Kratka prezentacija iz oblasti antipsihotika

1. ANTIPSIHOTICI
Husein Ališić

2. Šta su antipsihotici?
● Antipsihotici (koji se nazivaju i neuroleptici ili glavni lijekovi za
smirenje) koriste se prvenstveno za liječenje šizofrenije, ali su također
efikasni i kod drugih psihotičnih i maničnih stanja.
● Korist – dejstvo protiv gore navedenih problema
● Mana – nuspojave
● Antipsihotici nisu ljekoviti i ne eliminišu hronične poremećaje mišljenja,
ali često smanjuju intenzitet halucinacija i deluzija i omogućavaju osobi
sa šizofrenijom da funkcioniše u okruženju.

3. SHIZOFRENIJA
● Shizofrenija je vrsta Hronične psihoze koju karakteriziraju zablude,
halucinacije (često u obliku glasova) i poremećaji mišljenja ili govora.
● Početak bolesti je često u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi.
● Javlja se kod oko 1% populacije i predstavlja hronični poremećaj.
● Shizofrenija ima snažnu genetsku komponentu i vjerovatno odražava neku
fundamentalnu biohemijsku abnormalnost, vjerovatno disfunkciju
mezolimbičkih ili mezokortikalnih dopaminergičkih neuronskih puteva.

4. PODJELA ANTIPSIHOTIKA
● Antipsihotici se dijele na lijekove prve i druge generacije. Lijekovi prve
generacije su dalje klasifikovani kao "niska potentnost" ili "visoka
potentnost". Ova klasifikacija ne ukazuje na kliničku efikasnost lijekova,
već prije specificira afinitet za dopamin D2 receptor, što zauzvrat može
uticati na profil štetnih efekata lijeka.

5. PODJELA ANTIPSIHOTIKA
Hlorpromazin THORAZIN
Tioridazin
ANTIPSIHOTICI PRVE
GENERACIJE (NISKA
POTENTNOST)
ANTIPSIHOTICI DRUGE
GENERACIJE
ANTIPSIHOTICI PRVE
GENERACIJE (VISOKA
POTENTNOST)
Flufenazin PROLIXIN
Haloperidol HALDOL
Loksapin LOXITANE
Perfenazin
Pimozid ORAP
Prohlorperazin COMPAZINE
Tiotiksen NAVANE
Trifluoperazin STEALAZINE
Aripiprazol ABILIFY
Asenapin SAPHRIS
Klozapin CLOZARIL
Iloperidon FANAPT
Lurasidon LATUDA
Olanzapin ZYPREXA
Paliperidon INVEGA

6. ANTIPSIHOTICI PRVE GENERACIJE
● takozvani konvencionalni, tipični ili tradicionalni antipsihotici
● kompetitivni inhibitori na različitim receptorima, ali njihovi
antipsihotički efekti odražavaju kompetitivno blokiranje dopaminskih D2
receptora.
● vjerojatnije povezani s poremećajima kretanja poznatim kao
ekstrapiramidni simptomi (EPS), djelimično lijekovi koji se čvrsto vezuju
za dopaminergičke neuroreceptore, kao što je haloperidol.
● Poremećaji kretanja su manje verovatni kod lijekova koji se slabo vezuju,
kao što je hlorpromazin.
● Nijedan lijek nije klinički efikasniji od drugog.

7. ANTIPSIHOTICI PRVE GENERACIJE - HLORPROMAZIN
● Hlorpromazin je prvi put
sintetizirao francuski hemičar Paul
Charpentier 1950. godine u
laboratorijama Rhône-Poulence.
● Brzo je otkriven njegov
antipsihotički potencijal.
● Godine 1952. pušten je na tržište
kao „Thorazine“ u SAD-u od strane
Smith Klinea i Frencha. U Evropi se
plasirao kao „Largactil“, au
Nemačkoj kao „Megaphen“.

