1. DESAIN OBAT
Dr. Sri Mulyani Mulyadi
21 Februari 2011 (Pertemuan kedua)
Desain obat bisa mendasarkan diri pada dua hal berikut:
1. Desain obat berdasarkan reseptor (structure based drug development/SBDD).
2. Desain obat berdasarkan ligan (ligand based drug development/LBDD). Biasanya untuk suatu
obat yang sudah diketahui strukturnya.
Desain obat berdasarkan reseptor
Pada SBDD, reseptor digunakan sebagai sumber informa si, misal urutan asam amino, protein
reseptor dan model 3D. Interaksi antara obat dan resept or hanya bisa diketahui dengan model 3D.
a. Desain de novo
Pada metode ini struktur reseptor harus sudah dapat dilihat secara jelas dengan kristalografi
dan spektrofotometer NMR kemudian dimodelkan di komputer terutama pada tempat
ikatannya. Reseptor diisolasi sehingga bisa diketahui struktur penyusunnya.
Reseptor ukurannya besar namun hanya bagian tertentu yang berikatan dengan obat saja
yang dianalisis.
Jika struktur reseptor sudah diketahui, maka obatnya baru dirancang untuk memperoleh obat
yang sesuai dengan reseptor yang sudah diisolasi tersebut.
b. Metode docking
Yaitu metode komputasional yang dapat digunakan untuk menemukan senyawa penuntun
atau desain mengembangkan obat yang sudah ada, contoh raloxifen.
Senyawa baru mempunyai aktivitas tertentu, untuk me mperkuat keyakinan bahwa senyawa
tersebut mempunyai suatu aktivitas bisa dilakukan dengan docking.
Tiap reseptor mempunyai ligan spesifik, dengan demikian obat dikembangkan berdasarkan
ligan tersebut. Parameter interaksi obat dengan reseptor adalah energi, jika energi yang
dibutuhkan untuk berinteraksi lebih kecil, artinya ikatan ini lebih stabil, demikian sebaliknya.
Pengembangan raloxifen sebagai SERM (selective estrogen receptor modulator).
Gambar struktur raloxifen (A) dan analognya (B)
Raloxifen memiliki 2 gugus –OH pada gugus benzen. Kemudian akan dibuat suatu analog dengan
penggantian salah satu –OH dengan –Cl (Cl lebih lipofil dibanding –OH).

2. Lipofilisitas bisa dilihat dari koefisien partisi dan ikatan hidrogen. Koefisien partisi merupakan
perbandingan kelarutan di dalam lemak dibanding air. Cl bersifat lipofil (+), sedangkan OH hidrofil ( -).
Hasil docking menunjukkan energi (skor) yang dibutuhkan obat-reseptor pada raloxifen adalah 158,37; sedangkan pada analognya adalah -175,00 (energi lebih rendah). Dengan data ini
memungkinkan analog raloxifen untuk disintesis dan diuji aktivitasnya.
Dengan model 2D dapat dilihat asam amino dari reseptor yang berperan pada ikatan.
Dengan model 3D dapat dilihat dengan jelas ikatan obat dengan reseptor.
Dengan komputer dapat dilihat struktur 3D kompleks ligan -reseptor, dan dilihat skornya sesuai contoh
di atas. Metode docking sebelumnya harus dilakukan uji validasi yaitu dengan paramater RMSD (root
mean standard deviation), sebaiknya nilainya lebih kecil dari n ilai yang sudah ditentukan ( ≤ 2).
Pada docking terjadi konformasi berdasarkan kesesuaian antara atom dan bidang. Modifikasi molekul
dapat dilakukan berdasarkan sistematika modifikasi dan mempertahankan parameter kimia fisika
gugus, untuk menghasilkan obat yang lebih poten.
Tiap reseptor mempunyai ligan spesifik (native ligan), dengan melihat ligan inilah kemudian dirancang
suatu senyawa mimetic ligan, kemudian dilihat skornya dan dibandingkan dengan native ligan
tersebut.
Pengembangan senyawa baru sekarang sudah harus berdasarkan pemikiran secara rasional,
maksudnya harus berdasarkan pendekatan -pendekatan (SBDD/LBDD), kemudian muncullah
senyawa hipotetik, barulah disintesis dan diuji aktivitasnya.
Desain obat berdasarkan ligan
Pendekatan ligan digunakan jik a molekul reseptor belum diketahui. Metode yang digunakan pada
LBDD adalah farmakofor dan HKSA.
Pada farmakofor, harus dicari bagian mana dari senyawa tersebut yang berperan.
HKSA, ada berbagai model yang bisa digunakan:
1. Model Free-Wilson
Konsep HKSA obat yang disebut de novo atau model matematika Free -Wilson. Pada model
ini substituen harus memberi sumbangan aktivitas biologis secara aktif. Jika parameter fisika
kimia sudah diketahu maka pendekatan akan lebih mudah dilakukan. Model ini bisa
digunakan untuk senyawa yang sudah diketahui maupun yang belum. Untuk mengetahui
aktivitas biologis secara biologi, fisika, kimia dilihat nilai lipofilisitas ( ), elektronik (σ), dan
sterik (Es).
Z1, Z2, Z3, ...Zn
-
Lingkungan adalah kerangka dasar molekul obat

3. -
Model Free-Wilson membagi daerah tempat substituen x, y, z (jumlah dapat ditambah
atau dikurangi).
Model yang akan dipecahkan adalah
Log BR = ∑ Sj + π
π = aktivitas biologis kerangka induk
Sj = sumbangan substituen pada aktivitas.
2. Model Hansch
Menggunakan nilai parameter substituen pada aktivitas yang dinyatakaan sebagai sifat fisika
kimia.
Garis besar model Free-Wilson dan Hansch digambarkan sbb:
Persamaan model Hansch
Log BR = a ∑ π + b ∑ σ + c ∑ Es + d
a, b, c, d diperoleh dengan menerapkan analisis regresi.