαη ηε βειηίσζε ηεο πνηόηεηαο

• Τν «κλειδί για ηο μαγικό κόζμο ηηρ ποιόηηηαρ» (Bhote, 1991)

• Aπνζθνπεί πξσηίζησο ζηε δηεξεύλεζε θαη ηε γνώζη ηυν
διεπγαζιών (knowledge of the process)

• Σηνρεύεη ζηε διεπεύνηζη ηυν ζσέζευν αιηίος-αποηελέζμαηορ
πος ηιρ διέποςν.

• Απνηειεί κηα ζεηξά δνθηκώλ ζηηο νπνίεο πξαγκαηνπνηνύληαη
ζθόπηκεο κεηαβνιέο ζηηο εηζεξρόκελεο κεηαβιεηέο κηαο δηεξγαζίαο
(αλεμάξηεηεο κεηαβιεηέο ή παπάγονηερ) κε ζθνπό ηελ παξαηήξεζε
θαη ηελ εξκελεία ηεο κεηαβνιήο ηεο εμεξρόκελεο κεηαβιεηήο
(εμαξηεκέλε κεηαβιεηή ή απόκπιζη) (Montgomery, 1997)
Bhote K. R., 1991, World Class Quality: Using Design of Experiments to make it happen, Amacon, American Management Association, NY, US
Montgomery, D.C., 1997, Design and Analysis of Experiments (4th Ed.), John Wiley Sons, Inc., NY, US


• Δίλαη κία ζηπαηηγική οπγάνυζηρ ηυν πειπαμάηυν κε ηέηνην ηξόπν ώζηε ε
πιεξνθνξία πνπ αλαδεηείηαη λα ιακβάλεηαη όζν αποδοηικόηεπα θαη ακπιβέζηεπα
γίλεηαη, κε ηνλ ελάσιζηο απιθμό πεηξακάησλ.

• Οπζηαζηηθόο ζηόρνο ηνπ η μελέηη και αιηιολόγηζη ηηρ μεηαβληηόηηηαρ μίαρ
διεπγαζίαρ, με ζκοπό ηη γνώζη ηηρ διεπγαζίαρ και ηην ελασιζηοποίηζη ηηρ
μεηαβληηόηηηάρ ηηρ.

• Η πνηόηεηα είλαη αληηζηξόθσο αλάινγε ηεο κεηαβιεηόηεηαο. (Montgomery, 2001)

• Τν καηεξοσήν επγαλείο για ηην έπεςνα και ανάπηςξη ηυν θαπμακεςηικών
πποφόνηυν ζηο ζύγσπονο κανονιζηικό πλαίζιο.

• Πνιιά θαη ζεκαληηθά πλεονεκηήμαηα ζε ζρέζε κε άιιεο ηερληθέο πεηξακαηηζκνύ
(Οne-Factor-At-a-Time approach, OFAT, εκπεηξηθή εθηίκεζε θαιύηεξσλ ζπλζεθώλ).

Lewis G.A., Mathieu D, Phan-Tan-Luu R., 1999, Pharmaceutical Experimental Design, Marcel Dekker, Inc., NY, US.
Singh B., Kumar R., Ahuja N., 2004, Optimizing drug delivery systems using systematic "Design of Experiments" Part I: Fundamental aspects,
Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 22, 1, 27-105.


Βαςικζσ κατηγορίεσ ςχεδιαςμϊν:

• ΜΕΙΓΜΑΣΑ (MIXTURE Designs-formulation related)
• ΠΑΡΑΓΟΝΣΙΚΟΙ ΢ΧΕΔΙΑ΢ΜΟΙ (FACTORIAL Designs-process related)
• MIXTURE-PROCESS DESIGNS (΢ΤΝΔΤΑ΢ΜΟ΢ ΣΩΝ ΠΑΡΑΠΑΝΩ)


Σπλδπαζκόο ζηαηηζηηθήο ζθέςεο θαη γλώζεο ησλ δηεξγαζηώλ.
Γηάθξηζε αλάκεζα ζε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθό θαη πξαγκαηηθά ζεκαληηθό


Quality by Design: Ειςαγωγι ςτισ κλινικζσ δοκιμζσ

Κλείνει ο κύκλορ όληρ ηηρ ςλοποίηζηρ Φαπμακεςηικού πποφόνηορ
• Σύιιεςε ηδέαο, Έξεπλα θαη αλάπηπμε
• Κιηκάθσζε - Παξαγσγή
• Κιηληθέο δνθηκέο

Clinical Trials

?
Moheb Nasr, 2008, Workshop on implementation of ICH Q8/Q9/Q10, CDER/FDA.


Κλείνει ο κύκλορ όληρ ηηρ ςλοποίηζηρ Φαπμακεςηικού πποφόνηορ

http://195.134.80.7/rekkas/

Moheb Nasr, 2008, Workshop on implementation of ICH Q8/Q9/Q10, CDER/FDA.


