Btp pavia angelini 11.2011

C a r a t t e r is t ic h e c lin ic h e d e l
B TP

Danilo Miotti

Pavia 10 Novembre 2011

EVOLUZIONE DELLA DEFINIZIONE DEL BTcP

 Portenoy et al. 1990:
 Il BTP è definito come un aumento transitorio del dolore di base si intensità
moderata o lieve ad una intensità severa o atroce
 Mercadante et al. 2002:
 Nella popolazione oncologica, il BTcP è un dolore transitorio, severo o atroce,
che dura secondi od ore e si sovrappone ad un dolore di base controllato da
un regime di oppioidi ad un’intensità moderata o comunque migliore
 Bennett et al. 2005:
 Qualsiasi dolore transitorio severo, la cui intensità supera quella del dolore di
base

Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58
Mercadante S, et al. Cancer. 2002;94:832-9.
Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:296-301.

Prevalenza (%)
P
or
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no
B y

0
10
20
30
40
50
60
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Prevalenza del BtcP

an 20
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G F 20
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an
PREVALENZA DEL BTcP1

g
20
03
1- Z eppetella G, R ibeiro P J. E xpert Opin P harmacother. 2003;4:493-502.
Serie1

BREAKTROUGH PAIN

Mancata Difficile
uniformità di confronto tra i
definizione
vari studi

BREAKTROUGH CANCER PAIN

Per BTcP, BreakThrough cancer Pain si intende una esacerbazione
transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia
spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante in pazienti con
dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto
controllo o di intensità lieve.

Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010

BTcP:caratteristiche

Quadro temporale

Episodi (mediana) – 4/die (range 1-60/die)
Comparsa del picco – da 3 minuti (43% di 53 pazienti) a 5 minuti
Durata media – 30-60 minuti (range 1-240 min)

Intensità

Lieve - 16% (n= 58)
Moderata - 46% (n=167)
Severa - 36% (n= 128)
Atroce - 2% (n= 8)

Portenoy RK, et al. J Pain. 2006;7:587.
Intensità media: 7.3
Adapted from Gómez-Batiste, et al. J Pain Symptom Manage 2002;24:45–52 Davies A. OPML 2009

ETEROGENEITÀ DEL BTcP

Nella pratica clinica gli episodi di BTcP non sono riproducibili, ma variano:

• da paziente a paziente VARIABILITÀ INTER-INDIVIDUALE

• da episodio a episodio VARIABILITÀ INTRA-INDIVIDUALE

M Darwish et al. Poster presented at the British Pharmacological Society, December 15th 2010.

Davies et al. Journal of Pain and Symptom Management. April 2008; 35(4).
8

ETEROGENEITÀ DEL BTcP

L’eterogeneità degli episodi di BTcP si riscontra nella
variabilità della:

•Durata

•Intensità

•Frequenza

•Insorgenza

Bennett et al. Pharmacy & Therapeutics 2005;30:296-301

9

EZIOLOGIA DEL BTcP

• La stessa del dolore oncologico di base:

– Effetto diretto della neoplasia

– Effetto indiretto della neoplasia

– Dovuto al trattamento antitumorale

– Condizione morbosa concomitante1

1-
Zeppetella G, Ribeiro PJ. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:493-502.

Fisiopatologia del BTcP
S p e s s o la s t e s s a f is io p a t o lo g ia d e l d o lo r e
o n c o lo g ic o c r o n ic o a
C la s s if ic a z D a nno D e s c r iz i P r o p o r z io n
io n e t is s u t a le one e 2 .3 .4
Tessuti
Somatico Assillante
corporei
nocicettivo Pulsante
Stimoli dannosi
Acuto
Dolore
38% - 74%
nocicettivo Profondo
Viscerale Organi Sordo
nocicettivo Stimoli dannosi Assillante

Urente
Sistema Formicolio
Neuropatico 9% - 27%
nervoso Lancinante

P ortenoy R K , H agen N A . P ain. 1990;41:273-8
a.
1.
A dattato dalla presentazione di P . P oulain 2. P ortenoy & H agen 1990 3. P ortenoy et A l 1999 4.
Z eppetella 2000

BTcP- DEI: classificazione

Dolore spontaneo (‘idiopatico’):
(40%-60%)
BTcP

Dolore provocato (40-60%) :

 Volontario (indotto dal movimento o Incidente Spontaneo
dallo sfioramento della cute)

 Involontario (indotto da cause
inattese)

 procedurale (intervento
terapeutico) Volontario Involontario Procedurale

Davies A. Eur J Palliat Care 2005;12 (suppl):4-6

Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010

BTcP: valutazione

BTcP SOTTOTIPI:

 Incident prevedibile
 Incident non prevedibile
 Idiopatico Proposte terapeutiche
•Oppiacei (ROO)
•Analgesici non oppiacei
•Adiuvanti
BTcP EZIOLOGIA •Terapie non farmacologiche

Somatico/flogistico
 Viscerale Comunicazione
 Neuropatico con il paziente
(diario dolore)
BTcP INTENSITÀ Identificare e rimuovere
le cause dove possibile
 Scala 0 - 10

BTcP
 Quando?
 Dove?
 Per quanto tempo?