8. SHIZOFRENIJA
PSIHOTIČNI
POREMEĆAJI
BIPOLARNI
POREMEĆAJI
AMFETAMIN-INDUCIRANE PSIHOZE
Strukturna baza hlorpromazina je fenotiazin. Zbog toga je klasifikovan kao triciklični neuroleptik.
Indikacije za upotrebu hlorpromazina su sljedeća stanja:

9. SINTEZA HLORPROMAZINA
Sinteza hlorpromazina se odvija u 2 koraka:
● 3-Hlordifenilamin se zagrijava sa sumporom do 2 Hlorfenotiazina
● 3-dimetilaminopropil hlorid se alkiluje u alkalnom mediju sa
natrijum amidom kao katalizatorom hlorpromazina

10. ANTIPSIHOTICI DRUGE GENERACIJE
● Takozvani "atipični" antipsihotici imaju nižu incidencu EPS od
lijekova prve generacije, ali su povezani s većim rizikom od
metaboličkih nuspojava, kao što su dijabetes, hiperholesterolemija
i debljanje.
● Čini se da lijekovi druge generacije posjeduju svoju jedinstvenu
aktivnost blokadi i serotonina i dopamina i, možda, drugih
receptora

11. SELEKCIJA LIJEKOVA
● Agensi druge generacije se općenito koriste kao terapija prve linije za
šizofreniju kako bi se minimizirao rizik od oslabljivanja EPS-a povezanih s
lijekovima prve generacije koji djeluju prvenstveno na dopaminski D2
receptor.
● Antipsihotici druge generacije pokazuju efikasnost koja je ekvivalentna, a
povremeno i veća od one prve generacije antipsihotika.
● dosljedne razlike u terapijskoj efikasnosti među lijekovima druge
generacije nisu utvrđene, a individualni odgovor pacijenata i komorbidna
stanja često se moraju koristiti za usmjeravanje izbora lijeka.

12. REFRAKTORNI PACIJENTI
● Otprilike 10% do 20% pacijenata sa shizofrenijom ima nedovoljan odgovor
na sve antipsihotike prve i druge generacije
● Za ove pacijente, klozapin se pokazao kao efikasan antipsihotik sa
minimalnim rizikom od EPS-a.
● Međutim, njegova klinička upotreba je ograničena na refraktorne pacijente
zbog ozbiljnih nuspojava.
● Klozapin može izazvati supresiju koštane srži, napade i kardiovaskularne
nuspojave, kao što je ortostaza. Rizik od teške agranulocitoze zahtijeva
često praćenje broja bijelih krvnih stanica.

13. MEHANIZAM DEJSTVA ANTIPSIHOTIKA
Dopaminski
antagonizam
Aktivnost
blokiranja
receptora
serotonina

14. 1. DOPAMINSKI ANTAGONIZAM
● Svi antipsihotici prve generacije i
većina antipsihotika druge generacije
blokiraju D2 dopaminske receptore u
mozgu i na periferiji.

15. 2.AKTIVNOST BLOKIRANJA RECEPTORA SEROTONINA
● Čini se da većina agenasa druge generacije ostvaruje dio svog
jedinstvenog djelovanja kroz inhibiciju serotoninskih receptora
(5-HT), posebno 5-HT2A receptora.
● Klozapin ima visok afinitet za D1, D4, 5-HT2, muskarinske i α-
adrenergičke receptore, ali je i slab antagonist dopaminskog D2
receptora.
● Risperidon blokira 5-HT2A receptore u većoj mjeri nego D2
receptore, kao i olanzapin. Antipsihotik druge generacije
aripiprazol je parcijalni agonist na D2 i 5-HT1A receptorima, kao
i antagonist 5-HT2A receptora.
● Kvetiapin jače blokira D2 receptore od 5-HT2A receptora, ali je
relativno slab u blokiranju oba receptora. Njegov nizak rizik za
EPS takođe može biti povezan sa relativno kratkim vremenskim
periodom kada se vezuje za D2 receptor.

16. ANTIPSIHOTICI DRUGE GENERACIJE - KLOZAPIN
● Klozapin je bio prvi istinski napredak u
liječenju šizofrenije od otkrića
hlorpromazina 1950. godine, koji je
djelotvorno liječio pozitivne, negativne
i neke kognitivne simptome, kao i
posjedujući neviđenu efikasnost kod
pacijenata otpornih na liječenje.
● Uprkos više od 30 godina intenzivnog
proučavanja, precizne molekularne
osnove koje objašnjavaju jedinstvenu
efikasnost klozapina ostaju nedostižne.

