1. Causalitiet Constitutionele Verworven Geen eenduidige oorzaak

2. Constitutioneel Chromosomaal: numerieke structurele Gen veranderingen: Mendeliaans: autosomaal recessief autosomaal dominant X-gebonden recessief X-gebonden dominant (monogeen)

3. Chromosomaal Gen veranderingen Mendeliaans – monogeen Niet –mendeliaans: Multifactoriële overerving (polygeen) Onstabiele repeat sequenties Microdeleties - puntmutatie Mitochondriale DNA Genomische imprinting Epigenetica

4. MULTIFACTORIËLE kenmerken

5. Vereenvoudigd voorbeeld multifactoriële overerving haarkleur is een multifactorieel kenmerk Meerdere genetische factoren: polygenie ( ≠ monogeen, één genetische factor, zoals bij de Mendeliaanse kenmerken) Stel 3 loci gekoppeld met het kenmerk Aanmaak van zwart pigment Aanmaak van rood pigment Mogelijkheid tot pigmentvorming Bijkomende modificaties vanuit Intern milieu (vb. hormonen) Extern milieu: zonlicht

6. Additieve polygenie Optellen van effecten van de verschillende genen

8. Kruising pikzwarte met bleekwitte 100 % mulatten Vraag: wat is de huidskleur van de kinderen van twee mulatten? 64 mogelijke allelencombinaties Zeven mogelijke fenotypes (pikzwart -> bleekwit) Elke fenotype heeft een bepaalde frequentie (kans).

10. Additieve polygenie Andere voorbeelden

11. Normaal Hoogbegaafd Leerproblemen Verstandelijke handicap Intelligentie

15. Tweelingstudies

16. Multifactoriële aandoeningen worden bepaald door Congenitale aspecten Omgeving sfactoren

17. Spina bifida

18. Drempelpolygenie Bepaalde polygene aandoeningen Effecten allelen niet optellen maar Ziekte wanneer een voldoende aantal defecte allelen aanwezig Kritische drempel (treshold): vanaf zoveel defecte allelen heb je een ziekte fenotype Hoe verder over die grens, hoe meer uitgesproken het fenotype (de ziekte). Waar de grens ligt is soms afhankelijk van het geslacht

23. Genetische voorbeschiktheid: Cytosine vervangen door Thymine: cc ct tt tt groter risico op neuraal buis defect: HOGER VOORBESCHIKTHEID Foliumzuur toediening

25. Neuralebuisdefecten (NTD) Neurulatie: vorming van de neurale buis Vanaf vierde zwangerschapsweek Neurale buis ontwikkelt dan verder in hersenen en ruggemerg NTD meestal in overgangsgebied lendenen – stuit Spina bifida: “open rug” Ergste: thv hersenen: anencefalie (niet levensvatbaar), encefalocele (ook nog zeer beperkte levensvatbaarheid).

27. NTD Spina bifida en anencefalie: zelfde oorzaken Wie kind met zichtbare of verborgen open rug bij volgende geboorte ook verhoogde kans op anencephalie Algemene incidentie: 1/700 (0,15%) levendgeborenen Twee keer zoveel bij meisjes geboren Herhalingsrisico = 2 à 3% Herhalingsrisico na twee aangetaste kindjes = 10% Wanneer tante of oom kindje met NTD, dan risico = 0,5% Wanneer broer of zus kindje met NTD, dan risico = 0,25% Detecteerbaar vanaf vijftiende zwangerschapsweek dmv vruchtwaterpunctie Omgevingsfactor: tekort aan foliumzuur Tijdens periode van neurulatie (heel vroeg in de zwangerschap!) Supplementatie van één maand voor de zwangerschap tot de eerste twee maanden

28. Figure 1 . Anencéphalomyélie: a-vue antérieure; b-vue postérieure. Spécimen du Musée Dupuytren daté de 1897 Figure 2 . Schéma embryologique de l’évolution du tube neural

29. Andere congenitale misvormingen Hartafwijkingen (8/1000 = 0,8%) Monogene aandoening Genoom of chromosoommutatie Specifieke omgevingsfactor Vb. rubella (rode hond) Meestal onbekende oorzaak en dan denkt men aan polygene/multifactoriële achtergrond Gespelten lip en/of verhemelte (1 à 2 / 1000) Meestal polygene/multifactoriële achtergrond Pylorusstenose (3/1000) Afwijking thv sluitspier maaguitgang Correctie door heelkundige ingreep Kritische drempel ligt lager bij jongens dan bij meisjes Herhalingsrisico’s: zie tabel 8.1, kunnen uitleggen!