Υπάπσει η ανάγκη?

EMA, Reflection paper on risk based quality management in clinical trials, Draft, 4 August 2011.


Ιδιαιηεπόηηηερ?
• Έκθαζε ζηελ αλάιπζε δηαθηλδύλεπζεο
• Πεδίν δξαζηεξηνηήησλ πνπ δέρεηαη ζπαληόηεξα θξηηηθή
• Από ηα πιένλ δαπαλεξά πεδία θαηά ηελ αλάπηπμε θαξκαθεπηηθώλ
πξντόλησλ

Seely L. Clinical Trial Quality-By-Design Case Study − A Small Company Experience , Workshops on Quality by Design Clinical
Trials Transformation Initiative (CTTI), February 2012



Πιθανοί παπάγονηερ αποηςσίαρ
• Άξλεζε - Άγλνηα (ηεο δηνίθεζεο)
• Διιηπήο επηθνηλσλία ησλ παξαγόλησλ δηαθηλδύλεπζεο (Risk
Communication)
Communicating Risks and Benefits: An Evidence-Based User’s Guide August 2011
http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/RiskCommunication/ default.html

• “Soft Issues”

EMA, Reflection paper on risk based quality management in clinical trials, Draft, 4 August 2011.

Leishman B. Quality by Design in Clinical Projects. If you keep on doing what you always did.: Workshops on Quality by Design
Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI), February 2012



Η διαβοφλευςθ ζχει ξεκινιςει
• Για παράδειγμα: Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI)
(https://www.ctti-clinicaltrials.org/ )
Workshop on Quality Risk Management: Making Clinical Trials Fit for Purpose
Summary of Meeting held August 23-24, 2011
(https://www.ctti-clinicaltrials.org/website-
administration/documents/QbD%20workshop_exec%20summary_1_30_12_FINAL_v3.pdf)

“Learning from Quality-by-Design in the Manufacturing Sector”
“Principles for Building Quality into Clinical Trial Development”
“Regulatory Agencies and Quality in Clinical Trials: Risk Adaptive Approach”
“Building Quality into Clinical Development: The Academic Perspective”
“Building Quality into Clinical Development: The Pharmaceutical Industry Perspective”
“Medical Quality by Design: the Journey Continues”
“Building Quality into Clinical Development: CRO Point of View”



Η διαβοφλευςθ και θ δοκιμαςτικι εφαρμογι ζχει ξεκινιςει
• European Science Foundation (ESF): Forward look: Investigator Driven Clinical Trials
(http://www.esf.org/fileadmin/links/EMRC/FL_IDCT.pdf)
• Organization for Economic Cooperation and Development (OECD): Facilitating
International Cooperation in Non-Commercial Clinical trials
(http://www.oecd.org/dataoecd/31/8/49344626.pdf)
• BfArM and academia – the ADAMON project.
Risk analysis and risk adapted on-site monitoring in noncommercial clinical trials, Clin Trials 2009 6: 585

(http://ctj.sagepub.com/content/6/6/585.full.pdf)
• MRC/DH/MHRA Joint Project: Risk-adapted Approaches to the Management of
Clinical Trials of Investigational Medicinal Products
(http://www.mhra.gov.uk/home/groups/l-
ctu/documents/websiteresources/con111784.pdf)

Sweeney F. EMA. Learning from Quality by Design in the Manufacturing Section, Workshops on Quality by Design Clinical Trials
Transformation Initiative (CTTI), February 2012


Quality by Design και Φαρμ/κι βιομθχανία: θ εξζλιξθ με εικόνεσ

30y



20y



10y



Γνϊςη
W.E. Deming

Ζμφαςη ςτη διεργαςία
Μείωςη μεταβλητότητασ
Ομαδική προςπάθεια
Ολική προςζγγιςη ςτα πλαίςια
ενόσ ςυςτήματοσ
1ο ΢ΤΝΕΔΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΩΝ ΕΠΙ΢ΣΗΜΩΝ Από τθν ζρευνα ςτθν κοινωνία Ακινα Απρίλιοσ 2012

Quality by Design: Γκρεμίηονται τα Silos


΢ασ ευχαριςτώ για τθν προςοχι ςασ!!!


Sn Politis 1 St Conf On Pharm Sciences Athens April2012

Recommended

Recommended

More Related Content

Viewers also liked

Viewers also liked (6)

Similar to Sn Politis 1 St Conf On Pharm Sciences Athens April2012

Similar to Sn Politis 1 St Conf On Pharm Sciences Athens April2012 (20)

More from Stavros Politis

More from Stavros Politis (6)

Sn Politis 1 St Conf On Pharm Sciences Athens April2012

Editor's Notes