VALUTAZIONE DEL BTcP

Elementi da conoscere per un’appropriata valutazione del BTcP

Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain
(BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010

RI-VALUTAZIONE DEL BTcP

Ri-valutazione 1

• Valutare se il BTcP è cambiato
• Valutare l’efficacia dei farmaci
(inclusi quelli ATC)
• Valutare la tollerabilità dei
farmaci

• È necessaria, in considerazione
della variabilità del BTcP
Davies A. In: The Effective Management of Cancer Pain (2nd ed). 2002. Aesculapius Medical Press, London, 23-8
1

Impatto potenziale del BTcP
Implicazioni fisiche:
• Influenza sulla mobilità (ad es. camminare)
• Difficoltà nel dormire

Implicazioni psicologiche:
• Disturbi dell’umore
• Ansia
Ridotta qualità
• Depressione
della vita

Implicazioni sociali:
• Incapacità di prender parte alle attività della vita
quotidiana
• Incapacità di lavorare

Implicazioni finanziarie
C a r a c e n i e t a l . P a l l ia t M e d 2 0 0 4 ; 18 : 17 7 - 8 3
H w a n g e t a l . P a in 2 0 0 3 ; 10 1: 5 5 - 6 4
P o r t e n o y e t a l . P a in 19 9 9 ; 8 1: 12 9 - 3 4
C a s u c c io A e t a l. E x p e r t o p in io n
p ha rma c o t.2 0 0 9

Gestione del BTcP

Valutazione del BTP (localizzazione, severità, fattori precipitanti, etc.)

Cambiamenti stile di vita (attività , utilizzo di presidi, etc.)

Trattamento delle cause reversibili ( tosse, stipsi, etc.)

 intervento di modificazione dei processi patologici (radio, chemio,
chir.)
Terapie non farmacologiche

Zeppetella 2009

Trattamenti non farmacologici del BTcP

cause trattamento
• metastasi ossee Radioterapia
Stabilizzazione di fratture patologiche
vertebroplastica
Modificazione dei movimenti

• compressione di Radioterapia
strutture nervose Decompressione chirurgica

•Ostruzione di Risoluzione chirurgica dell’ostruzione
visceri cavi Inserimento di stent

TE R A P IA ID E A L E D E L B Tc P

 rapidità d’azione

 breve emivita

 potenza adeguata

 scarsi o assenti effetti collaterali

 facilmente gestibile

C R ITE R I G E NE R A L I D I TR A TTA ME NTO D E L D E I
R it a r d o d e ll’ a n a lg e s ia

10
In t e n s it à d e l d o lo r e

Profilo della morfina a pronto rilascio

Over medication Risk
P r o f ilo D E I

5 30 60
Tempo (minuti) J Gudin

TE R A P IA ID E A L E D E L D E I

T r a t t a m e n t o “ a l b is o g n o ”

T e r a p ia
a n a lg e s ic a
d i b a s e - A TC

nte
P ersiste
Dolore T e mp
o
Coluzzi PH. American J Hospice Palliative Care 1998

IM P O S T A Z IO N E T E R A P E U T IC A

C O N S ID E R A R E :

• t ip o d i m o le c o la ( o p p io id i, a lt r i)

•T i p o d i o p p i o i d i ( l i p o f i l i c i v e r s u s n o n l i p o f i l i c i )

•V i a d i s o m m i n i s t r a z i o n e

•D o s a g g i ( p r o p o r z i o n i f i s s e o v a l u t a z i o n e e m p i r i c a )

• S e t t in g ( p a z ie n t e d o m ic ilia r e o r ic o v e r a t o )

• T ip o d i B T c P ( in c id e n t , f in e d o s e , id io p a t ic o )

Oppioidi FR Tempo di Durata V= vantaggi
azione dell’effetto S= svantaggi
Id r o f ile
Morfina (orale) 30-40 minuti 4 ore V – disponibile in
diverse
formulazioni
S – lenta azione
Ossicodone 30 min 4 ore Come la morfina
(orale)

Metadone (orale) 10-15 min 4 – 6 ore V – azione più
rapida della
morfina
S – farmacologia
e cinetica
complessa
Fentanyl 5-10 min 1-2 ore V – è il più rapido
(transmucoso) S – paziente
lip o f ile collaborante.