17. SINTEZA KLOZAPINA
● U originalnim izvještajima, halogenirani nitro aren 1 je podvrgnut
Ullmannovom kuplovanju uz prisustvo 2-aminobenzojeve kiseline 2 da bi
se dobio disupstituirani anilin 3.

18. SINTEZA KLOZAPINA
● Redukcija nitro ostatka praćena refluksom u ksilenima stvara ključno
benzodiazepinsko jezgro 5. Tretman sa POCl3 daje derivat hloro imina 6, koji se
zatim tretira sa N-metilpiperazinom kako bi se isporučio klozapin 7.

19. ANTIPSIHOTICI DRUGE GENERACIJE - HALOPERIDOL

20. SINTEZA HALOPERIDOLA
● Mješavina amonijum hlorida i formaldehida je zagrIjana na 60°C i dodat
joj je 1-hloro-4-izopropenilbenzen da bi se formiralo intermedijerno
jedinjenje 6-(4-hlorofenil)-6-metil-1,3-oksazinan.
● 1,3-oksazin se zagrijavanjem pretvara u 4-(4-hlorofenil)-1,2,3,6
tetrahidropiridin

21. SINTEZA HALOPERIDOLA
● Bezvodni bromovodonik se propušta kroz prethodno formirano jedinjenje da
bi se dobio derivat 4-bromo-4-fenilpiperidina.
● Rastvor prethodno formiranog derivata u vodi se tretira sa viškom od 20%
NaOH da bi se dobio 4-(4-klorofenil)piperidin-4-ol.

22. SINTEZA HALOPERIDOLA
● Gore dobijeni proizvod se zagrijava u zatvorenoj posudi sa kalijum jodidom
u toluenu i 4-hlor butirofenonom na 100oC da se dobije haloperidol.

23. DEJSTVA ANTIPSIHOTIKA
● Čini se da klinički efekti antipsihotika odražavaju blokadu dopaminskih i/ili serotoninskih
receptora. Međutim, mnogi od ovih agenasa blokiraju i holinergičke, adrenergičke i
histaminergičke receptore (slika). Nepoznato je kakvu ulogu, ako je ima, ove akcije imaju u
ublažavanju simptoma psihoze. Međutim, neželjene nuspojave antipsihotika često su rezultat
farmakološkog djelovanja na ove druge receptore.

24. DEJSTVA -EFEKTI
ANTIPSIHOTIKA
Antipsihotični efekti
Ekstrapiramidni efekti
Antiemetički efekti
Antiholinergički efekti
1
2
3
4

25. EFEKTI ANTIPSIHOTIKA – ANTIPSIHOTIČNI EFEKTI
● Svi antipsihotici mogu smanjiti halucinacije i deluzije povezane sa
šizofrenijom (poznate kao "pozitivni" simptomi) blokiranjem D2 receptora u
mezolimbičkom sistemu mozga.
● “Negativni” simptomi, kao što su prigušeni afekt, apatija i oslabljena
pažnja, kao i kognitivno oštećenje, ne reagiraju tako na terapiju, posebno
na antipsihotike prve generacije.
● Mnogi agensi druge generacije, kao što je klozapin, mogu donekle
ublažiti negativne simptome.

26. EFEKTI ANTIPSIHOTIKA – EKSTRAPIRAMIDNI EFEKTI
● Distonije (trajna kontrakcija mišića koja dovodi do uvrtanja, izobličenog
položaja), simptomi slični Parkinsonu, akatizija (motorički nemir) i
tardivna diskinezija (nehotični pokreti, obično jezika, usana, vrata, trupa i
udova) mogu se javiti kod oba akutni i hronični tretman.
● Blokada dopaminskih receptora u nigrostrijatalnom putu vjerovatno
uzrokuje ove neželjene simptome kretanja. Antipsihotici druge generacije
pokazuju nižu incidencu EPS-a.