31. Tweezijdige onvolledige lipspleet Enkelzijdige onvolledige lipspleet Eenzijdige lip-, kaak- en verhemeltespleet

32. Multifactoriële overerving Interactie tussen vele genetische en omgevingsinvloeden

33. Multifactoriële kenmerken / aandoeningen - - - - - - - gen 1 gen 2 gen 5 gen 4 gen 3 gen 6 Pers 1 Pers 2 Pers 3 Pers 4 Drempel Omgevingsfactoren Individuele variatie en contributie tot kenmerk CME

34. Mutatie en omgevingsfactoren

35. Ziekten met een multifactoriële achtergrond De veelvoorkomende ziekten zijn meestal multifactorieel: het product van een moeilijk te ontwarren kluwen tussen erfelijke factoren en omgevingsfactoren (milieu-invloeden). Diabetes, coronaire aandoeningen, kanker, depressie en angststoornissen, schizofrenie, obesitas, alzheimer Begin meestal in de volwassen periode (al dan niet laat in de volwassen periode) Diabetes type 1, obesitas, psychiatrische aandoeningen kunnen al vanaf kindertijd (minderheid van alle multifactoriële zieken)

36. Diabetes Diabetes type 1 Jeugddiabetes Auto-immuunziekte: afbraak insuline producerende cellen Therapie: inspuiten van insuline Incidentie 1/500 Bepalen van de “erfelijkheidsgraad”: tweelingenonderzoek Concordantie ééneiige tweelingen = 40% Concordantie twee-eiige tweelingen < 6% Bewijs: erfelijke factoren (40% versus 6%) maar ook omgevingsfactoren (maar 40%) Vader aangetast, kans kind met ziekte: 5% Moeder aangetast, kans kind met ziekte: 2,5% Enkele genetische factoren zijn al gekend Omgevingsfactoren: mogelijks een virus

37. Diabetes Diabetes type 2 Meestal op rijpere leeftijd Hoewel in Amerika ook al kinderen (obesitas ‘epidemie’) Sterk geassocieerd met overgewicht en obesitas Organen zijn (in zekere mate) insuline resistent Therapie: vermageren, sporten, medicijnen, insuline toedienen Concordantie eeneiige tweelingen: zo’n 90%, bij twee-eiige tweelingen: zo’n 10%, dus duidelijk genetische inslag Herhalingskans eerstelijnsfamilieleden: 15 à 40% Toch duidelijke beïnvloeding mogelijk door aanpassing levensstijl, dus ook omgevingsfactoren spelen een rol

38. Diabetes Diabetes type 1 Diabetes type 2 Suikergehalte is te hoog in het bloed Probleem met insuline Complicaties thv voeten, ogen, nieren, hart en bloedvaten

39. Coronaire aandoeningen Coronaire slagaderverkalking Verminderde bloedtoevoer naar hartspier leidt tot angina pectoris en wanneer bloedtoevoer volledig afgesloten: hartinfarct Genetische factoren : betrokken in cholesterol transport en cholesterol metabolisme Stijging van de concentratie “slechte cholesterol” in het bloed Omgevingsfactoren Roken, veel stress, veel verzadigde vetten eten (verhogen slechte cholesterol!), diabetes, te weinig groenten en fruit (anti-oxydanten, voedingsvezels), te weinig sport Ziekten van hart-en bloedvaten samen met kanker de belangrijkste doodsoorzaak in ons land.

40. Coronaire aandoeningen Ook Mendeliaanse vorm: familiale hypercholesterolemie mutaties in gen LDL receptor -> defecte LDL receptor LDL = slechte cholesterol Functie: LDL receptor: transport LDL uit bloed naar lichaamscellen Gevolg defecte LDL receptor: te hoge LDL concentraties in bloed Autosomaal dominant overervingspatroon Heterozygoten ontwikkelen coronaire aandoening op relatief vroege leeftijd (40 à 50j) strikt dieet: vermijden van verzadigd vet! Cholesterolverlagende medicijnen Homozygoten voor ziektegen: veel ernstiger fenotype krijgen hartinfarcten vroeg in volwassen leven

46. Multi-problem gezinnen

47. Fam. Verst. Ret. Grote gezinnen Meer dan de helft van de kinderen BO Zich niet bewust van verhoogd risico Verschillende hulpverleningsinstanties …

48. Systematisch etiologisch onderzoek Bij kinderen uit het bijzonder onderwijs Type 1 en 2

49. 244 kinderen uit 196 families 196 index personen 48 brussen 1 196 48

50. 0 5 10 15 20 25 >86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 < 40 INTELLIGENTIE versus SEX IQ >86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 < 40 N 196 INDEX kinderen : 128 jongens (65%) 68 meisjes (35%) Normal borderline licht matig ernstig 2% 15% 46% 27% 10%

51. ? Chromosomale 15% (29) Monogenetisch 3.5% (7) Verworven 2.5% (5) Ongekend 79% (155)

52. Chromosomale : 29 (15%) * trisomie 21 (14) * Andere chromosomale: (9) - 2 x 47,XXY - 5q+ - del8p * - triploïdie mozaiek * - ring chromosoom 16 - 2 x niet gebalanseerde translocation ** - triplicatie 10q * microdeletion S . (6) - 5 Velocardiofacial S **** - 1 Smith-Magenis S. *

