IV. Phản ứng oxy hóa. Dịch từ Modern Organic Synthesis Lecture Notes-TSRI Press (1999)-Dale L Boger

1. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
41
A. Phản ứng epoxide hóa: Quá trình oxy hóa liên kết đôi Carbon-Carbon
R O
O
H
O
+ C C
R OH
O
+
O
CO2H
< CF3
Tốc độ tăng: R = CH3 < C6H5 < m-ClC6H4 < H < p-NO2C6H4 <
pKa của acid (RCO2H): 4.8 4.2 3.9 3.8 3.4 2.9 0
pKa càng thấp thì khả năng phản ứng càng lớn (tức là nhóm tách loại càng tốt).
1. Khả năng phản ứng peraxit
IV. Phản ứng oxy hóa
2. Cơ chế
R
O
O
H
O R
O
O
H
O
+
3. Hóa học lập thể
a. Hóa học lập thể của olefin được duy trì: đặc hiệu lập thể dia.
b. Tốc độ phản ứng không nhạy cảm với độ phân cực của dung môi ngụ ý cơ chế phối hợp mà
không có sự trung gian của các chất trung gian ion.
c. Mặt olefin ít bị cản trở hơn là bị epoxide hóa.
R
R R
R R
R
O
O
+
m-CPBA
CH2Cl2
R = H 99% 1%
R = CH3
20 phút, 25 °C
24 giờ, 25 °C < 10% 90%
R
O
O
O
H
Cơ chế bướm
(cách trình bày thông thường)
Bartlett Rec. Chem. Prog. 1950, 11, 47.
Trình bày tinh tế hơn:
sắp xếp trans antiperiplanar của O–O
liên kết và phản ứng với anken, bền hóa n-π*
bằng phản ứng cặp đơn độc trong mặt phẳng.
Tính đồng bộ của sự hình thành liên kết epoxit C–O và cấu trúc trạng thái chuyển tiếp
tổng thể được công nhận bằng cách sử dụng các tính toán ab initio và hiệu ứng đồng vị
động học thực nghiệm. Singleton, Houk J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3385.
Brown J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6914.
Comprehensive Org. Syn.; Vol. 1, 819; Vol. 7, pp. 357 and 389 (asymmetric).
Báo cáo đầu tiên: Prilezhaev Ber. 1909, 42, 4811.

2. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
42
4. Chọn lọc hóa học
Chất phản ứng elctrophilic : phần C=C nucleophilic nhất phản ứng nhanh nhất.
RO
>
R
>
EWG
> > > >
m-CPBA
–10 °C, 1 giờ
O
cis : trans 1 : 1
C6H5CO3H
CHCl3, 10 phút
0 °C
O
H
H
OH
O
HO2C
C6H5CO3H
C6H6–dioxane
25 °C, 24 giờ
H
H
OH
O
HO2C
O
80%
H
OH
H
O
CO2H
H
5. Chọn lọc lập thể dia
a. Endocyclic Olefins Rickborn J. Org. Chem. 1965, 30, 2212.
Me
Me
H
H
m-CPBA
25 °C, Et2O
Me
Me
H
H
Me
Me
H
H
O O
+
87 : 13
Me
H
≥
- Ví dụ
Mặt lõm bị cản
trở khi tấn công
peraxit
Mặt lồi có thể bị
tấn công bằng
peraxit
Hückel Chem. Ber. 1955, 88, 346.
Woodward Tetrahedron 1958, 2, 1.
Tamm Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1162.
Làm mất ổn định tương tác không gian
giữa chất phản ứng và Me axial
M
Tấn công chủ yếu từ
mặt này
H

3. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
43
Me
H
Me
H
Me
H
O
O
O
O
H
O
R
O
O
H
O
R
so với.
∆∆G
∆∆G
Sự khác biệt nhỏ đối với sản phẩm: nhưng sự
khác biệt lớn hơn đối với cách tiếp cận chất phản
ứng ở trạng thái chuyển tiếp.
H
b. Exocyclic Olefins
mặt bị cản trở hơn
RCO3H
+
sản phẩm kém bền
mặt ít bị cản trở hơn
_ Phụ thuộc dung môi
- Kích thước hiệu dụng của chất phản ứng tăng khi độ phân cực của dung môi tăng, tức là vỏ solvat hóa của chất
- Ưu tiên chất phản ứng nhỏ: tấn công axial và tương tác 1,3-diaxial thay đổi tùy theo
kích thước của chất phản ứng.
- Ưu tiên chất phản ứng lớn: tấn công equatorial và tương tác 1,2 (biến dạng xoắn) tương
RCO3H
+
41 59
:
Me
Me
Me
Me
Me
Me
O
Me
Me
Me
O
CCl4
C6H6
CH2Cl2 hoặc CHCl3
75%
80%
83%
25%
20%
17%
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
O
O
phản ứng tăng kích thước.
Me
Me Me
Henbest J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1967, 1085.
đối bất biến với kích thước của chất phản ứng.
Carlson J. Org. Chem. 1967, 32, 1363.

4. 44
R
HO
H
Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
c. Allylic Alcohols (endocyclic)
OR OR OR
m-CPBA
O O
+
R = COCH3
R = H
20 °C
5 °C
43%
9%
57%
91%
38% hiệu suất
86% hiệu suất
Henbest J. Chem. Soc. 1957, 1958; Proc. Chem. Soc. 1963, 159.
- Độ chọn lọc lập thể dia và tốc độ (khoảng 10×) của phản ứng được tăng tốc bởi ancol allylic không được bảo vệ.
OH
t
Bu
m-CPBA OH
t
Bu
OH
t
Bu
+
O O
4% 96%
Ưu tiên vị trí equatorial, khóa
cấu dạng của chất nền
- Đề xuất ban đầu về nguồn gốc của tính chọn lọc:
O
R
O
O
H
O
R
H
120°
R = H, t
Bu
H-Liên kết H với oxy peroxit gần hướng quá trình epoxide hóa
đến cùng mặt với nhóm OH và tăng tốc/tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng.
- Tương đương với cấu dạng trạng thái cơ bản bị che khuất của ancol allylic
mạch hở:
H
120°
C6H6
C6H6
Quá trình epoxide hóa xúc tác kim loại của ancol allylic thể hiện hiệu ứng định hướng mạnh mẽ hơn và
tăng tốc độ (khoảng 1000×). Chất nền liên kết kim loại (dưới dạng alkoxide) cung cấp olefin với peroxide
liên kết kim loại (liên kết chặt chẽ hơn liên kết H).
OH
t
Bu
t
BuOOH
OH
t
Bu
OH
t
Bu
+
O O
0% 100%
VO(acac)2
83%
Sharpless Aldrichimica Acta 1979, 12, 63.
- Điều này cũng có thể được sử dụng để epoxide hóa chọn lọc ancol allylic so với olefin chưa hoạt hóa.
_

5. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
45
R2
R1
tBu
H
H
m-CPBA
d. Allylic Alcohols (exocyclic)
R2
R1
tBu
O
R2
R1
tBu
O
+
R1
R2
H H 69 : 31
H OH 60 : 40
H OCH3 60 : 40
CH3 OCH3 88 : 12
H OAc 75 : 25
OH H 11 : 89
OH CH3 13 : 87
OCH3 H 83 : 17
OCH3 CH3 83 : 17
Vedejs và Dent J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6861.
axial equatorial
chất
phản ứng
nhỏ
chất
phản ứng lớn
H(R2)
HO
OH axial định
hướng quá trình
epoxide hóa
đến mặt syn
của liên kết đôi
exocyclic
Thế equatorial
Thế axial khóa
chất phản ứng
phân phối
equatorial
Trạng thái chuyển tiếp sớm và sự hình thành liên kết không
đồng bộ đặt chất phản ứng ra xa hơn so với tương tác 1,3.
R2
R3
R4
R2
R3
R4
Cấu dạng che khuất trong quá trình epoxide hóa m-CPBA
H
HO
R1
R2
R3
R4
R1
H
HO
R1
H
R2
R3
R4
Cấu hình chia đôi trong quá trình epoxide hóa xúc tác kim loại
OMet
R1
O
R4
R3
R2
OH
R1
R4
R3
R2
OH
R1
e. Allylic Alcohols không vòng
Khái quát hóa:
H
sản phẩm Threo
H O
sản phẩm Erythro
H OMe

6. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
46
OH
R1
OH
R1
R2
OH
R1
R4
R3
OH
R1
Me
OH
Me
threo erythro
R1 = Me
= Et
= iPr
m-CPBA
VO(acac)2, tBuOOH
60 40
20 80
61 39
20 80
58 42
15 85
R1
,R2
= Me
R1
= Me
R2
= n
Bu
m-CPBA
VO(acac)2, t
BuOOH
m-CPBA
VO(acac)2, t
BuOOH
threo erythro
41 59
2 98
threo erythro
m-CPBA
VO(acac)2, t
BuOOH
64 36
29 71
m-CPBA
VO(acac)2, t
BuOOH
threo erythro
95 5
71 29
m-CPBA
VO(acac)2, t
BuOOH
threo erythro
95 5
86 14
45 55
5 95
m-CPBA
VO(acac)2, tBuOOH
m-CPBA
VO(acac)2, tBuOOH
Tương tác che khuất
giữa H và alkyl với
liên kết đôi ít hoặc
không ảnh hưởng đến
độ chọn lọc. Tương
tác che khuất H bền
hơn một chút.
H,H che khuất trong
T.S. erythro được ưu
tiên hơn hơn H,alkyl
che khuất trong ba
T.S. threo.
H
OMet
R1
H
erythro
Bu
OMet
Me
H
erythro
H,Bu che khuất
trong T.S. erythro
được ưu tiên hơn
Me, Bu che khuất
trong T.S. threo
Me
H
HO
erythro
Me
Erythro hơi được ưu tiên
do tương tác Me,Me
gauche trong T.S threo.
R1
,R4
= Me
Tương tự như R4 = H. R4 cũng không
ảnh hưởng nghiêm trọng đến T.S. Hiệu
ứng không gian R1 chiếm ưu thế.
R1
,R3
= Me
Tránh được sức
căng 1,3-allylic
lớn.
H
H
HO
Me
threo
H
H
OMet
Me
threo
Tránh được sức
căng 1,3-allylic
lớn.
H
H
HO
R1
threo
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Ví dụ
Me

7. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
47
f. Các mô hình tinh tế cho quá trình epoxide hóa có định hướng của ancol allylic mạch hở
O
H
O
O
R
O
H
1. Sự sắp xếp trans antiperiplanar của liên kết O–O với anken C=C.
2. Liên kết H với oxy ở xa của peroxide thông qua cặp đơn độc
ngoài mặt phẳng phản ứng.
4. Hiệu ứng đồng vị bậc hai cho thấy sự hình thành liên kết C–O là không đồng bộ.
120°
- Epoxid hóa qua trung gian Peraxit Sharpless Tetrahedron Lett. 1979, 4733.
- Epoxide hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp
O
O
Met
O
R
R
1. sắp xếp Trans antiperiplanar
2. góc nhị diện 50°
3. Cặp e đơn độc trên mặt phẳng
4. Cặp e đơn độc chia đôi liên kết
C=C
R2 H
HO
R1
R2 R1
H
HO
O
R4
R3
R2
OH
R1
H
- Cấu dạng trong quá trình Epoxide hóa m-CPBA
sản phẩm threo product sản phẩm erythro
R2
OMet
R1
H
R2
H
OMet
R1
O
R4
R3
R2
OH
R1
H
Cấu dạng chia đôi trong phản ứng - Epoxide hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp
Sản phẩm Threo Product
Sharpless Aldrichimica Acta 1979, 12, 63.
O
R4
R3 R2
OH
H
R1
O
R4
R3
R2
OH
R1
H
Sản phẩm Erythro
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
H
O
H
O
Nhìn trên xuống
Nhìn từ trên xuống
O
Met
O
Nguyên lý Curtin-Hammett :
- Cấu dạng phản ứng không nhất thiết liên quan đến cấu dạng trạng thái cơ bản.
- Chất nền bị ép chuyển sang cấu dạng trạng thái không cơ bản do các ràng buộc hình học của phản
ứng.
_
3. Cặp đơn độc trong mặt phẳng phản ứng mang lại sự bền hóa cho
cặp π* −electron đơn độc (n-π* ).

8. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
48
Bài tập về nhà
Sự epoxid hóa của 3 trong số 4 olefin dưới đây có tính chất chọn lọc lập thể dia; thứ
tư thì không. Tại sao?
BnO
Me
Me
OH
BnO
Me
H
OH
BnO
Me Me
OH
BnO
Me H
OH
BnO
Me
Me
OH
O
BnO
Me
H
OH
O
BnO
Me Me
O
OH
BnO
Me H
O
OH
+
BnO
Me H
O
OH
60%
40%
tham khảo: Kishi Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4229.
Tetrahedron Lett. 1979, 20, 4343 and 4347.
g. Homoallylic Alcohols
Ph
Me
OH
Me
OTBDPS
VO(On
Pr)3
t
BuOOH
CH2Cl2, 95%
Ph
Me
OH
Me
OTBDPS
O
O V
Ph
H
Me
H
L
L
O Ot
Bu
Me
OTBDPS
_ Cấu dạng ghế thế có hai nhóm thế axial.
_ Quá trình chuyển oxy nội phân tử diễn ra thông qua trạng thái
chuyển tiếp giống như cấu dạng ghế bền nhất.
VS.
Ph
Me
OAc
Me
OTBDPS
Ph
Me
OAc
Me
OTBDPS
O
5:1
_ Cấu dạng H-che khuất
_ Epoxy hóa từ mặt ít bị cản trở nhất
_ Không phải là epoxide hóa trực tiếp!
_ Tính chọn lọc lập thể dia vẫn tốt và có cấu dạng che khuất-H.
Schreiber Tetrahedron Lett. 1990, 31, 31.
Hanessian J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5276.
Mihelich J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7690.
Me
OTBDPS
H
Ph
OAc
chính
phụ
m-CPBA
CH2Cl2, 25 °C
94%

9. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
49
R
NHCBZ
m-CPBA R
NHCBZ
O
CH2Cl2, 25 °C
R = NHCBZ
= CH2OH
= CH2OAc
= CO2Me
= CH2NHCBZ
= CH2OTBDMS
86%
83%
72%
59%
81%
54%
100
100
100
100
100
0
0
0
0
0
0
100
R
NHCBZ
O
+
Witiak J. Med. Chem. 1989, 32, 214.
Rotella Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1913.
n
O
X
i
Pr
m-CPBA
CH2Cl2, 25 °C
n
O
X
i
Pr
n
O
X
i
Pr
O O
+
X = NH
X = O
X = NH
X = O
20
3
20
3
1
1
1
1
Mohamadi Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1309.
Sự hiện diện của liên kết H, nhóm thế định
hướng làm tăng tốc độ và hiệu suất phản
ứng.
80%
h. Epoxide hóa định hướng khác
_ Các nghiên cứu cho thấy axial-NHCBZ cho syn epoxide trong khi equatorial thì không.
O
OH O
OH
O
+
O
OH
O
H2O2 / NaOH / MeOH / 0 °C 40 : 60
Ti(i
PrO)4 / t
BuOOH / CH2Cl2 / –15 °C >99 : 1
Ollis Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2687.
n = 1,
n = 2,

10. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
50
Peracid + O
b. Phản ứng có tính chất đặc thù lập thể dia: hóa học lập thể của chất phản ứng và sản phẩm có mối
quan hệ nhất định với nhau.
c. Phản ứng có thể được đệm để ngăn chặn sự mở vòng epoxit. pKa của axit gốc thấp hơn nhiều so với
peraxit và peraxit gần như không có tính axit. Phản ứng đòi hỏi peraxit được proton hóa nên chất đệm
không deproton hóa peraxit mà phải deproton hóa axit cacboxylic sản phẩm.
H2O2
HCOOH
O
H
H
OH
O
NaOH OH
OH
Na2CO3 / NaHCO3
CH3COOH / NaOAc
CF3CO3H / Na2HPO4 – NaH2PO4
Những chất phản ứng này có thể được sử dụng
làm hệ đệm khi peraxit được sử dụng làm chất
phản ứng epoxide hóa.
HCOOH pKa 3.6 CH3COOH pKa 4.8
_ Vậy chọn bazơ (Na2CO3, NaHCO3, Na2HPO4) để deproton hóa chỉ RCOOH được tạo thành.
d. Ngoài ra, ở nhiệt độ cao hơn, chất loại bỏ gốc tự do có thể được sử dụng để tránh sự phân hủy
peraxit.
e. Phản ứng phụ thường gặp
1. Phản ứng Baeyer–Villiger của xeton và andehit
e.g.
O
m-CPBA
O
O
not
O
O
_ Khi peraxit được sử dụng để oxy hóa olefin thành epoxit với sự có mặt của chức carbonyl
(xeton hoặc aldehyde), việc bảo vệ nhóm carbonyl có thể là cần thiết.
_ Người ta có thể chọn chất phản ứng tấn công olefin ưu tiên.
2. Oxi hóa amines
N +
N
_ Nitơ phải được bảo vệ (ví dụ như amit) hoặc chất phản ứng khác được chọn.
m-CPBA
N
R
N
R
O
3. Oxi hóa Imine
4. Oxi hóa Sulfur R
S
R
R
S
R R
S
R
O O
+
CO3H
CO2H
CO3H
Cl
CF3CO3H
CO3H
O2N
CO3H
NO2
O2N
m-CPBA
m-CPBA
Peraxit điển hình
HCO3H pKa 7.1 CH3CO3H pKa 8.2
e.g.
6. Phạm vi và giới hạn
a. Hình học Olefin được duy trì.
O
H
m-CPBA
O
O–

11. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
51
Me
CO2CH3
CF3CO3H
Na2HPO4
CH2Cl2, hồi lưu
Me
CO2CH3
O
84%
Ph
CO2CH3
m-CPBA Ph
CO2CH3
O
47%
CH2Cl2, hồi lưu
7. Quá trình epoxy hóa các olefin nghèo điện tử
a. Este α,β không bão hòa: có thể chọn peraxit mạnh hoặc điều kiện phản ứng mạnh
b. Xeton α,β không bão hòa: Baeyer–Villiger cạnh tranh với quá trình epoxide hóa
R R1
O
Phản ứng Baeyer–Villiger
Epoxy hóa
Giải pháp: cần có các điều kiện (chất phản ứng) khác nhau
O
H2O2, NaOH
O–
O O
H
O
O
70%
_ Phản ứng sau đây là phản ứng chọn lọc lập thể dia (nhưng không đặc hiệu lập thể dia): một
đồng phân lập thể duy nhất của sản phẩm được hình thành không có mối quan hệ nào với
chất phản ứng.
Me Me
CO2CH3
H2O2, NaOH
Me Me
CO2CH3
O
H
H2O2, NaOH
Me CO2CH3
Me
Phản ứng xảy ra theo quá trình thuận nghịch:
Me Me
CO2CH3
Me Me
H O
O
H O–
OCH3
Me CO2CH3
Me
B. Các phương pháp cộng để epoxy hóa olefin
1. H2O2, NaOH
2. Peroxyimidate
RCN
H2O2
R
NH
O
O
H
O +
R
O
NH2
_ Chất phản ứng này cho phép sử dụng điều kiện phản ứng trung tính. Không giống như m-
CPBA, chất phản ứng hoạt động như một chất phản ứng lớn và do đó tiếp cận từ mặt equatorial
của liên kết đôi ngoại vòng (exocyclic).
O
O
+
m-CPBA
PhCN / H2O2
59 41
14 86
chất phản ứng nhỏ
chất phản ứng lớn
t
BuOOH/Triton B
Ph3COOH/R4NOH
t
BuOOH/n
BuLi
Payne J. Org. Chem. 1961, 26, 651.
Corey J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 649.
Jackson Tetrahedron 1988, 29, 4889.
Tương tự,
Emmons J. Am. Chem.
Soc. 1955, 77, 89.
MacPeek J. Am. Chem.
Soc. 1959, 81, 680.
N
Ph –
OH
Triton B =
+

12. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
52
H
Carlson J. Org. Chem. 1967, 32, 1363.
(m-CPBA & PhCN/H2O2)
Vedejs J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6861.
(m-CPBA)
H
H
H
1,3
1,2
m-CPBA
PhCN/H2O2
chất phản ứng nhỏ, nhưng sự tương
tác sẽ tăng theo kích thước của chất
phản ứng
Bài tập cơ chế
H
m-CPBA, CHCl3
–5 °C sau đó ∆, 160 °C
H
AcO
H
Cung cấp cơ chế cho phản ứng
H
m-CPBA, CHCl3
–5 °C sau đó ∆, 160 °C
H
AcO
H
O
H
O
O
O
O
O–
H
+
Tại sao phản ứng này cần được đun nóng đến 160 ° C?
H
Me
AcO
Me cấu dạng nửa ghế
OAc
H
cuộc tấn công chất phản
ứng từ mặt này
Me
H
O
O
O
H+
Me
H
O O
+
O
H
H
Me
O
OAc
H
_Chất phản ứng tương tự:
C O
N
Ph
+
H2O2
Ph
H
N O
O
H
O
chất phản ứng lớn hơn, nhưng sự
tương tác sẽ không thay đổi theo
kích thước, chủ yếu là tấn công theo
hướng equatorial
Christl Angew. Chem., Int. Ed. Eng.
1980, 19, 458.
AcO O
O
AcO
Johnson J. Org. Chem. 1961,
26, 4563.

13. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
53
H
3. Sulfur Ylides
O
t
Bu
Me
S
Me
CH2
77%
t
Bu
t
Bu
O
O
87 13
Me
S+
Me
Me I–
nBuLi, <0 °C
Me
S
Me
CH2
chất phản ứng nhỏ dimethylsulfonium
methylide ưu tiên phân phối axial
O
tBu
t
Bu
t
Bu
H
H
H
S+
–
O
O–
S+
Phân phối equatorial
Tương tác 1,2 không
được ưu tiên
t
Bu
O
13%
Phân phối axial
Tương tác 1,3 được ưu tiên
hơn 1,2
tBu
O
87%
O
t
Bu
Me
S+
Me
89%
t
Bu t
Bu
O
O
0 100
O
CH2
–
sản phẩm nhiệt
động
Me
S+
Me
O
CH3
I–
NaH, THF
reflux Me
S+
Me
O
CH2
–
chất phản ứng nhỏ dimethyloxo
sulfonium methylide ưu tiên tấn công
axial
H
O
t
Bu
t
Bu
t
Bu
H
H
H
–
O
O–
S
O
t
Bu
O
100%
tấn công axial
chiếm ưu thế
S+
O H
t
Bu
H
–
O
S+
O
tấn công
equatorial
Đối với phản ứng này:
+
:
_ Đây là kết quả của hiện tượng điều khiển động học: phản ứng tạo ra sản phẩm epoxit kém
bền về mặt nhiệt động.
+
:
Corey, Chaykovsky J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353.
+
nhanh chóng
chuyển sang sản
phẩm
không thể tiếp
tục với sản
phẩm
không thể tấn công mặt sau do
tương tác 1,3 phản bền hóa
Phản ứng ban đầu có thể thuận nghịch và không có khả năng tạo ra sản
phẩm phân phối axial do tương tác 1,3 phản bền hóa ở trạng thái chuyển
tiếp cần thiết để đóng vòng epoxit.

14. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
54
Tóm tắt sự hình thành Epoxide ngoại vòng (Exocyclic)
Lưu ý: cần có cấu dạng xác định của vòng 6 để so sánh
X
or
X = O S
X = CH2 m-CPBA
X = O
X = CH2
S+
O
CH2
–
R
NH
O
O
H
R = large group
X
X
X
X
Lưu huỳnh ylide cung cấp
"CH2"
Peroxide cung cấp "O"
tấn công
axial
tấn công
equatorial
Tìm hiểu chất phản ứng bằng cách:
1) Điều kiện bắt buộc
2) Ưu điểm và nhược điểm
3) Phản ứng cạnh tranh
4) Những hạn chế/điểm nổi bật của hóa
học lập thể
4. Dimethyl Dioxirane (DMDO)
O
O
Chất phản ứng trung tính nhẹ
O
O
DMDO
acetone, 96% O
O
O
O O
O
J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2470.
Acc. Chem. Res. 1989, 22, 205.
Phản ứng peraxit từ sự mở vòng
epoxit được xúc tác bởi H+
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4223.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 257.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 123.
•
O
O
J. Org. Chem. 1988, 53, 1338.
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4791.
R3SiO R3SiO O
OSiR3
O
bền hóa và đặc trưng
O
O
Murray
Adam
Curci
O
O
CF3
CH3
Excellent for oxidation of
highly substituted enol ethers
Boyd
Crandall
O O
OBn
BnO
OBn
BnO
O
BnO BnO
Danishefsky J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6661.
Hữu ích cho các phản ứng glycoside hóa.
O
Danishefsky J. Org. Chem. 1989, 54, 4249.
Sự phụ thuộc pH: tốc độ ở pH 11 > 7, acetone−oxone Shi J. Org. Chem. 1998, 63, 6425.

15. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
55
X
HO
OH– O
+ X2 + H2O
b. Đóng vòng của 1,2-diol
R
OH TsCl R
OTs
R
O
OH OH
_ ancol bậc nhất > ancol bậc hai cho phản ứng tosylat hóa
c. Epoxit từ hợp chất cacbonyl
d. O + Li
Cl
R
R1
O R
R1
e. O + S CH2
O
O + S CH2
–
O O
f.
R
H
O + Cl
O
X
X = OR, R,
O
R
O
X
5. Tóm tắt các phương pháp hình thành Epoxide khác
a. Đóng vòng của Halohydrin
Köbrich Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1972, 11, 473.
First Example: Erlenmeyer Ann. 1892, 271, 161.
Generalized by Darzen through years 1904–1937
Compt. rend. 1904, 139, 1214.
Comprehensive Org. Syn., Vol. 2, p 409.
Newman, Magerlein Org. React. 1968, 5, 413.
Các biến thể bất đối xứng:
Lantos J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4595.
Shioiri Tetrahedron 1999, 55, 6375.
N O
O
R
Phản ứng ngưng tụ Darzen:
tBu t
Bu
tBu tBu tBu
NXS–
H2O
-Các chất phản ứng hoạt động như các chất phản ứng nhỏ và tiếp cận từ hướng axial
Kích thước
chất phản
ứng tăng
mang lại cách
tiếp cận
equatorial
tăng
90
82
55
70
90
10
18
45
30
10
major minor
+
O
O
90 10
:
:
:
:
:
:
vs
31 : 69
Đối với m-CPBA,
các hóa học lập
thể bổ sung
Chiappe J. Org. Chem. 1995, 60, 6214.
CH2X
OH
OH
CH2X
+
tBu
X
tBu
X
NCS–H2O
NBS–H2O
NIS–H2O
Br2, ClCH2CH2Cl
Br2, MeOH
Kết quả tương tự được quan sát với:
axial equatorial
H2O H2O
L
E+
-Đối với hệ vòng: LUMO electrophile
HOMO alkene
Houk Acc. Chem. Res. 1990, 23, 107.
-Nhóm lớn hoặc dương điện

16. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
56
R2
R1
R3
OH
D-(–)-DIPT
L-(+)-DIPT
tBuOOH, Ti(OiPr)4
CH2Cl2, –20 °C, DET or DIPT
khan
R2
R1
R3
OH
O
2. Độ chọn lọc phụ thuộc vào chất xúc tác
C. Epoxide hóa xúc tác bất đối xứng
1. Phản ứng epoxide xúc tác bất đối xứng Sharpless (Phản ứng AE)
Tài liệu tham khảo chính: Asymmetric Synthesis: Vol. 5, Morrison, J.D. Ed., Academic Press, Chapters 7 and 8.
2. Reviews: Katsuki, Martin Org. React. 1996, 48, 1.
Ti(Oi
Pr)4
Al(Ot
Bu)3
MoO2(acac)2
VO(Oi
Pr)3
Sn(Oi
Pr)4
95% ee
5% ee
15% ee
17% ee
NR
Zr(Oi
Pr)4
Hf(Oi
Pr)4
Nb(OEt)3
Ta(Oi
Pr)5
10% ee
3% ee
5% ee
39% ee
3. Chuyển hóa hóa học
không thế
hai nhóm thế-trans
hai nhóm thế-cis
hai nhóm thế-1,1
ba nhóm thế-1,1,2-trans
ba nhóm thế-1,1,2-cis
ba nhóm thế-1,2,2
R1
= R2
= R3
= H
R1
, R3
= H
R2
, R3
= H
R1
= R2
= H
R1
= H
R2
= H
R3
= H
95% ee
>95% ee
85–95% ee
85–95% ee
>95% ee
>90% ee
>95% ee
hiệu suất
15% (vấn đề phân lập)
70–90%
70–90%
70–90%
70–90%
70–90%
70–80%
Comprehensive Org. Syn.; Vol. 7, pp 389–436.
Sharpless J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974; 1987, 109, 5765; 1981, 103, 6237;
1984, 106, 6430; 1991, 113, 106, 113; 1987, 109, 1279.
1. Chọn lọc mặt đối quang của phản ứng là khái quát và đáng tin cậy cho các chỉ định.
Sàng phân tử 4 Ao
4. Phản ứng epoxide hóa xúc tác bất đối xứng Sharpless là một trong những phản ứng bất đối xứng
thực tế và được biết đến nhiều nhất được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ. Được phát hiện vào năm
1980, quá trình xúc tác này sử dụng phối tử quang hoạt để điều khiển phản ứng xúc tác kim loại chuyển
tiếp. Epoxide hóa từ một mặt của ancol allylic tiền bất đối:
CO2R
RO2C
OH
HO
đối xứng C2
(Hữu ích trong thiết kế phối tử - các đơn vị cấu trúc lặp đi lặp lại và có thể dự
đoán được giúp giảm số lượng trạng thái chuyển tiếp lập thể dia)
O
O Ti O
O
H
H
O
O
t
Bu
E
O Ti O
RO
RO
RO
E
E
E = CO2R
R'
R = Et DET
R = i
Pr DIPT
a. Sự kết hợp của Ti/Tartrate sao cho một phức duy nhất chiếm ưu thế về mặt hóa học.
Nồng độ của mỗi phức trong hỗn hợp phức được quyết định bởi các cân nhắc về nhiệt động
lực học. Tuy nhiên, không thể dự đoán rằng một chất duy nhất sẽ chiếm ưu thế trong hỗn hợp
cân bằng Ti-tartrate và chất này sẽ có quang hoạt mạnh mẽ như vậy. Phức tartrate-Ti hoàn toàn
phù hợp và những sai lệch nhỏ trong cấu trúc phối tử hoặc thay đổi alkoxide kim loại sẽ làm giảm
hiệu quả của phản ứng.

17. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
57
b. Gia tốc phản ứng bằng phối tử.
Điều này không cần thiết nhưng cực kỳ có lợi. Nó đảm bảo rằng phiên bản chọn lọc đối quang của
phản ứng (phiên bản có phối tử phụ) sẽ là con đường động học khả thi nhất.
c. Các đặc tính không gian và điện tử lập thể của tính chọn lọc đối quang điều khiển phản ứng.
Điện tử lập thể:
1. Alkyl peroxide được hoạt hóa bằng cách phối trí bidentate với trung tâm Ti(IV).
2. Olefin bị hạn chế tấn công peroxide phối trí dọc theo trục liên kết O–O. (hiệu ứng điện
tử lập thể)
3. Liên kết epoxit C–O được hình thành đồng thời.
Các yếu tố không gian:
1.
2.
3.
Hydroperoxide cồng kềnh buộc phải áp dụng một hướng duy nhất khi liên kết theo kiểu bidentate.
Do đó, alkoxide allylic bị hạn chế phản ứng tại một vị trí phối trí duy nhất trên trung tâm kim loại.
Tương tác không gian của chất nền liên kết với khung xúc tác cung cấp các mẫu ly giải động học.
Vòng quay xúc tác hiệu quả được cung cấp bởi este phối trí không bền, cho phép trao đổi ancol-
alkoxide nhanh chóng.
>95% ee
>95% ee
>95% ee
>95% ee
>95% ee
≥95% ee
98% ee
>95% ee
hiệu suất
45%
79%
80%
60%
0–90%
85%
78–85%
OH
R2
R1
R3
R2
= CH3
R2
= n
C10H21
R2
= (CH2)3CH=CH2
R2
= Me3Si
R2
= t
Bu
R2
= Ar
R2
= CH2OBn
R2
=
O
O
BnO
O
O
R2
= >95% ee 70%
BnO
O
R2
= >99% ee 76%
O
BnO
R2
= >99% ee 70%
O
Ph OSiEt3
R
O
BnO
R = OBn, OH
R2
= >93% ee 70–88%
hai nhóm thế-cis (R2
= R3
= H) 90% ee
91% ee
92% ee
96% ee
82%
83%
84%
55%
R1
= n
C10H21
R1
= CH2Ph
R1
= CH2OBn
R1
= O
O
95% ee 15%
không thế (R1
= R2
= R3
= H)
hai nhóm thế-trans (R1
= R3
= H)
Phạm vi
Epoxide hóa với chất xúc tác Titan–Tartrate

18. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
58
hai nhóm thế-1,1 (R1 = R2 = H) R3
= -cyclohexyl
R3 = nC14H29
R3 = tBu
>95% ee
>95% ee
85% ee
81%
51%
ba nhóm thế-trans-1,1,2 (R1
= H) R3 = R2 = Ph
R3
= Me, R2
= Et
R3
= Me, R2
=
AcO
>95% ee
>95% ee
>95% ee
87%
79%
70%
R3
= Me, R2
=
O
O
>95% ee 92%
R2 = (CH2)2CH=C(CH3)2, R1 = CH3
R2
= CH3, R1
= (CH2)2CH=C(CH3)2
>95% ee
94% ee
77%
79%
OH 94% ee 90%
R3
= CH3, R2
= Ph, R1
= Bn 94% ee 90%
ba nhóm thế-cis-1,1,2 (R2 = H)
ba nhóm thế-1,2,2 (R3
= H)
bốn nhóm thế
R3
= CH3, R1
= Bn 91% ee 90%
Ancol allylic trải qua ly giải động học với tỷ lệ
tương đối > 15 ở –20 °C
OH
R4
R5
R3
R1
= n
C6H13
R1
= (CH2)2Ph
R1 =
R2
R1
R1 = cyclohexyl
R1 =
O
O
R1
= n
C4H9, R3
= CH3
R1
= cyclohexyl, R3
= CH3
R1
= n
C4H9, R4
= Et or CH3
R1
= cyclohexyl, R4
= CH3
R1
= Et, R4
= Ph
R1 = CH2CH(CH3)2, R4 = CH3
R1
= R5
= CH3
R1 = Et, R4 = nC6H13
HO
OH
OH
Chất nền kém cho quá trình epoxide hóa bất đối
xứng hoặc ly giải động học được xúc tác bởi
Titanium−Tartrates
Ph
OH
t
Bu
OH OH
t
Bu
OH
OH
O
O
OH
O
O
BnO
OH
OBn
O O
OH OH
O
O H3CO2C
OH
OH
CH3O
OH
OH
OH
OH
OH
Ph
OH
t
Bu
OH
t
Bu

19. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
59
5. Ly giải động học
_ Sản phẩm epoxide hóa Sharpless khác với sản phẩm oxy hóa trực tiếp ancol allylic bằng
peraxit (m-CPBA).
HO
R H
m-CPBA
Phản ứng
Sharpless HO
R H
O
HO O
OH
racemic
R H
L-(+)-DIPT (1.2 đl)
1.0 đl Ti(Oi
Pr)4,
0.6 đl t
BuOOH,
CH2Cl2, –20 °C, 15 giờ
OH
H
O
OH
H
O
OH
H
98 2
+
tốc độ tương đối = kS / kR = 104
đối quang-(S) phản ứng
đối quang-(R) được phục hồi
OH
1.0 đl Ti(Oi
Pr)4
1.5 đl D-(–)-DIPT
0.4 đl t
BuOOH
CH2Cl2, –20 °C
Roush J. Org. Chem. 1982, 47, 1371.
OH
O
OH
27% hiệu suất
>95% ee
33% hiệu suất
72% ee
OH
O
+
O Me
OH
OH
HO
O Me
OH
OH
HO
Sato Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6351.
I
OH
Epoxy hóa Sharpless
Ly giải động học
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237.
Pure Appl. Chem. 1983, 55, 589.
Sharpless
0.8 đl Ti(Oi
Pr)4
0.8 đl L-(+)-DET
0.8 đl t
BuOOH
CH2Cl2, –20 °C
75% hiệu suất
95% ee

20. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
60
6. Tổng hợp toàn phần L-Hexoses
Sharpless, Masamune Science 1983, 220, 949.
Tetrahedron 1990, 46, 245.
Chiến lược "Kiểm soát chất phản ứng": việc lựa chọn chất phản ứng quyết định tính chất lập thể tuyệt
đối cuối cùng của các sản phẩm phản ứng bất kể độ lệch bề mặt lập thể của chất nền.
Chiến lược "Kiểm soát chất nền": hóa học lập thể của các sản phẩm phản ứng được quyết định bởi
đặc tính lập thể vốn có của chất nền.
Masamune Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1985, 97, 1.
Sharpless Chemica Scripta 1985, 25, 71.
OH
O
O OH
O
O OH
O
O
+
O O
threo
Chất phản ứng
m-CPBA
VO(acac)2–TBHP
Ti(Oi
Pr)4–TBHP
Ti(Oi
Pr)4–(–)-tartrate–TBHP
Ti(Oi
Pr)4–(+)-tartrate–TBHP
erythro
Tỉ lệ sản phẩm (threo:erythro)
1
1
1
1
22
:
:
:
:
:
1.4
1.8
2.3
90
1
chất phản ứng đối xứng
"kiểm soát chất nền"
"cặp khớp"
"cặp không khớp"
"kiểm soát chất phản ứng"
- Chu trình mở rộng hai cacbon lặp lại được sử dụng để tổng hợp tất cả các L-hexose:
R-CHO
R-CH=CH-CH2-OH
R-CH-CH-CH2-OH
O
* *
AE
R-CH-CH-CH2-SPh
OR'OR'
R-CH-CH-CHO
OR'OR'
R-CH-CH-CH=CH-CH2-OH
OR'OR'
AE
Chuyển vị
Payne
Phản ứng Pummerer
Homologat hóa
Homologat
hóa
Và cứ thế...
RO
OH
R = CHPh2
OH
OR
O
Ti(Oi
Pr)4, (+)-DIPT,
t
BuOOH, CH2Cl2
–20 °C, 92%
(>20:1) >95% ee
PhSH, 0.5 N NaOH,
t
BuOH, hồi lưu (4:1);
(MeO)2CMe2,
xt. POCl3, 71%
SPh
OR
O
O
CHO
OR
O
CHO
OR
O
O
O
SPh
OR
O
O
m-CPBA;
Ac2O, NaOAc
93%
AcO
Chất trung gian
phân kỳ
SPh
OR
O
O
AcO
DIBAL-H
84%
(>20:1)
K2CO3,
MeOH, 93%
(>20:1)
erythro
tương ứng với C4 và C5 của allose,
altrose, mannose và glucose
threo
tương ứng với C4 và C5 của gulose,
idose, talose và galactose
Sàng phân tử 4Ao

21. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
61
CHO
OR
O
O
OR
O
O
erythro threo
OH
Ph3P=CHCHO
benzene;
NaBH4
MeOH
OR
O
O
OR
O
O
OR
O
O
OR
O
O
O O O O
OH OH OH OH
OR
O
O
CHO
OR
O
O
OH
OR
O
O
O
SPh
OR
O
O
O
SPh
OR
O
O
O
SPh
OR
O
O
O
SPh
O O O O
OH
HO
HO
CHO
HO
HO
OH
HO
HO
CHO
OH
OH
OH
HO
OH
CHO
HO
HO
OH
HO
OH
CHO
OH
OH
OH
HO
HO
CHO
HO
OH
OH
HO
HO
CHO
OH
HO
OH
HO
OH
CHO
HO
OH
OH
HO
OH
CHO
OH
HO
L-Allose L-Altrose L-Mannose L-Glucose L-Gulose L-Idose L-Talose L-Galactose
Ph3P=CHCHO
benzene;
NaBH4
MeOH
(+)-AE
76%
(>20:1)
(+)-AE
71%
(>20:1)
(–)-AE
84%
(>20:1)
(–)-AE
73%
(>20:1)
tBuOH, PhSH
NaOH
hồi lưu (16:1)
77%
tBuOH, PhSH
NaOH
hồi lưu (7:3)
63%
tBuOH, PhSH
NaOH
hồi lưu (7:1)
79%
tBuOH, PhSH
NaOH
hồi lưu (15:1)
86%
a c d
b e f g h
Đối với a, c, e và g: 1. Phản ứng Pummerer, 2. DIBAL-H, 3. Phá bảo vệ.
Đối với b, d, f và h: 1. Phản ứng Pummerer, 2. K2CO3/MeOH, 3. Phá bảo vệ.

22. 62
Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
-Chuyển vị Payne
Payne J. Org. Chem. 1962, 27, 3819.
Chuyển vị của ancol α,β-epoxy được xúc tác bazơ (dung dịch NaOH):
1. Nói chung, sản phẩm phản ứng càng được thế nhiều thì càng được ưu tiên.
2. Tuy nhiên, các yếu tố không gian và độ axit tương đối của ancol (1° > 2° > 3°) là các yếu tố
bổ sung quyết định thành phần cuối cùng của hỗn hợp cân bằng.
3. Epoxit phản ứng mạnh hơn có thể bị giữ lại bởi các nucleophiles mạnh (ví dụ: PhSH).
CH3
CH3
OH
O
HO CH3
CH3
O
0.5 N NaOH
1 h
8% 92%
O
CH3
CH2OH
H
H
93%
OH
CH3
O
7%, erythro
O
H
CH2OH
CH3
H
OH
CH3
O
58% 42%, threo
O
H
H
CH3
OH
OH
CH3
O
CH3
CH3
44% 56%, erythro
O
H
CH3
H
OH
CH3
CH3
5% 95%, threo
OH
CH3
O
CH3
CH3
O
ROCH2
CH2OH
H
H
OH
ROCH2
O
PhSH
OH
ROCH2
OH
SPh
Emil Fischer đã tham dự các bài giảng của A. Kekule, làm việc với A. Baeyer khi còn là sinh viên
và nhận được giải Nobel Hóa học năm 1902 cho công trình nghiên cứu tổng hợp carbohydrate và
purine. Là người phát hiện ra quá trình tổng hợp indole Fischer bằng cách sử dụng
arylhydrazone, ông đã sử dụng phenylhydrazine để tạo dẫn xuất carbohydrate dưới dạng chất
rắn kết tinh để xác định đặc tính giúp ông có thể làm sáng tỏ cấu trúc và hóa học của chúng. Từ
công trình của Le Bel và van't Hoff, ông biết glucose phải có 16 đồng phân lập thể và trong các
nghiên cứu cổ điển hiện nay đã tổng hợp hầu hết chúng và thiết lập cấu hình chính xác của
glucose. Ông đã giới thiệu việc sử dụng công thức chiếu Fischer. Ông đề xuất cấu trúc của axit
uric, caffeine, theobromide, xanthine và guanine và sau đó tổng hợp theophylline và caffeine
(1895), axit uric (1897) và đặt ra thuật ngữ purine. Đến năm 1900, ông đã điều chế được hơn 130
dẫn xuất bao gồm hypoxanthine, xanthine, theobromide, adenine và guanine. Năm 1914, ông đã
tạo ra các dẫn xuất glucose và từ chúng tạo ra các nucleoside. Ông chịu trách nhiệm về sự tương
tự "khóa và chìa khóa" để mô tả các tương tác giữa enzyme và cơ chất, điều chế các axit amin D-
và L với ly giải kết tinh phân đoạn và tạo ra một peptide gồm 18 axit amin. Bị ảnh hưởng bởi
phenylhydrazine, ông cũng là một trong những người đầu tiên thực hiện các biện pháp phòng
ngừa an toàn (thông gió) và thiết kế hệ thống ống xả đầu tiên được đưa vào sử dụng chung.
"...sự tiếp xúc mật thiết giữa các phân tử...chỉ có thể thực hiện được khi có cấu hình hình học
tương tự. Để sử dụng một hình ảnh, tôi sẽ nói rằng enzyme và chất nền phải khớp với nhau như
ổ khóa và chìa khóa." Emil Fischer, 1895
W. Haworth đã nhận giải Nobel Hóa học năm 1937 cho các nghiên cứu của ông về việc xác định
cấu trúc của carbohydrate (monosacarit vòng, disacarit và polysacarit) bao gồm cả việc tạo dẫn
xuất của chúng dưới dạng metyl ete và vitamin C. Vitamin C được chấp nhận rộng rãi và Haworth
cũng là một trong số đó là loại vitamin đầu tiên điều chế được vitamin C, loại vitamin đầu tiên
được điều chế bằng phương pháp tổng hợp. Điều này làm cho vitamin C có sẵn cho người dân
thế giới để điều trị bệnh scorbut, loại bỏ nhu cầu điều trị bằng chanh tươi.
Albert Szent-Gyorgyi von Nagyrapolt đã nhận được giải Nobel Y học năm 1937. Lần đầu tiên ông
chịu trách nhiệm phân lập vitamin C nhưng đã được công nhận nhờ nghiên cứu về cơ chế oxy
hóa sinh học.

23. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
63
Vitamin đại diện cho một trong những câu chuyện thành công lớn của tổng hợp hữu cơ. Chúng là những
nhu cầu cần thiết của cả động vật và con người, nhưng những loài này không thể thực hiện được. Nhu cầu
được đáp ứng bởi nguồn thức ăn hoặc thông qua mối quan hệ cộng sinh với vi sinh vật (vi khuẩn đường
ruột). Có
bây giờ là 13 loại vitamin. Tất cả, ngoại trừ vitamin B12 được sản xuất bằng quá trình lên men, đều được
sản xuất thương mại bằng phương pháp hóa học.
vitamin C (60.000 tấn/năm)* - con người
vitamin E (22.500 tấn/năm)* - 75% cho dinh dưỡng động vật
niacin (21.600 tấn/năm)* - 75% cho dinh dưỡng động vật
vitamin B12 (14 tấn/năm)* - 55% động vật/45% con người * theo năm 1994
OH
Vitamin A
N
N
NH
N O
O
OH
OH OH
OH
Vitamin B2
S
N
OH
N
N
H2N
HSO4
−
HO
Vitamin D3
HN
N N
N
N
H
O
O
CO2H
HN
CO2H
H2N
Folic acid
Vitamin B1
N
NH2
O
Vitamin B3
O
HO
Vitamin E
S
NH
HN
OH
O
O
N
HO
OH
OH
Vitamin B6
O
O
Vitamin K1
HO
H
N OH
OH
O O
Pantothenic acid
O
HO OH
O
HO
HO
Vitamin C
Biotin
N
Co
N
N N
H2NOC
CONH2
CONH2
H2NOC
H2NOC
NH
O
P
O
O
O
N
N
OH
O
−
O
HO
CONH2
CN
Vitamin B12
H
H

24. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
64
Paul Karrer đã nhận được giải Nobel Hóa học năm 1937 cho nghiên cứu về carotenoid, flavin, vitamin A và B2.
Ông đã xuất bản hơn 1000 bài báo trong sự nghiệp của mình và cuốn sách giáo khoa về hóa học hữu cơ của
ông là một tác phẩm kinh điển trong lĩnh vực này (13 lần xuất bản). Ông cùng với Hans von Euler-Chelpin
(Nobel, 1929) phát hiện ra rằng carotene và vitamin A có hoạt tính giống nhau và việc bổ sung hai phân tử H2O
vào carotene sẽ tạo ra hai phân tử vitamin A, làm sáng tỏ cấu trúc của nó trước khi nó được phân lập. Chính
trong phòng thí nghiệm của Karrer, George Wald (Giải Nobel về Sinh lý học và Y học, 1967) đã chứng minh rằng
vitamin A đóng một vai trò quan trọng trong quá trình hóa học của thị giác. Karrer đã hoàn thành quá trình tổng
hợp toàn phần carotenoid vào năm 1950. Năm 1931, ông tổng hợp được squalene, ông xác nhận cấu trúc của
vitamin C và hoàn thành quá trình tổng hợp toàn phần riboflavin và vitamin B2 (năm 1934), và ông đã hoàn thành
tổng hợp toàn phần đầu tiên vitamin E (tocopherols) vào năm 1938. Ông cũng đã cô lập được vitamin K, cùng
lúc với Henrik Dam (Giải Nobel Sinh lý học và Y học, 1943) và Edward Doisy (Giải Nobel Sinh lý học và Y học,
1943). Ông và Warburg (Giải Nobel về Sinh lý học và Y học, 1931) đã làm sáng tỏ vai trò của NADPH và ông đã
điều chế các coenzym khác bao gồm thiamine pyrophosphate và pyridoxal-5-phosphate.
Richard Kuhn đã nhận được giải Nobel Hóa học năm 1938 cho công trình nghiên cứu về carotenoid và vitamin.
Ông cũng đưa ra khái niệm và đặt ra thuật ngữ atropisomerism. Anh ấy đã cô lập xấp xỉ. 1 g riboflavin, vitamin
B2, từ 5300 L sữa skim và tiến hành các nghiên cứu về cấu trúc dẫn đến việc xác định cấu trúc của nó và tổng
hợp đã xác nhận điều đó. Kuhn đã chứng minh cấu trúc của riboflavin-5-phosphate, làm rõ vai trò kép của nó là
đồng yếu tố enzyme (coenzym) và vitamin. Những nỗ lực tương tự đã dẫn đến việc phân lập, xác định cấu trúc
và tổng hợp vitamin B6, pyridoxol.
SO2NH2
H2N
Prontosil-1938
Sulfonamides G. Domagk đã nhận được giải Nobel Y học năm 1939 vì phát hiện ra vào năm
1932 rằng prontosil đã bảo vệ chuột khỏi bị nhiễm trùng Streptococci gây tử vong.
Vào cuối năm 1936, thuốc sulfa đã dần trở thành loại thuốc kháng sinh đầu tiên
được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng. Chúng có cấu trúc tương tự như axit p-
aminobenzoic và ức chế sự hình thành axit folic (chất chống chuyển hóa) của vi
khuẩn mà chúng ta nhận được từ chế độ ăn uống, ngăn chặn có chọn lọc vi
khuẩn nhân lên mà không biểu hiện độc tính ở động vật có vú.
O
t
Bu
Me
N N
Ph Ph
O
t
Bu
Me
Mn
Cl
d
không thuận lợi bởi các
nhóm phenyl cồng kềnh
b
không thuận lợi
bởi các nhóm
phenyl
c
không thuận lợi bởi
các nhóm tBu
a
H
H
Ph
Me
H
H
Ph
Me
1
Ph Me + NaOCl
5 mol% xúc tác.
CH2Cl2 O
Me
H
Ph
H
R,R-1
S,S-2
S,S-3
S,S-4
S,S-5
88%
54%
87%
56%
81%
84% ee
49% ee
80% ee
55% ee
92% ee
1R,2S
1S,2R
1S,2R
1S,2R
1S,2R
2. Phản ứng epoxide Jacobsen
-Anken bất hoạt
Jacobsen J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063.
cách tiếp cận vuông góc
với các oxo kim loại
Styrene vẫn ở mức
thấp: 70% ee
O
t
Bu
R2
N N
O
tBu
R2
Mn
Cl
R1
R1
2
3
4
5
R1
Me
H
Me
H
R2
Me
Me
t
Bu
t
Bu

25. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
65
Ph Me
p-ClC6H4 Me
O
O
NC
O
O
Ph CO2Me
84% 92% ee xúc tác. 0.04 đương lượng
67% 92% ee 0.04 đương lượng
72% 98% ee 0.02 đương lượng
96% 97% ee 0.03 đương lượng
63% 94% ee 0.15 đương lượng
65% 89% ee 0.10 đương lượng
xúc tác 5
Các nghiên cứu trên tập trung vào thiệu ứng không gian của chất xúc tác.
1 R
2
Jacobsen J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6703.
= OMe
= Me
= H
= Cl
= NO2
96% ee
22% ee
1. ∆∆G 2.0 kcal/mol
2. 1e / 1a krel = 4
-0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8
1
2
O
O
t
Bu
X
N N
R R
O
tBu
X
Mn
Cl
X
_ Hiệu ứng điện tử của chất xúc tác
log
tỷ lệ.
đối quang
σ (thế para)
giản đồ Hammett
NBOC
OBn
0.05 đl xt.
5 đl NMO
2 đl m-CPBA –
78 °C, 30 phút NBOC
OBn
O
Dibal-H
70%, 92% ee 86%
NBOC
OR
OH
R = Bn
R = H
H2, Pd-C
97%
O
NBOC
Bu3P
ADDP
72%
O
tBu
tBu
N N
O
t
Bu
tBu
Cl
H
H
Boger, Boyce Synlett 1997, 515.
1a
1b
1c
1d
1e
-Ví dụ
hiệu ứng cấu dạng trên chất xúc tác?
gây ra sự thay đổi độ dài liên kết Mn-
oxo? khả năng phản ứng và cấu trúc
trạng thái chuyển tiếp:
chất xúc tác ít phản ứng hơn tạo ra T.S
chặt hơn, giống sản phẩm hơn.
= Ph
= (CH2)4
Mn
-
-
-

26. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
66
J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806.
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224.
J. Org. Chem. 1997, 62, 2328; 1998, 63, 8475.
J. Org. Chem. 1998, 63, 2948.
(dienes liên hợp)
O
O
O
O
O
O O
H
1
_ Ví dụ về olefin trans và olefin ba nhóm thế
Ph
Ph
O
Ph
Ph
H
H
>95% ee
Ph
69% hiệu suất
91% ee
1
(pH 10, K2CO3)
73% hiệu suất
Shi
3. Dioxiranes bất đối
O
O
O
O O
H
O
oxone,
CH3CN
lượng xúc tác
C3H7 OTBS
O
C3H7 H
H OTBS
Ph
O
80% hiệu suất
93% ee
- pH 10 (K2CO3) ngăn chặn
phản ứng Baeyer–Villiger
của tiền chất xeton.
Tạo chất phản ứng với H2O2−CH3CN thông qua việc tạo tại chỗ của CH3C(=NH)O2H
Shi Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8721.
anken đầu mạch, hai nhóm thế thông qua vinylsilanes
Ph
TMS
Me
Ph
TMS
Me
O
Ph
Me
O
Shi J. Org. Chem. 1999, 64, 7675.
1
74%
Bu4NF
82%
94% ee 94% ee
Ly giải
OTMS
Ph
OTMS
Ph
OTMS
Ph
O
1
49% conv.
96% ee 95% ee
kf/ks > 100 > 20:1 trans:cis
+
Enol ethers và esters
Ph
O
OH
Ph
O
OAc
K2CO3−MeOH
88% ee 90% ee 91% ee, 66% 94% ee
K2CO3−MeOH
195 °C
90%
92% Ph
OAc
O
Ph
O
OH
Shi Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7819.
O
OCOPh
PhOCO
O
O
OCOPh
96% ee 97% ee 97% ee
CH2Cl2
84%
YbCl3 TsOH
CH3NO2
77%
Shi J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4080.
Spiro với Planar
O
O R
R
O
O R
R
phù hợp với
Trạng thái
trung gian
Lưu ý sự sắp hàng điện
tử lập thể của cặp đơn
độc với T.S spiro.
Shi J. Am. Chem. Soc.
1999, 121, 7718.

27. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
67
Yang J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11311; 1998, 120, 5943.
X
X O O
O
1
2
3
4
X = H
X = Cl
X = Br
X = I
47% ee
76% ee
75% ee
32% ee
5
6
7
8
X = Me
X = CH2OCH3
X =
X = SiMe3
56% ee
66% ee
71% ee
44% ee
O
O
Ph
Ph
Ph
Ph
O
10 mol% 1,
5 đl oxone,
NaHCO3
CH3CN–H2O, 25 °C
90–95% hiệu suất
32–76% ee
OXONE = 2KHSO5•KHSO4•K2SO4
4. Polymer Supported Poly Amino Acids
(CHCH2)n
N
H
H
N
O
n
polyleucine:
92% hiệu suất,
99% ee
Ph
O
Ph
H2O2, NaOH
toluene, xúc tác
Ph
O
Ph
O
H
H
Chung cho Ar
O
Ar : 83–98%; 87–99% ee
Itsuno J. Org. Chem. 1990, 55, 6047.
Vega Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1980, 19, 929.
D. Epoxide hóa bất đối xứng tỷ lượng
1. Peracids bất đối
CO3H
CO2H
_ Đến nay, ee còn khiêm tốn (<10%)
_ Không phải chất xúc tác, mà là chất
phản ứng tỷ lượng
Ewins J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1967, 1085.
Montanari J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 135.
Rebek J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5602.
Curci J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 155.
2. N-sulfamyloxaziridines bất đối
N
O
C6F5
H
S
O2
N
Bn
Ph O
65% ee
_ ee tốt
_ Chất phản ứng tỷ lượng
Davis J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3123.
Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5079.
Tetrahedron 1989, 45, 5703.
Review: Roberts Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2145.
E. Phản ứng Baeyer–Villiger và các phản ứng liên quan
Comprehensive Org. Syn. Vol. 7, pp 671–688. Baeyer đã nhận được giải Nobel Hóa học năm 1905 cho
công trình nghiên cứu về thuốc nhuộm (màu chàm). Ông
cũng phát hiện ra axit barbituric và đặt tên nó theo tên bạn
gái Barbara.
R
R1
O
H
O
O
R2
O
R O
R1
O NaOH
R O
H
O
+ R1OH
Org. React. 1957, 9, 73; 1993, 43, 251.
1. Phản ứng Baeyer–Villiger
Baeyer, Villiger
Ber. 1899, 32, 3625.
Ber. 1900, 33, 858.

28. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
68
Lưu ý: Đôi khi phản ứng Baeyer–Villiger không chỉ được sử dụng để điều chế axit cacboxylic hoặc este mà còn
cho ROH.
_ Cơ chế: (Phản ứng cộng nucleophin Peraxit)
R
R1
O
Peracids
R O–
O O
O
R2
R1
R O
R1
O
+
R2
O–
O
_ Chú ý:
1. Nhóm alkyl di chuyển sẽ giữ được cấu hình.
2. Nhóm alkyl giàu electron hơn (được thế nhiều nhất) sẽ di chuyển theo ưu tiên (nói chung).
t
alkyl > s
alkyl > benzyl > phenyl > n
alkyl > methyl
Vì vậy, metyl xeton luôn tạo ra axetat.
_
Ví dụ: O C6H5CO3H,
CHCl3, 25 °C
O 71%
CHO
C6H5CO3H
MeOH–H2O, 5 °C
O
OH
90%
19%
+
O
O
H
0%
73%
O
CH3CO3H
2 giờ, 25 °C, 88% O
O
O–
O
O
O
Sự di chuyển liên kết C–
C và liên kết O–O phải là
trans antiperiplanar
trans antiperiplanar
X
X
X
X = H
X = OCH3
_ Tấn công nucleophilic từ mặt
exo ít bị cản trở nhất.
Carbon bị thế nhiều
nhất (giàu điện tử) di
chuyển.
_
Sự sắp xếp antiperiplanar của liên kết C–Rm và liên kết O–O
bị đứt (yêu cầu điện tử lập thể).
Cặp hydroxyl đơn độc hoặc liên kết O–H antiperiplanar với
liên kết C–Rm đang di chuyển.
_
_
O
Rm
O
O
R
H
Friess J. Am. Chem. Soc.
1949, 71, 2571.
Ogata J. Org. Chem.
1969, 34, 3985.
Meinwald J. Am. Chem.
Soc. 1960, 82, 5235.
Me
Me
Me
O
CH3CO3H
O
O
O
R
Ngược lại với những kỳ
vọng đơn giản, liên kết ít
electron hơn di chuyển do
các cân nhắc về điện tử lập
thể.
Me
Me
Me
O
O
O
O R
liên kết trans
antiperiplanar
H _ Tấn công Nucleophilic từ
mặt endo, mặt exo bị Me
chặn.
Phản ứng chậm hơn nhiều
so với norbornone.
_
_
NaOAc, HOAc
5 d, 25 °C, 94%
Sauers J. Am. Chem. Soc.
1961, 83, 2759.
O

29. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
69
N
H
OH
R
R = H, CH3
O
+ RLi
or NaBH4
N+
BF3
H
R
O
O
BF3
H
N
H
OH
Boger, Coleman
J. Org. Chem. 1986, 51, 5436.
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2717.
Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1027.
2. Chuyển vị Benzylic Hydroperoxide
– Phương án thay thế cho phản ứng Baeyer–Villiger
– Sẽ bị oxy hóa bởi peraxit
Boger, Yohannes
J. Org. Chem. 1987, 52, 5283.
+
NH
HN
CH3O
HO
CH3
CH3O2C
CH3
N
HN
CH3O
CH3O2C
81%
OH
R
R = H
R = CONH2 (PDE-I)
R = COCH3 (PDE-II)
OBn OH
CO2CH3
NHCBZ
TsOH, H2O2
60%
OBn
CO2CH3
NHCBZ
OH
BF3•OEt2, H2O2
BF3•OEt2, H2O2
– Bis(trimethylsilyl) Peroxide Me3Si–OO–SiMe3
O
H
H
Me3SiOOSiMe3
xt., CH2Cl2
75–80%
O
H
H
O
xt. = Me3SiSO3CF3, SnCl4, BF3•Et2O
Noyori J. Org. Chem. 1982, 47, 902.
Nozaki Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983,
56, 2029.
Phản ứng oxy hóa Baeyer–Villiger diễn ra theo cách chọn lọc vùng và
chọn lọc hóa học và quá trình epoxide hóa cạnh tranh không xảy ra.
Ph
Cl
O
H
Me m-CPBA
Ph
O
O
H
Me
O Ar
O
Ph
H
Me
–
O Ar
O
O
O
+
Ar
O
O
Ph
Me H O O
Bảo toàn
cấu hình
+
3. Phản ứng nghịch đảo cacboxy

30. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
70
S
S
O O
H2N
O
NH2
N+
N+
O–
O–
N
N O
O
O
Ph
Ph
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OMe
OMe
O
O
OH
OH
OH
O O
4. Urea–H2O2: một sự thay thế an toàn cho H2O2 Heaney Synlett 1990, 533.
6
6
HO-OH
– Thay thế H2O2 90% làm nguồn H2O2 khan.
- Bột tinh thể trắng.
- Có sẵn trên thị trường.
– Làm khô CaCl2 trong bình hút ẩm.
Sự tổng hợp urê, một chất hữu cơ của Friedrich Wohlers (1800–1882) từ các vật liệu vô cơ vào
năm 1828 đã xua tan niềm tin rằng cần có năng lượng sinh học để tạo ra các chất hữu cơ và được
coi là sự ra đời của tổng hợp hóa học hữu cơ. Điều này lần đầu tiên được mô tả trong một bức thư
gửi J. J. Berzelius. Trong một bài báo chung, cả hai đã viết: "đường, salicin (tiền thân của sản
phẩm tự nhiên của aspirin) và morphium sẽ được sản xuất một cách nhân tạo. Tất nhiên, chúng tôi
chưa biết cách nào có thể đạt được kết quả cuối cùng vì điều kiện tiên quyết là Chúng tôi không
biết những liên kết này sẽ phát triển từ đâu - tuy nhiên, chúng tôi sẽ tìm hiểu về chúng."
Chuyển vị F. Beckmann và những phản ứng liên quan
_ Phản ứng chuyển vị tương tự có thể được sử dụng để điều chế lactam và amit.
1. Chuyển vị Beckmann Heldt Org. React. 1960, 11, 1.
Gawley Org. React. 1988, 35, 1.
Comprehensive Org. Syn., Vol. 7, pp 689–702.
N
O
S
Ph
O
O
12 h, 0 °C
H2O
N
H
O
H H
N O
95%
_ Được điều chế từ oxime.
_ Một loạt các nhóm tách loại và chất xúc tác đã được sử dụng.
Beckmann Ber. 1886, 19, 988.
1. Nhóm anti với nhóm oxime tách loại.
2. Nhóm alkyl di chuyển với sự giữ nguyên cấu hình.
O
H2NOSO3H
HCO2H
97%
N
H
O
+ NH
O
95% 5%

31. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
71
Lưu ý: Quá trình đồng phân hóa oxime hoặc dẫn xuất hoạt hóa của nó có thể xảy ra trong các điều
kiện phản ứng và sự phân mảnh thành nitrile có thể cạnh tranh khi tâm di trú là 3°.
N
OH
NH
O NH
O
+
POCl3, pyridine
SOCl2, pyridine
20% dd. H2SO4
HCl / Et2O
98%
90%
43%
5%
2%
10%
57%
95%
bào toàn
2. Chuyển vị Curtius Smith Org. React. 1946, 3, 337.
Comprehensive Org. Syn., Vol. 6, pp 806–816.
Curtius Ber. 1890, 23, 3023. (ban đầu không được công nhận)
RCO2H
R
O
N3
R N C O RNH2 or R
H
N O
R
O
H2O or
ROH
_ (PhO)2P(O)N3 (DPPA) là chất phản ứng hữu ích
để chuyển hóa trực tiếp axit cacboxylic thành acyl
azide trong điều kiện tại chỗ để chuyển vị.
_ Nhóm R di chuyển và giữ nguyên cấu hình.
Shiori, Yamada Tetrahedron 1974, 30, 2151.
N
N
MeO
NO2
HO2C
CO2Me
Me
BnO
MeO
OMe
N
N
MeO
NO2
H2N
CO2Me
Me
BnO
MeO
OMe
Boger, Panek
(streptonigrin)
J. Am. Chem. Soc.
1985, 107, 5745.
N
MeO2C
HO2C
CO2Me
Me
Br
DPPA, Et3N
C6H6, hồi lưu
72%
DPPA, Et3N
N
MeO2C
H2N
CO2Me
Me
Br
Boger
(lavendamycin)
J. Org. Chem.
1985, 50, 5782.
N
N
HO2C
OMe
Me
MOMO
MeO
OMe
Br
BnO
DPPA, Et3N
C6H6, hồi lưu
86%
N
N
H2N
OMe
Me
MOMO
MeO
OMe
Br
BnO Boger
(streptonigrone)
J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 10733.
-Ví dụ

32. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
72
X CO2H
OBn
X = H, Br, CN, OMe
DPPA, Et3N
t
BuOH
X NHBOC
OBn
X
O
N
O
R
n
n = 1–3
Boger J. Org. Chem. 1995, 60, 1271;
1996, 61, 1710 and 4894;
1997, 62, 5849.
J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11335.
Synlett 1997, 515.
3. Chuyển vị Hofmann Lane Org. React. 1946, 3, 267.
Comprehensive Org. Syn., Vol. 6, pp 800–806.
R
O
NH2
R
O
N
H
Br
R
O
N Br O C N R
Hofmann Ber. 1881, 14, 2725.
N
N CONH2
OTBS
MeO
NaOBr, CH3OH
–40 °C; then 60 °C
>80%
N
N NHCO2Me
OTBS
MeO
Boger, Coleman
(PDE-I, PDE-II, CC-1065)
J. Org. Chem. 1986, 51, 3250.
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2717.
_ Chất phản ứng được sử dụng bao gồm hypohalides bazơ, Pb(OAc)4, PhI(OCOCF3)2, PhIO.
_ Nhóm R di chuyển và giữ nguyên cấu hình.
4. Phản ứng Schmidt Schmidt Angew. Chem. 1923, 36, 511.
Wolff Org. React. 1946, 3, 307.
Comprehensive Org. Syn., Vol. 6, pp 817–821.
Phản ứng Schmidt là tên gọi chung của ba phản ứng riêng lẻ:
A. Chuyển hóa xeton thành amit
R R
O HN3 và
Xúc tác Protic
hoặc
Lewis Acid
R
O
N
H
R
R = alkyl, aryl
- Được nghiên cứu nhiều nhất về các biến thể của Schmidt, tương tự như chuyển vị Beckmann.
- Biến thể bất đối xứng (Aube) sử dụng các chất cho alkyl azide bất đối xứng để tạo ra các sản phẩm có độ
chọn lọc lập thể dia cao.
- Xeton hai vòng (Bicyclic) thiên về sự di chuyển của nhóm ít thay thế hơn, ngược lại với Beckmann.
- Khả năng phản ứng: dialkyl ketone > alkyl,aryl ketone > Diaryl ketone > axit cacboxylic hoặc ancol.
N
H
N
N
OH
R
R –H2O R
R
N N N
H2O
–H+
tautome hóa
O
Bn
CO2Et
NaN3, 2.5 đl
MeSO3H, 9 đl
CHCl3, hồi lưu,
83%
NH
O
Bn
>95% ee CO2Et
bào toàn cấu hình
Georg Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 125.

33. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
73
O
t
Bu
OH N3
+
1) BF3•OEt2;
2) NaHCO3, 90%;
3) PCC
4) NaH, THF, 57% NH
O
t
Bu
O
N
t
Bu
N
N
Aube J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8047.
một đồng phân lập thể dia
B. Chuyển hóa axit cacboxylic thành amin
R
O
OH
+
HN3 R N C O R–NH2
H+
cat. H2O
- Xúc tác axit thường là H2SO4, PPA, TFA-TFAA, đôi khi là axit Lewis.
- Kết quả tốt khi R = alkyl, alkyl hoặc aryl cồng kềnh.
- Lợi thế về độ dài quy trình so với chuyển vị Hofmann và Curtius, nhưng điều kiện mãnh liệt hơn.
- Tranh cãi về cơ chế
Koldobskii Russ. Chem. Rev. 1978, 47, 1084.
R
O
OH R
O
HN3
R
O
N N N R
O
N N N
H
R N C O
R–NH2
H+
–H2O
+
C. Chuyển hóa Aldehyde thành Nitriles
CO2H
CO2H
Me
H NaN3, H2SO4
CHCl3, 76%
NH2
NH2
Me
H
Sato Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 5.
N
H
Br
OHC NaN3, SiCl4
MeCN, 50%
N
H
Br
NC
Elmorsy Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2639.
CHO
MeO
HO
NaN3, H2SO4
70%
CN
MeO
HO
Houff J. Org. Chem. 1957, 22, 344.
R
O
H
HN3
+
H+
xt.
N
R
- Xúc tác axit thường là H2SO4, có thể là axit Lewis.
- Phản ứng Schmidt là sản phẩm phụ thông thường trong các điều kiện này để cung cấp formamit.
- Phương pháp phổ biến hơn là chuyển aldehyde thành oxime bằng hydroxylamine, sau đó dehydrat hóa.
- Aldehit thơm là chất nền tốt.
Hayes J. Org. Chem. 1979, 44, 3682.
Hệ thống túi khí hạn chế trên ô tô sẽ phồng lên trong tích tắc khi giải phóng khí N2. Nitơ sinh
ra từ sự bùng nổ của hỗn hợp NaNO3 và boron vô định hình được bắt đầu bằng mồi điện tử
với NaN3.

34. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
74
5. Chuyển vị Lossen Lane Org. React. 1946, 3, 269 and 366.
Comprehensive Org. Syn., Vol. 6, pp 821–823 (điều kiện bazơ)
Lossen Liebigs Ann. Chem. 1872, 161, 347.
R1
O
N
H
OH
R1
O
N
H
OR2
R2X bazơ
R1
O
N OR2 N C O
R1
–OR2
Hydroxamic acid
-được điều chế dễ dàng từ
carboxylic acids, esters
hoặc acyl halides
- R2X thường là AcCl, ArSO2Cl, RPO2Cl
- Tốc độ phản ứng tỉ lệ thuận với độ axit của axit liên hợp nhóm rời
- R1 di chuyển với việc giữ nguyên cấu hình
F
F
O
O H3NOH
O
NH
OH
TsCl;
NaOH, H2O
80% F
F
O
OH
NH2
Braish Syn. Commun. 1992, 22, 3067.
H
H
N
O
O
O S
O
O
NaOH, H2O
80%
H
H
O
OH
NH2
Bauer J. Org. Chem. 1959, 24, 1293.
pp 824–825 (trung tính/axit)
G. Olefin Osmylat hóa (Dihydroxylat hóa)
RCO3H
O
mở vòng
epoxide
O
NaOH
O R
O
Os
O
O
O
+
O
O
O
Os
O
H
H
OH
OH
H
H
O
O
HO
Os
HO
+
trans-1,2-diol
Os(VIII)
chất phản ứng lớn,
electrophilic,
cis-1,2-diol
2. Phạm vi Comprehensive Org. Syn., Vol. 7, pp 437–448.
1. Cơ chế
O
Os
O
O
O
+ O
O
Os
[2 + 2]
sản phẩm
hoặc
O
O
Os
O
O :L
[3 + 2]
1. OsO4 là chất phản ứng electrophilic và nó hoạt động như một chất phản ứng lớn.
2. Các olefin bị căng, không bị cản trở sẽ phản ứng nhanh hơn các olefin không bị
căng, bị cản trở về mặt không gian.
3. Olefin giàu electron phản ứng nhanh hơn olefin nghèo electron.
4. Đặc hiệu lập thể dia, tấn công vào C=C từ mặt ít bị cản trở nhất.
OH
Os(VI)
H2O
so với
đặc thù lập thể dia
O
O
Cơ chế [2 + 2]:
Sharpless J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3120.
Jorgensen Chem. Rev. 1990, 90, 1483.
Sharpless Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1993, 32, 1339.
OH
OH
Lần sử dụng đầu tiên: Criegee Justus Liebigs Ann. Chem. 1936, 522, 75.
Milas J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1302.
L
Cơ chế [3 + 2]:
Boeseken Recl. Trav. Chim. 1922, 41, 199.
Criegee Angew. Chem. 1938, 51, 519.
Criegee Justus Liebigs Ann. Chem. 1942, 550, 99.
Chem. Rev. 1980, 80, 187.

35. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
75
chỉ lượng xúc tác OsO4 được sử dụng
O N O N O
or Tetrahedron Lett. 1976, 1973;
Tetrahedron Lett. 1980, 21, 449.
O
H
R
Lưu ý: Phản ứng oxy hóa Johnson–Lemieux (NaIO4 và chất xúc tác OsO4 tách liên kết C=C, tạo thành
diol và sau đó là aldehyde: J. Org. Chem. 1956, 21, 478).
R R
R R
OH
HO
H H 2
cat. OsO4
NaIO4
-
-nhưng OsO4 đắt tiền, dễ bay hơi và độc hại
nhiều cải tiến khác nhau: 1)
Ví dụ:
H2O2, xt. OsO4
t
BuOOH, xt. OsO4
(NMO)
-Chất phản ứng thay thế OsO4:
KMnO4: Synthesis 1987, 85.
Hiệu suất hiếm khi cao bằng OsO4 nhưng ít nguy hiểm hơn và ít tốn kém hơn, đặc biệt đối với
quy mô lớn
RuO4 hoặc RuO2–2H2O/RuCl3–H2O + đồng xúc tác
Sự phân cắt mạnh mẽ hơn OsO4 và olefin được quan sát thấy
2) sử dụng muối osmium tương đương (K2OsO2(OH)4)
J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1302; 1937, 59, 2345; Synthesis 1989, 295.
Sharpless J. Org. Chem. 1978, 43, 2063.
3. Chọn lọc lập thể dia
a. Endocyclic Olefins
OH
OH
OsO4
OsO4
từ phía ít bị cản trở nhất
-endocyclic allylic alcohols
OH
OH
OsO4
OsO4
từ phía ít bị cản trở nhất
OH
100%
HO
HO
OH
OH
Lưu ý: m-CPBA có cấu dạng cis thành allylic -OH, nhưng OsO4 có cấu dạng trans thành
allylic -OH. Vì vậy, chúng tôi có thu được:
120o
OH
HO
m-CPBA
OsO4
OsO4
m-CPBA
OH
OH
OsO4
OH
100%
OH
HO
OH
HO HO
OsO4 OsO4
x x

36. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
76
OH
OH
OsO4
OH OH
OH
HO HO
> 50:1 OH
HOHO
Cấu dạng chiếm ưu thế ở 25 ° C
OsO4
trans thành allylic alcohol
OH
OsO4
OH
OH
OH
4:1
b. Hệ thống không vòng
120o
OsO4 được phân phối từ mặt đối diện với nhóm allylic hydroxyl ở dạng trạng thái cơ bản
ưu tiên (H-eclipsed). m-CPBA (cis thành allylic alcohol 120°)
R4
R3
R2
H
HO R2
R1
HO
R4
R3
H
OsO4 (trans thành allylic alcohol 120°)
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3943, 3947.
Tetrahedron 1984, 40, 2247.
Mô hình Kishi (mô hình thực
nghiệm). Vì vậy, đối với quá trình
oxy hóa OsO4:
R2
HO
R1
H
OH
R4
R3
OH OH OH
R4
R3
R2
HO
H
R1
R3
R1
OH
OH
R2
OH
R4
or
Cấu dạng trạng thái cơ bản ưu tiên (chọn lọc lập thể dia cao hơn khi R3 không phải là H).
Cũng quan sát thấy với ete allylic
RO
OR
OsO4
OsO4
RO
OR OH
OH
+
RO
OR OH
OH
erythro threo
1) hiệu ứng điện tử: R = Bn
R = CO2CH3
R = COC6H4-NO2
8.9
2
1
:
:
:
1
1
1
hiệu ứng điện tử của nhóm thế alkoxy điều khiển quá trình osmylat hóa sang
mặt nghịch đảo
2) hiệu ứng không gian:
BnO
OBn
OsO4
BnO
OBn
R2
R1
OX
OsO4
R2
R1
OX
OH
OH
< 8:1, độ chọn lọc vừa
phải (quan hệ anti 1,2-
diol)
R1
R2
OX OsO4
R2
R1
OX
OH
OH
tính chọn lọc cao
Độ chọn lọc lập thể dia cao hơn của đồng phân Z so với E cho thấy cấu dạng che khuất quan trọng.
R1
HO
R4
R3
H
-
-
-
-
7:1, độ chọn lọc khiêm tốn
-
R2
R1
OH
H OH

37. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
77
R1
OX OsO4
R1
OX
OH
Độ chọn lọc trung bình đến cao
HO Me
Khi R1 tăng kích thước so với OX, độ chọn lọc sẽ tăng lên.
Hiệu ứng X (hiệu ứng không gian): X nhỏ hơn mang lại khả năng chọn lọc tốt hơn.
-
-
Có những mô hình thực nghiệm bổ sung được sử dụng để giải thích tính chọn lọc lập
thể di do ancol allylic mạch hở gây ra:
R1
H OX
R2
R4
1. Mô hình Houk (bên trong mô hình
alkoxy): Science 1986, 231, 1108.
2. Mô hình Vedejs:
J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6861. R2
R4
H
OX
R1
R3
R3
3. Panek:
J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4873.
R2
R3 XO H
R4
SiR3
cấu dạng trạng thái không cơ bản
OsO4 là chất phản ứng lớn; Hiệu ứng
không gian giữa chất phản ứng và
nhóm thế allylic là những yếu tố quan
trọng
độ chọn lọc tăng:
c. Exocyclic Olefins: Vedejs J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6861.
H
H
t
Bu
R1
R2
OsO4
H2O–acetone
ax.
eq.
tBu
R1
R2
OH
OH
tBu
R1
R2OH
OH
+
ax. eq.
R1
R2
H
H
H
CH3
H
H
OH
OH
OCH3
OCH3
OAc
SCH3
H
OH
OCH3
OCH3
OAc
SCH3
H
CH3
H
CH3
CH3
H
14
<5
<5
20
8
<5
33
14
88
90
67
92
86
95
95
80
92
95
67
86
12
10
33
8
tấn công axial tấn công equatorial
Phù hợp với mô hình thực nghiệm Kishi
Không phù hợp với mô hình Houk
Liên kết H?
Tấn công equatorial chiếm ưu thế,
ngoại trừ với axial OCH3, OAc, SMe:
Trong những trường hợp này, tấn công
equatorial tiếp tục chậm lại và tiến triển
với tốc độ thậm chí còn chậm hơn
(nghiên cứu động học)
a) OH > OR
b) bây giờ E > Z
c) có R1 rất lớn: bên trong alkoxy
hoặc anti Si
OsO4 là chất phản ứng
lớn, ưu tiên tấn công
equatorial
-
OH
t
Bu
OH
t
Bu
OH
t
Bu
OH
tBu
OH
OH
OH
OH
+
OsO4
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, CH2Cl2 (khan)
94:6
75:25
(90%)
(97%)
axial OH
việc cung cấp liên kết H cạnh
tranh làm giảm tính chọn lọc
lập thể dia
O N O
(NMO)
R2
RO
d. Liên kết H và Dihydroxyl hóa có định hướng
Ngoại lệ: OsO4
axial
allylic alcohols vòng

38. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
78
OR
t
Bu t
Bu
OR
t
Bu
t
Bu
OH
OH
OH
OH
+
OsO4
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, CH2Cl2
xt. OsO4, Me3NO, CH2Cl2
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, –78 °C
1 đl OsO4, CH2Cl2
85:15
63:37
45:55
4:96
95:5
(91%)
(45%)
(55%)
(91%)
equatorial OH
R = H:
OR
O
H
N
Os
N
O
O
O
O
cạnh tranh
chuyển liên kết H
R = CH3:
liên kết H chuyển
không có liên kết H
OH OH OH
OH
OH
OH
OH
+
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, –78 °C
80:20
12:88 (76%) liên kết H chuyển
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
OH
OH
OH
+
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, –78 °C
75:25
5:95 (54%)
O
HO
HO
O
HO
HO
O
HO
HO
OH
OH
OH
OH
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, –78 °C
94:6
14:86 (63%)
-
+
OsO4–TMEDA cũng có thể được sử dụng để thực hiện tính chọn lọc hóa học bằng cách ưu tiên oxy
hóa ancol allylic trên các liên kết đôi không hoạt hóa (không phải allylic -OH).
Donohoe Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3407; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5027.
liên kết H chuyển
liên kết H chuyển
TMEDA
120°
góc
1.6:1
1:6
1:13
(96%)
(81%)
(77%) liên kết H chuyển
NHCOCCl3
OH
OH
OH
OH
+
- Catalytic procedures require QNO (quinuclidine N-oxide) and a strong H-bond donor (−NHCOCCl3)
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O, 25 °C
xt. OsO4, Me3NO, CH2Cl2, 25 °C
xt. OsO4, QNO, CH2Cl2, 25 °C
Donohoe Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4701.
t
Bu t
Bu t
Bu
NHCOCCl3 NHCOCCl3

39. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
79
allylic alcohols mạch hở
Pr
OH
Pr
OH
Pr
OH
OH
OH
OH
OH
N
Os
N
O
+
i
Pr
O
R
H
H
H
O
O O
OsO4
(mô hình kinh
nghiệm)
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, − 78 °C
80:20
25:75
(86%)
(84%) liên kết H chuyển
OH OH OH
OH OH
+
90:10
67:33
(71%)
(75%)
Me
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, − 78 °C
Me OH Me OH
R
OH
Pr R
OH
Pr R
OH
OH
OH
OH
OH
N
Os
N
O
+
R
O
H
H
H
O
O O
38:62
4:>96
(76%)
(74%)
Pr
Pr
R = Pr: xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, − 78 °C
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, − 78 °C
20:80
4:>96
(85%)
(79%)
R = i
Pr:
Bu
OH
Bu
OH
Bu
OH
+
xt. OsO4, NMO, acetone–H2O
1 đl OsO4, TMEDA, CH2Cl2, − 78 °C
34:66
4:>96
(96%)
(78%)
OH OH
HO HO
N
Os
N
O
R
O
H
H
H
O
O O
- Results with OsO4/TMEDA are analogous to the m-CPBA epoxidation of acyclic allylic alcohols and are
- Kết quả với OsO4/TMEDA tương tự như quá trình epoxid hóa m-CPBA của ancol allylic mạch hở và bắt nguồn
từ sự phân phối liên kết H từ cấu dạng che khuất H.
Donohoe Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6881.
a. m-CPBA
O
m-CPBA H+
, H2O
OH
H
CH3
H
H
CH3
m-CPBA
CH3
H
CH3
O
H2O
trans-diol
H
Epoxide hóa từ mặt ít
bị cản trở nhất
OH
trans diaxial mở
vòng epoxide
4. So sánh hóa học lập thể Diol được tạo ra bằng các phương pháp khác nhau
-
H

40. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
80
b. OsO4
H
OsO4
CH3
H
H
CH3
OsO4
OH
OH
cis-diol
H
cis dihydroxylat hóa từ mặt
ít cản trở (OsO4 là chất phản ứng lớn)
c. Thông qua Bromohydrin
O
Br2 hoặc NBS H+, H2O
H
H
CH3
H
H
CH3
Br
Epoxide hóa trên emặt bị cản trở nhất của olefin (để tạo ra epoxit khác với quá trình oxy hóa m-CPBA), mở
vòng trans diaxial (để tạo ra sản phẩm thủy phân tương tự như từ quá trình oxy hóa m-CPBA)
CH3
H
H
CH3
Br
OH
CH3
H
CH3
OH
Br
CH3
H
H
CH3
O
H2O
-
-
OH
OH
H2O; NaOH
tấn công
trans diaxial
bromonium ion
hình thành trên mặt ít
bị cản trở nhất
trans diaxial
mở vòng epoxide
d. Prevost
I2
H
H
Me
H
Me
I
PhCO2Ag
OH
OH
Me
O
I
Me
Ph
O
trans
anti
opening
Me
Me
O O
Ph
PhCO2
NaOH
H2O
trans-dibenzoate
trans-diol
Phản ứng nhóm kề tham gia
e. Woodward I2
PhCO2Ag
H
H
OH
OH
Me
Me
O O
Ph
H2O
bẫy
OH2 Me
Me
O OH
C
NaOH
H2O
cis-diol
Bổ sung phản ứng OsO4
(tức là cis dihydroxylation từ
hầu hết các mặt bị cản trở)
-Cùng chất trung gian như Prevost, nhưng điều kiện khác nhau (+ H2O)
-
Me
O
OCOPh
Me
Ph
O
O
-
Ph
Compt. rend. 1933, 196, 1128.
J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 209.
H
-Corey Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4217: cis dihydroxylat hóa từ mặt olefin bị cản trở nhất.
Br
OH
Br
O
CN
O NaH
O
O CN OH
OH
1) H3O+
2) NaOH
H2O, ∆
1)
2)
H
trans-diol
OH
O2CPh

41. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
81
Phản ứng Dihydroxyl hóa bất đối xứng được xúc tác bởi OsO4 và các
chất phản ứng liên quan
J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4263.
J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1968.
J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1123.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2041.
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2999, 3003, 3817.
J. Org. Chem. 1991, 56, 4585.
J. Org. Chem. 1992, 57, 2768.
J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7568, 7570.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7375.
J. Org. Chem. 1993, 58, 3785.
J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1278.
Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1996, 35, 448.
DHQD
K2OsO2(OH)4 or OsO4
K3Fe(CN)6, K2CO3
tBuOH-H2O
DHQ
R1
H
OH
HO
R2
R3
R1
H
HO OH
R2
R3
R2
R1
R3
H
R2
R1
R3
H
Phản ứng Dihydroxyl hóa bất đối xứng xúc tác (AD) Sharpless, Review: Chem. Rev. 1994, 94, 2483.
DHQD: dihydroquinidine
(R = H)
DHQ: dihydroquinine
(R = H)
N
MeO
O
H
N
Et
R
N
OMe
O
H
N
R
Et
N
Me
Cl
OAlk
MEQ
O
CLB
Xúc tác: OsO4 (1.25 mol%) hoặc K2OsO2(OH)4 (0.05 mol%, không dễ bay hơi)
Dung môi: t
BuOH or cyclohexane, H2O, K2CO3
Phối tử: DHQD hoặc DHQ (0.2 thành 0.004 mol%)
Chất oxy hóa để tái chế OsO4: K3Fe(CN)6
R R2
R1
R1
R2 R3
R2
R1
R2
R1
R1
R2
R4
R3
Độ chọn lọc từ tốt đến xuất sắc (ee%) đối với:
Độ chọn lọc kém đối với:
74–93% ee 82–88% ee 94–99% ee 84–93% ee
PHN
-Kết quả:
OAlk
OAlk
Phối tử thế hệ thứ nhất (Alk = DHQ hoặc DHQD)
N
N
OAlk
AlkO
PHAL
N N
Ph
Ph
OAlk
AlkO
PYR
Phối tử thế hệ thứ hai (Alk = DHQ hoặc DHQD)
O
O
OAlk
OAlk
AQN
1. Phương pháp xúc tác
Lưu ý: Xúc tác tăng tốc phối tử, Sharpless Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1995, 34, 1059.
-Việc bổ sung pyr dẫn đến sự gia tăng rõ rệt tốc độ hình thành este osmate vòng từ anken và OsO4. Lần đầu tiên
được ghi nhận bởi Criegee Justus Liebigs Ann. Chem. 1936, 522, 75; 1940, 550, 99.
-"Hiệu ứng Criegee" (hoặc sự tạo điều kiện thuận lợi cho bước osmylat hóa của nguồn cung cấp nitơ) đã được
kiểm tra bằng các phối tử quinuclidine và cinchona alkaloid: Sharpless J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1278, 8470.
H.

42. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
82
Ph
N
Ph
Ph
N
Ph
Sử dụng 1 làm phối tử bất đối, có độ chọn lọc tốt đối với:
1
R
R1
R2 R3
R2
R1
Độ chọn lọc kém đối với:
R2
R1
O
Ph
N
Ph
Ph
N
Ph
O
Os
O
H
H
H
Ph
R2
R3
H
R1
OsO4 (+)-1
OsO4 (–)-1
cấu trúc X-ray
chất phản ứng tỷ lượng
(LiAlH4 để khử este osmate)
95%
Ph
Ph
97%
Ph
Et
90%
Et
CO2Me
93%
MeO2C
90%
Ph
Ph
83% 26% 41%
O
-Corey J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9243.
HN
NH
Ph Ph
N
N
Os
O
O
O
Đối xứng C2 trong phối tử
Os (6 phối trí)
oxy equatorial nucleophilic
oxy axial electrophilic
Phản ứng tăng tốc phối tử
OsO4, –90 °C, 2 giờ
R2
82–98% ee
R1
92% ee
Ph
Ph
60% ee
O
ee:
-Chất phản ứng tỷ lượng khác: Chem. Lett. 1986, 131.
Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3951.
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1741.
Chem. Commun. 1989, 665.
J. Org. Chem. 1989, 54, 5834.
Tetrahedron 1993, 49, 10793.
I
OH Ti(Oi
Pr)4
(+)-DIPT, t
BuOOH
90%, >98% ee
(AE)
I
R
O
R = CH2OH
R = CO2H
PDC
I
CO2H
OH
NHMe
I
CO2CH3
AD mix-α
90%, >95% ee
(AD)
I
CO2CH3
OH
OR
R = H
R = SO2Ar
I
CO2CH3
OH
N3
3. Ví dụ
NaN3
O
O
Sản phẩm dường như không phản ánh cách tiếp cận không gian thuận lợi nhất cho phản ứng cộng
đóng vòng [3 + 2] nhưng dễ dàng được hợp lý hóa hơn bởi [2 + 2].
-Tổng hợp toàn phần Bouvardin và RA-VII: Boger J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8544.
-
2. 2. Phương pháp cân bằng hóa học
-Tomioka J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6213.
H
R1
H
R2

43. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
83
- Axit amin trung tâm Vancomycin: Boger J. Org. Chem. 1996, 61, 3561; J. Org. Chem. 1997, 62, 4721.
OCH3
OBn
BnO
OCH3
OBn
BnO
HO
OR
AD-mix-α
97%, 87% ee
(AD)
R = H
R = TBDMS
TBDMSCl
85%
1) DPPA
Ph3P–DEAD
2) Ph3P, 65%
OCH3
OBn
BnO
H2N
OTBDMS
NHCBZ
OCH3
OBn
BnO
tBuO2C
OCH3
OBn
BnO
OCH3
OBn
BnO
NHCBZ
HO
+
OCH3
OBn
BnO
OH
CBZNH
CBZN(Cl)Na
4 mol% K2OsO2(OH)4
5 mol% (DHQD)2PHAL
50% n
PrOH/H2O
(AA)
1 : 7
69%, 96% ee
64%, >99% ee
recrystallization
1×
-Luzopeptin Htp amino acid: Boger J. Org. Chem. 1998, 63, 6421; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1098.
O
O
CO2Bn
AD-mix-α
80%, >99% ee
O
O
CO2Bn
OH
OR
R = H
R = Nos
NosCl
68%
1) NaN3
2) Ph3P
87 × 93%
O
O
CO2Bn
OH
NH2
N
N
OH
CO2Bn
R
O
(AD)
NCOPh
OBn
NCOPh
NC
BF3 Et2O
89%
SnBu3
NHCOPh
OBn
NHCOPh
NC
cat OsO4
NMO, 95%
hoặc
(DHQD)2PHAL
70%, 78% ee
(AD)
NHCOPh
OBn
NHCOPh
NC
OR
HO
R = H
R = Ts
TsCl, Bu2SnO
94%
75%
TBDMSOTf
NHCOPh
OBn
NC
OTs
TBDMSO
97%
NaH NCOPh
OBn
PhCON
H
NC
TBDMSO
NHCOPh
EtOH
65%
NH2NH2
NR
OBn
RN
H
NC
TBDMSO
(+) and ent-(–)-
duocarmycin A
R = H
R = BOC
BOC2O;
TFA, 88%
Chiralcel OD
ly giải, α = 2.30
-Dự đoán hóa học lập thể tuyệt đối được ghi chép chắc chắn đến mức nó có thể được sử dụng để chỉ
định hóa học lập thể tuyệt đối. Tuy nhiên, có một số trường hợp ngoại lệ hiếm hoi cần lưu ý, ví dụ:
Boger J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 311. chọn lọc đối quang đảo ngược
Boger J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2301.
H
-Mẫu chung cho lớp olefin ArCH2CH=CH2

44. 84
Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
I. Phản ứng aminohydroxylat xúc tác bất đối xứng (AA)
Angew. Chem. Int., Ed. Eng. 1996, 35, 451, 2810 and 2813.
Angew. Chem. Int., Ed. Eng. 1997, 36, 1483 and 2637.
Phát triển phản ứng AA (các phản ứng thường diễn ra với chất xúc tác 4 mol% (K2OsO2(OH)4) và 5
mol% phối tử ((DHQ)2PHAL or (DHQD)2PHAL): tạo ra tại chỗ và phản ứng của RN=OsO3.
Ph
CO2CH3
Ph
CO2CH3
xt. K2OsO2(OH)4
(DHQ)2PHAL
Ph
CO2CH3
HN OR
R
O O
Ph
CO2CH3
HN
S N
O
O
R
Na
Cl
RO N
Na
Cl
O
O
Reviews: Transition Metals for Fine Chemicals and Organic Synthesis; Beller, M., Bolm, C., Eds.;
Wiley-VCH: Weinheim, 1998.
-
J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207.
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2507 and 3667.
-
xt. K2OsO2(OH)4
(DHQ)2PHAL
R = p-Tol
Me
1:1 CH3CN–H2O
1:1 n
PrOH–H2O
81% ee (64%)
95% ee (65%)
S
Me3Si 1:1 n
PrOH–H2O 70% ee (48%)
83:17 chọn lọc vị trí
OH
Phản ứng cắt khử hóa của sulfonamide đòi hỏi
các điều kiện khắc nghiệt (Phản ứng khử Birch,
Red-Al hoặc 33% HBr/AcOH).
R = Bn
Et
t
Bu
1:1 n
PrOH-H2O
1:1 n
PrOH-H2O
2:1 n
PrOH-H2O
94% ee (65%)
99% ee (78%)
78% ee (71%)
a. Biến thể sulfonamide
- Este chưa bão hòa α,β:
b. Biến thể carbamate
- Este chưa bão hòa α,β:
- Amit α,β không no: không chọn lọc đối quang, AA cho sản phẩm racemic.
- Phản ứng diễn ra tốt khi không có phối tử.
Ph Ph
tBuOH–H2O
NMe2
O
TsN(Cl)Na
xt. K2OsO2(OH)4
NMe2
O
TsHN 1) MsCl, Et3N
2) Et3N hoặc DBU
Ts
N
Ph
NMe2
O
chọn lọc vị trí 5:1, racemic (94%)
Sulfonamide được phân cắt bằng Bu4NF trong CH3CN
OH
OH
Amin có thể bị phá bảo vệ bằng
quá trình thủy phân.
Amin có thể bị phá bảo vệ bằng
axit.
Ph
CO2
i
Pr
xt. K2OsO2(OH)4
(DHQ)2PHAL
Ph
CO2
i
Pr
HN
OH
O
O N
Na
Cl
O
O
SiMe3
Me3Si
99% ee (70%)
Carbamate được cắt
bằng
Bu4NF trong CH3CN.

45. Phản ứng oxy hóa
Dale L. Boger
85
tBuO2CN(Cl)Na
xt. K2OsO2(OH)4
2:1 nPrOH–H2O
(DHQ)2PHAL
BnO BnO
OH
NHBOC
+
BnO
NHBOC
OH
99% ee (68%)
83:17 C:D
C D
AA dựa trên carbamate tBu có độ chọn lọc vị trí và hiệu suất kém hơn một chút so với dòng
benzyl carbamate, nhưng độ chọn lọc đối quang đạt 100% trong cả hai trường hợp:
-
OH
HN
Ph
CO2
iPr
cat. K2OsO2(OH)4
1:1 tBuOH–H2O
(DHQ)2PHAL
AcNHBr/LiOH
Ph
CO2
iPr
NHAc
OH
99% ee, 81%
(>10:1 chọn lọc vị trí)
10% HCl
Ph
CO2H
NH3Cl
OH
c. Biến thể amide
77% hiệu suất toàn phần
OR
O
R = Bn
t
Bu
99% ee (70%)
98% ee (70%)
97% ee (48%)
>10:1 chọn lọc vị trí
88:12 chọn lọc vị trí
86:14 chọn lọc vị trí
- Quá trình oxy hóa α-arylglycinol thành α-arylglycine tương ứng, xem: Boger J. Org. Chem. 1996, 61, 3561.
BnO
OH
NHCBZ
TEMPO, NaOCl
COOH
BnO
NHCBZ
80%
80:20 hỗn hợp đồng
phân vị trí
-Styrenes:
3 đl
BnOC(O)N(Cl)Na
xt. K2OsO2(OH)4
1:5 nPrOH–H2O
BnO BnO
OH
NHCBZ
+
BnO
NHCBZ
OH
97% ee (76%)
88:12 A:B
A B
-Ảnh hưởng của phối tử và dung môi đến độ chọn lọc vị trí:
(DHQ)2PHAL
(DHQ)2AQN
phối tử
n
PrOH–H2O
CH3CN–H2O
dung môi
88:12
25:75
A:B
Tuy nhiên, độ chọn lọc đối quang đối với
các đồng phân vị trí B kém (0–80% ee).
-
RO2CN(Cl)Na
xt. K2OsO2(OH)4
(DHQ)2PHAL
Me3Si
-Đảo ngược tính chọn lọc vị trí bằng cách sử dụng phối tử (DHQ)2AQN
Ph
CO2CH3
xt. K2OsO2(OH)4
(DHQ)2AQN
Ph
CO2CH3
OH
NHCBZ
CBZN(Cl)Na
95% ee (58%)
79:21 chọn lọc vị trí
-Teicoplanin α-arylglycines Boger J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7416.
F
BOCNClNa
K2OsO2(OH)4
(DHQD)2PHAL
75%, 97% ee F
NO2 NO2
HO
NHBOC
MeO
CBZNClNa
K2OsO2(OH)4
(DHQ)2PHAL
78%, > 99% eeMeO
HO
NHCBZ
OBn OBn

46. Hóa học hữu cơ hiện đại
Viện nghiên cứu Scripps
86
J. Ozonolysis Comprehensive Org. Syn., Vol. 7, pp 541–591.
-Chất phản ứng electrophilic, tốc độ: olefin giàu electron > trung tính > nghèo electron
-Chọn lọc hóa học:
CO2Me
O3, MeOH; Me2S
85–90% H CO2Me
O OMe
CHO
CO2Me
NaBH4, LiBH4 -> alcohols
Me2S, Ph3P, Zn/HOAc, H2N
S
, H2, Pd/CaCO3 -> aldehydes, ketones
H2N
-Cơ chế, Review: Criegee Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1975, 14, 745.
O
O
O
R
R
R
R
R
R
R
R
O
O
O
cộng đóng
lưỡng
cực-1,3
phá vòng
lưỡng cực 1,3
R
R
O
O
+
R
R
O
cộng đóng
lưỡng
cực-1,3
O
O
O
R R
R R
ozonide
khử
tại chỗ
-Zn/HOAc
-Me2S
-Ph3P
R R
O
- O3 có màu xanh lam rất nhạt, quá trình ozon hóa hoàn toàn khi màu vẫn tồn tại
- Ozonolysis có kiểm soát (tác nhân rất phản ứng): KI–tinh bột: có màu xanh đặc trưng
-Oxi hóa:
-Khử:
Chất phản ứng nhạy cảm với O3 có khả năng phản ứng và biến mất màu
khác nhau: Mitscher Synthesis 1980, 807.
H2O2, KMnO4, Cr(VI), RuO4 -> ketones, carboxylic acids
carbonyl oxide
(Criegee zwitterion)
Lưu ý: Chất nổ ozonide khi cô
lập hoặc cô đặc.
Lưu ý: Các cơ chế tái tổ hợp
thay thế được quan sát thấy
giữa xeton và aldehyde
ozonide.
P. Crutzen, M. Molina và F. S. Rowland cùng nhận giải Nobel Hóa học
năm 1995 cho công trình nghiên cứu về hóa học khí quyển, đặc biệt liên
quan đến sự hình thành và phân hủy của tầng ozone bảo vệ.
Được giới thiệu bởi Harries Justus Liebigs Ann. Chem. 1905, 343, 311.