B e nne t D

L’ASSORBIMENTO OROMUCOSALE
❀ Fentanil
✿ Altamente lipofilo Attraversa rapidamente la membrana orale,
mediante un passaggio transcellulare
Distribuito velocemente al SNC
✿ Base debole scarsamente solubile Molecole non ionizzate a pH
fisiologico orale
Rapido assorbimento
attraverso le membrane

Molecola ideale per l’assorbimento oromucosale
Z hang H , Z hang J, Streisand JB (2002). C lin P harmacokinet 41:661– 0
68

TRATTAMENTO DEL BTcP
SCENARIO ROO
❀ Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia

2005 2009 2010 2011 2011 2011

Oral trans Effervescent Buccal Sublingual Intranasal Fentanyl Pectin BioErodible
-mucosal Tablet Fentanyl Fentanyl Nasal Spray MucoAdhesive fentanyl
fentanyl (FBT) (SLF) Spray (FPNS) disc
citrate (INFS) (FBSF)
(OTFC)

F e n ta n yl tr a n s m u c o s o n e l B Tc P

Biodisponibilità totale = 50%

25% Gastrointestinale 25% transmucosale
Lento assorbimentio Rapido assorbimento

Onset time 5-10 min
Durata effetto 120 min = PCA- ev

P a s s a g g io b a r r ie r a E E
Streisand JB. Anesthesiology 1991; 75:
3 -5 m in 223-9

Zeppetella G., Ribeiro MDC
Opioids for the management
of BTP (episodic) pain in cancer patients.
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311

Obiettivi: Esplorare e valutare
l’evidenza nell’uso di oppioidi
nel BTP in pazienti con cancro in studi
selezionati con rigorosi criteri di
selezione

Risultati: Solo 4 Studi (393 pazienti)
randomizzati e controllati hanno
soddisfatto i criteri di inclusione:
Tutti e 4 gli studi hanno riguardato
l’impiego di OTFC nella gestione del
BTP


1. Christie JM J Clin Oncol 1998; 16:3238-45
2. Coluzzi PH. Pain 2001; 91:123-30 393 pazienti
3. Farrar JT, Nat. Cancer Inst.1998; 90: 611-616
4. Portenoy RK. Pain 1999; 79: 303-312

Su 393 pazienti l’OTCF è superiore :

• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per riduzione dell’intensità
del dolore a 15, 30 min
• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per l’effetto analgesico a
15, 30 min
• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per performance globale


CONCLUSIONI

Gli studi concludono che OTFC produce un
effetto analgesico maggiore, una migliore
soddisfazione globale e un più rapido tempo
di azione rispetto ai trattamenti usuali e
rispetto al placebo

I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcP
FBT
Alterazione dinamica del pH salivare

 pH  pH
molecole ionizzate molecole N O N ionizzate
 
D IS S O L U Z IO N E A S S O R B IM E N T O
❀ L’acido carbonico si dissocia in
❀ La compressa a contatto con la CO2 e H2O
saliva forma acido carbonico
❀ La CO2 si libera dalla soluzione o è
❀ La formazione dell’acido assorbito attraverso la mucosa
carbonico provoca orale
l’abbassamento del pH ❀ La perdita di CO2 provoca
l’aumento del pH
❀ L’abbassamento del pH
promuove la formazione di ❀ L’aumento del pH promuove la
formazione di molecole non-
molecole ionizzate ionizzate

FBT – EVIDENZE CLINICHE
❀ Differenza media di intensità del dolore (PID) nel tempo
mSPID60: FBT = 9.7 ± 0.63 vs Placebo 4.9 ± 0.50, p<0,0001

Differenza di intensità del dolore (PID) nel tempo
4 *** ***
***
***
3
P ID m e d io

***
2
***
1 *** FB T
P la c e b o
0
0
10
10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 0 110 12 0
T e m p o d o p o a v e r a s s u n t o F B T ( m in )

*** p<0,0001 N= 87

❀ Sollievo dal dolore significativo vs placebo già a 10 minuti dopo
la somministrazione
N . Slatkin T he j
ournal of supportive oncology 2007; 15 (7): 327-334

TRATTAMENTO DEL BTcP
SCENARIO ROO
Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia

2005 2009 2010 2011 2011 2011

Oral trans Effervescent Buccal Sublingual Intranasal Fentanyl Pectin BioErodible
-mucosal Tablet Fentanyl Fentanyl Nasal Spray MucoAdhesive fentanyl
fentanyl (FBT) (SLF) Spray (FPNS) disc
citrate (INFS) (FBSF)
(OTFC)

