ABSTRACT: La necessità di sangue ed emoderivati è costantemente elevata negli ospedali di tutto il mondo. Per questo motivo, negli anni, la creazione di "sangue artificiale" ha rappresentato una sfida che molti ricercatori hanno intrapreso. La sintesi in laboratorio di globuli rossi, partendo da cellule ematopoietiche totipotenti per sostituire le convenzionali "trasfusioni", è stata ad oggi sperimentata ma è ancora distante dal divenire pratica clinica. Tuttavia, altre componenti del sangue sono ad oggi utilizzate a scopi sostitutivi, mentre altre ancora sono state sintetizzate in laboratorio e vengono utilizzate per scopi terapeutici. Questa talk ci porterà alla scoperta di quali sono gli avanzamenti in questo campo. BIO: Alvise Berti, Medico ricercatore dell'ospedale S. Chiara di Trento. Specializzato in Immunologia Clinica nel 2018 presso l'Università San Raffaele di Milano, consegue nel 2021 il Dottorato di Ricerca in Scienze Biomolecolari presso il CIBIO all’Università di Trento. Dopo due anni alla Mayo Clinic (Rochester, MN, USA), ha lavorato come dirigente medico nella Reumatologia dell’Ospedale APSS Santa Chiara di Trento, dove ha sviluppato una linea di ricerca traslazionale su malattie immuno-mediate, autoimmunità e infiammazione, e contribuito alla fondazione di unità dedicate alla cura di malattie autoimmuni sistemiche. Dal 2022 è ricercatore presso il Centro Interdipartimentale di Scienze Mediche (CISMed) dell'Università di Trento.

1. Creare il sangue
artificiale
Buon sangue non mente
ALVISE BERTI, MD, PhD
Trento – March 27, 2024

3. Tibetan Delek Hospital
Dharamsala, India, 2011

4. That’s me!

6. Whole blood donations
per 1000 population

9. Why do we need artificial blood?
Shortage
Short shelf life
Rare blood group demand Disease transmission
Immunological
incompatibility
Contamination

10. Red blood cell substitutes
There are NOT red blood cell substitutes licensed in Western world
Agents under investigation:
• Perflourocarbons (PFCs)
• Hemoglobin-based oxygen carriers (HBOCs)
• Stem Cell Originated Red Cells

11. Perflourocarbon-based oxygen carriers
Oxygent
International Research Journal of Pharmacy | 2012
Perftoran

12. Hemoglobin-based oxygen carriers
Nature Biotechnology | 1999 In Practice | 2005

13. Simplicity is the ultimate sophistication.
Leonardo da Vinci

14. Manufactured red blood cells ex vivo production
DAY 1
Blood Stem Cells
DAY 18-21
Reticulocytes
Haematologica. Vol. 106 No. 9 (2021): September, 2021
Hematopoietic
Stem Cells

15. RESTORE (REcovery and survival of
STem Cell Originated REd Cells) trial
Prof. Ash M Toye
University of Bristol
Prof. Dr. Cedric Ghevaert
University of Cambridge
Prof. David Anstee
University of Bristol

16. RESTORE (REcovery and survival of
STem Cell Originated REd Cells) trial
Group 1
Group 2
6 months
6 months
Phase 1 trial (ongoing)

17. Platelet substitutes
Agents under investigation:
• Infusible platelets membranes (IPM)
• Thrombospheres
• Lyphilized Human Platlets
• iPSC-derived Platletes
Lyophilized Human Platelets
There are NOT platelet substitutes licensed

18. Engineered platelets for clinical applications
BLOOD| DECEMBER 1, 2022
Prof. Dr. Koji Eto
University of Kyoto
Induced pluripotent stem cell (iPSC)
derived platelets (iPSC-PLTs)

19. iPLAT1: the first-in-human clinical trial of iPSC derived
platelets as a phase 1 autologous transfusion study
BLOOD| DECEMBER 1, 2022
Prof. Dr. Koji Eto
University of Kyoto
Induced pluripotent stem cell (iPSC)
derived platelets (iPSC-PLTs)

20. Red blood cell and platelet substitutes
ADVANTAGES
• Not relying on donations (no
shortages)
• No contamination and infection
transmission risk
• Reduced immunogenicity (if genome
editing)
• Product quality (highly controlled)
• Increased shelf life?
DISADVANTAGES
• Long production time
• High costs of production
• GMP-grade products
There are NOT red blood cell substitutes licensed in Western world

21. Immunoglobulins: concept and physiology
Structure of immunoglobulins
NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY | 2019
Immunoglobulin production
Antigen-specific

22. Antibody diversity

23. Humoral Immunity: B cell targets
Non-self antigen
Self antigen
Self antigen
Self antigen
Self antigen
Self antigen
Self antigen
Self antigen
Self antigen

24. The balance of the humoral immunity
No infection
No autoimmunity
Risk of infection
Risk of autoimmunity
Antibody diversity
+
-

25. Intravenous Immunoglobulins
Pools of polyclonal Immunoglobulins to treat immunologic diseases
Plasma from human donors Separating Igs from plasma Purified Igs
9 months

26. Antibody generation approaches
Nature Biotechnology | 2020

27. Antibody generation approaches
Nature Biotechnology | 2020
Polyclonal
Monoclonal
Personalized medicine

28. Therapeutic Monoclonal Ab for rheumatic diseases
Van Vollenhoven RF. et al. Nat. Rev. Rheumatology | 2011

29. Therapeutic Monoclonal antibodies for cancers
Nature Review Cancer | 2015

30. Therapeutic Monoclonal antibodies for COVID19
Taylor PC. et al. Nat. Rev. Immunology | 2021
E.g. tixagevimab,
cilgavimab

31. CAR-T cell therapies for cancer and beyond cancer

32. Take-home messages
• La produzione di sangue artificiale necessita ancora di ricerca futura
• Sforzi iniziali per sviluppare PFCs and HBOCs, non in pratica clinica
• In corso trial clinici preliminari per testare eritrociti e piastrine
derivati da cellule staminali
• Non avanzamenti significativi per le immunoglobuline policlonali
• Già in pratica clinica anticorpi monoclonali e cellule CAR-T come
terapia antigene-specifica

33. alvise.berti@unitn.it