54. VERWORVEN (5 = 2.5%) * 2 FAS (fetal alcohol syndrome) - faciale dysmorfie - familiale anamnese * 2 peripartal e - zuurstoftekort * 1 posttraumatisch - battered child syndrome

55. ONGEKEND 155 (79%) 1. FAMILIALE ANAMNESE ? familiaAl = minstens 1 eerste of tweede graadsverwante met een mentale retardatie van ongekende oorsprong 2. DYSMOFIE ? = 1 majeure malform. + 3 mineure afwijkingen of minstens 5 mineure kenmerken

56. FAMIL. NEGATIEF FAMILIAL DYSMORFIE 30 14 23 6 NORMAAL 28 83 phenotype 3 4 ONGEKEND (gekende genetische diagnose)

57. FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL + DYSMOR. - 14 Trisomie 21 - 4 andere chromos. - 4 VCFS - 1 Smith Magenis + 30 ongekende Normaal Phenotype

58. FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL + DYSMOR. - 2 transloc - KBG S - Noonan - Greig CPS - 1 XLMR + 14 ongekende Normaal Phenotype

59. FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL + DYSMOR. Normaal - 1 47,XXY Phenotype - 1 VCFS (4) - Ps hypopara (4) + 28 ongekende

60. FAMIL. NEGATIEF FAMILIAAL + DYSMOR. Normaal - 5q+ (4) Phenotype - Steinert - 1 XLMR - 1 47,XXY + 83 ongekende

61. Predictieve variabelen bij een etiologische diagnose Intelligentie Sex Mineure kenmerken & majeure afwijkingen 4. Hoofdomtrek 5. Familiale anamnese

62. N° kinderen met IQ % etiologische diagnose INTELLIGENTIE 0 10 20 30 40 50 IQ >86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 < 40 Normaal borderline licht ernstig diep

63. HOOFDONTREK ( n = 179 zonder Down S) 0 5 10 15 20 25 ¨% aantal kinderen expected <p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97 N=21 20 16 25 29 25 23 20 %

64. % etiological diagnosis (genetic and acquired) according to head circumference 0 5 10 15 20 25 30 <p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97 N=21 20 16 25 29 25 23 20 Mean% %

65. 0 5 10 15 20 25 boys girls normal Head circumference distribution <p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97 N=21 20 16 25 29 25 23 20 % No difference in head circumference between boys and girls

66. 45 50 55 60 65 70 Mean IQ <p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97 N=21 20 16 25 29 25 23 20 INTELLIGENCE AND HEADCIRCUMFERENCE

67. 0 5 10 15 20 25 Known diagnosis (genetic and acquired (n=27) Unknowns (n = 152) HEAD CIRCUMFERENCE & ETIOLOGICAL DIAGNOSIS <p3 p3/10 p10/25 p25/50 p50/75 p75/90 p90/97 >p97

68. FAMILIALE ANAMNESE als hulpmiddel bij DIAGNOSTIEK? Positieve Familiale anamnese (f.m.r.) : n = 109 14 etiologische diagnose (13%) * Bij veel gezinnen ‘multifactoriële mentale retardatie’ Negatieve Familiale anamnese (geen f.m.r) : n = 87 29 etiologische diagnose (33%) (zonder Down syndrome : 20%) * Groot aantal ‘ de novo’ genetische diagnoses

69. 66 D- / F+ 57 D- / F- 51 D+ / F+ 55 D+ / F- 59 Verworv 53 Genetisc Mean IQ

70. 0 20 40 60 80 100 Gen Verw. F-D- F-D+ F+D- F+D+ Totaal aantal Aantal MP-gezinnen Diagnostische categorie Multi-problem gezinnen in relatie tot diagnoses

71. Wat hebben we om mee te werken? Anamnese Biometrie Dysmorfie: mineure en majeure

72. Anamnese Zwangerschap Geboortegewicht, -lengte en HOOFDOMTREK Bijzonderheden: …

73. Gevaar: ‘ Verschot’ Zuurstof tekort …

74. “ Van een verworven oorzaak, staan je oren niet te laag ingeplant!”

75. Biometrie Hoofdomtrek: Lengte: lichaamsverhoudingen, span, hypermobiliteit, gewicht,…

76. PRIMAIRE OF ESSENTIELE MICROCEFALIE

77. Dysmorfie

79. Dysmorfie Lipspleet Polydactylie Syndactylie Hartafwijking Retrognatie Klompvoet Preauriculaire putjes of aanhangsels Dwarse handpalmlijn Synofris Hyper- hypotelorisme Tepelafstand Lang filtrum

80. Preaxiale polydactylie Lipspleet Majeure kenmerken Aangeboren hartafwijkingen

81. Clinodactylie Hypotelorisme Upsweep Webbing Mineure kenmerken