I ROO nel trattamento del BTcP
SLF (Sublingual fentanyl citrate)

Assorbimento PASSIVO del fentanil

D is s o lu z io n e d e lla A d e s io n e d e l Il f e n t a n il
c o m p r e s s a in p o c h i f e n t a n il a lla v ie n e
s e c ond i muc os a e r ila s c ia t o d a l
d is s o lu z io n e ve tto re , c he
s i d is s o lv e e
v ie n e
a s s o r b it o
n e lla m u c o s a
o r a le

SLF (Sublingual fentanyl citrate)

❀ Rapida dissoluzione della compressa
✿ Gli studi di PK concludono che la prima concentrazione
plasmatica rilevabile si ha a 8-11 minuti dalla somministrazione
❀ La rapida dissoluzione non è correlata con l’inizio d’azione
❀ Efficacia dimostrata a 15 minuti dalla somministrazione

R auck R L , et al. C M R O 2009;25:28 8
77– 5
L ennernäs B , et al. B r J C lin P harmacol 2004;59:249–53
B redenberg S et al. E ur J P harm Sci 2003;20:327–334.

100 µg 200 µg 300 µg 400 µg 600 µg 800 µg

Iniziare con 100 µg

ATTENDERE 15 MINUTI
SOLLIEVO SODDISFACENTE DEL DOLORE

SI NO

Dose efficace Assumere una 2a compressa da 100 µg*
ottenuta All’episodio successivo assumere la dose
immrdiatamente superiore (200 µg)

INFS (INTRANASAL FENTANYL SPRAY)

Assorbimento PASSIVO del fentanil

❀ Rapido assorbimento e
sollievo dal dolore entro 10
min dalla somministrazione
❀ Il profilo di PK è rapido ma
breve

M oksnes K et al. E ur J C lin P harmacol 2008;64:497–502

SPRAY INTRANASALI

❀ Problematiche legate alla via di somministrazione (patologie
croniche alle cavità nasali, influenza e allergie)

❀ Potenziale rischio di sovradosaggio

❀ Potenziale aumentato costo legato al rapporto sistema
paziente 1:1 in ospedale

D ale O, et al. A cta A naesthesiol Scand 2002;46:759–770

FENTANYL SPRAY NASALE
Treating BTCP:
PEC SYS

Are we ‘there’ with nasal delivery?

FARMACOCINETICA
Profilo concentrazione plasmatica - tempo
FBT®
OTFC

INFS

❀ FBT: ❀ OTFC:
❀ INFS:
- Rapido aumento della - Aumento della concentrazione
- Rapidissimo aumento della
concentrazione plasmatica di plasmatica non abbastanza
concentrazione plasmatica.
fentanil rapido
- Diminuzione troppo rapida della
- Mantenuta fino a 120 minuti - Picco non sufficiente a coprire
quantità di farmaco in circolo.
l’intensità del BTcP

M Darwish et al. Poster presented at the British Pharmacological Society,
December 15th 2010.

DOSAGGI

Correlazione con la dose giornaliera di oppiacei ?

20% circa del dosaggio giornaliero di oppiacei?

Necessaria terapia individualizzata per ogni singolo paziente

MONITORAGGIO

chiediamoci...
 Quali effetti
 Quante ore al
collaterali della ns
giorno libero dal
terapia
dolore?
◦ Sonnolenza?
 Quante ore
◦ Sopore?
riposate bene?
◦ Astenia ?
◦ Disorientamento ?

Diario del dolore
ESPOSIZIONE PERSONALE SCRITTA DEL DOLORE IN
RELAZIONE AD ESPERIENZE E COMPORTAMENTI QUOTIDIANI.

• Attività quotidiane, come sedersi, alzarsi e distendersi;
• Qualità del sonno;
• Pasti assunti;
• Attività ricreative svolte;
• Attività domestiche eseguite;
• Farmaci analgesici assunti;
• Effetti collaterali dei farmaci

VANTAGGI SVANTAGGI
• Monitoraggio quotidiano delle condizioni • Richiesta di continuità nella
patologiche e risposta alla terapia compilazione
• Monitoraggio accurato della compliance • Difficoltà di compilazione in pz con
alla terapia basso Performance Status

10

X
9 O O O

8 X O O

7 X X O O

NRS 6 O O

5 X X

4 X X X X

X
3 X X X X X X X X X X

2

1

0

1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
ORA 8 6 4 8 6 4 8 6 4 8 6 4 8 6 4 8 6 4 8 6 4
DAT
A 1 2 3 4 5 6 7

X d o lo r e c o n t in u o O d o lo r e e p is o d ic o

Btp pavia angelini 11.2011

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