27. EFEKTI ANTIPSIHOTIKA – ANTIENEMIČI EFEKTI
● Sa izuzetkom aripiprazola, većina antipsihotika ima
antiemetičke efekte koji su posredovani blokiranjem
D2 receptora hemoreceptorske triger zone medule.
● Slika sumira antiemetičke upotrebe antipsihotika,
kao i drugih lijekova koji se bore protiv mučnine.

28. EFEKTI ANTIPSIHOTIKA – ANTIHOLINERGIČKI EFEKTI
● Neki od antipsihotika, posebno tioridazin, hlorpromazin, klozapin i
olanzapin, proizvode antiholinergičke efekte.
● Ovi efekti uključuju zamagljen vid, suha usta (izuzetak je klozapin, koji
povećava salivaciju), konfuziju i inhibiciju glatkih mišića
gastrointestinalnog i urinarnog trakta, što dovodi do zatvora i retencije
mokraće.
● Antiholinergički efekti mogu zapravo pomoći u smanjenju rizika od EPS-a
sa ovim agensima.

29. TERAPEUTSKE SVRHE ANTIPSIHOTIKA
Liječenje šizofrenije
Prevencija mučnine i
povraćanja
Ostale primjene
1
2
3

30. TERAPEUTSKE SVRHE ANTIPSIHOTIKA – LIJEČENJE ŠIZOFRENIJE
● Antipsihotici se smatraju jedinim efikasnim farmakološkim tretmanom za
šizofreniju. Antipsihotici prve generacije su najefikasniji u liječenju
pozitivnih simptoma šizofrenije.
● Atipični antipsihotici sa aktivnošću blokiranja 5-HT2A receptora mogu biti
efikasni kod mnogih pacijenata koji su otporni na tradicionalne lijekove,
posebno u liječenju negativnih simptoma šizofrenije.

31. TERAPEUTSKE SVRHE ANTIPSIHOTIKA – PREVENCIJA MUČNINE I
POVRAĆANJA
● Stariji antipsihotici - najčešće prohlorperazin su korisni u liječenju
mučnine uzrokovane lijekovima.

32. TERAPEUTSKE SVRHE ANTIPSIHOTIKA - OSTALO
● Antipsihotici se mogu koristiti kao sredstva za smirenje za upravljanje uznemirenim i
ometajućim ponašanjem koje je sekundarno u odnosu na druge poremećaje.
● Hlorpromazin se koristi za liječenje teškog štucanja.
● Pimozid je prvenstveno indiciran za liječenje motoričkih i foničkih tikova Touretteovog
poremećaja.
● Međutim, risperidon i haloperidol se također često propisuju za ovaj poremećaj tikova.
● Također, risperidon i aripiprazol su odobreni za liječenje disruptivnog ponašanja i
razdražljivosti uzrokovane autizmom.
● Mnogi antipsihotici su odobreni za liječenje maničnih i mješovitih simptoma povezanih s
bipolarnim poremećajem.
● Lurasidon i kvetiapin indicirani su za liječenje bipolarne depresije.
● Paliperidon je odobren za liječenje šizoafektivnog poremećaja.
● Neki antipsihotici (aripiprazol i kvetiapin) koriste se kao pomoćni agensi uz antidepresive za
liječenje refraktorne depresije.

33. HVALA VAM NA PAŽNJI

34. LITERATURA
1. Karen Whalen, Richard Finkel, Thomas A. Panavelil „Lippincot Ilustrated Reviews:
Pharmacology - Sixt Edition“, Wolters Kluwer
2. Richard B. Silverman, Mark W. Holladay „The Organic Chemistry of Drug Design and Drug
Action –Third Edition “, Elsevier
3. Vardanyan R, Hruby V. „Synthesis of essential drugs“ Elsevier 2006
4. Weinberger D. R., and Harrison P. J. „Schizophrenia, 3rd ed.“, Wiley-Blackwell Publishing,
Ltd., Oxford, UK.
5. Seeman P., Lee T., Chau-Wong M., Wong K. „Antipsychotic drug doses and
neuroleptic/dopamine receptors“