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10 Enduring Scientific remarks in Nephrology
1. Two thousand years of
Nephrology history:
Ten enduring scientific
landmarks
2012.09.27
Kiwon Kim
2. About The Selection
By Leon Fine, MD
Vice Dean of Research and Research
Graduate Education
Chair, Biomedical Sciences
in Cedars-Sinai Medical Center
3. 1. The understanding that the
kidneys are the source of urine
Galen of Pergamum(131-201)
4. Galen
Greek doctor, philosopher
Physician of Gladiators
His anatomy texts were based
primarily on the dissections of
pigs and monkeys.
5.
6. 2. The understanding that blood circulates
through the organs of the body, including the
kidneys, driven by the contractions of the
heart
William Harvey(1578-1657)
“De Motu Cordis” 1628
7. William Harvey
English physician who
was the first person to
describe completely and in
detail the systemic
circulation and properties
of blood being pumped to
the body by the heart
8.
9.
10. 3. The understanding that there is a fine
structure to the kidney which provides insight
into its function
Marcello Malphighi(1625-1694)
“On the Kidneys” 1666
11. Marcello Malpighi
A physician. The creator of a medical discipline, Microscopic Anatomy
13. Malpighi’s Observation
“Very small round bodies, like a coil of small worms” on
the surface of the kidney. These were seen to be
attached to the tortuous vessels [tubules] that, after short,
sharp convolutions close the outer surface, run in a
straight course toward the pelvis.
Bodies attached like apples to the blood vessels, the
latter swollen with the black liquid (which he injected) and
stretched out into the form of a beautiful tree.
17. 4. The understanding that there are different
forms of kidney disease which cause
dysfunction of multiple organ systems
Richard Bright (1789-1858)
18. Richard Bright (Father of Nephrology)
First to describe the clinical
manifestations of the kidney
disorder known as Bright’s
disease, or nephritis.
(edema, or swelling, and
proteinuria, or presence of
albumin in urine)
소변에 열을 가했을 때
coagulation 되는 것을 확인
19. Dropsy: An old term
for the swelling of soft
tissues due to the
accumulation of
excess water.
20.
21.
22.
23. 5. The understanding that there exists a discrete
renal “unit” and that the glomerulus act as a
filter which is linked to a tubular system
William Bowman(1816-1892)
24. William Bowman
He is probably most famous,
however, for his work on the
kidney, in which he identified the
role of a tiny capsule (now
known as Bowman's capsule) in
carrying fluid from the kidney to
the urinary system. He
published his findings in a
famous paper called On the
Structure and use of the
Malpighian Bodies of the
Kidney (1842).
말피기 시대보다 훨씬 더 발달한
현미경을 이용
25.
26. 6. The understanding that glomerular filtration
can be explained on physical principles :
Renal physiology emerges as a discipline
Carl Friedrich Wilhelm Ludwig
(1816-1895)
27. Carl Friedrich Wilhelm Ludwig
In 1847 he devised the
kymograph to prove that
blood is moved by
mechanical forces, not the
invisible "vital force."
Ludwig's kymograph used a
mercury manometer tube and
a revolving drum to
graphically record blood
pressure variations and other
vital signs. With later
modifications, the kymograph
became a standard tool for
recording results of
experiments
29. Renal anatomy drawings by Ludwig
A. At top, a representation
of the renal
microvasculature,
including (left)
glomerular and (right)
peritubular networks.
Underneath, the relative
total cross-sectional
areas of different
vascular segments are
shown.
B. Pressure profiles across
the capillary beds.
30. 7. The understanding that the kidneys serve to
maintain the constancy of the body fluids
Ernest Henry Starling
(1866-1927)
31. Ernest Henry Starling
“The function of the
kidney is to keep the
composition of the
circulating fluid constant,
and we can therefore alter
the urine in any direction
according to the nature of
the changes we bring
about in the composition
of the body
- Starling EH. The Fluids of the
Body London: Archibald
Constable, 1909.
32. The kidneys as regulatory Organ
“The kidney presents in the highest degree the
phenomenon of sensibility, the power of reacting
to various stimuli in a direction which is
appropriate for the survival of the organism; a
power of adaptation which almost gives one the
idea that its component parts must be endowed
with intelligence.”
34. 8. The understanding that the kidney function
can be determined at a cellular level
Hans H. Ussing (1911-2000)
35.
36.
37. 9. The understanding that the certain renal
diseases have an immunological basis and are
amenable to therapy
• Robert Schwartz and William Dameshek (1900-1965)
" The effect of 6-mercaptopurine on primary and secondary
immune responses", 1959
• Richard A. Lerner and Frank J. Dixon (1920-2008)
"Transfer of ovine experimental allergic glomerulonephritis
(EAG) with serum", 1966
38.
39.
40.
41.
42. 10. The understanding that life can be extended in
patients with end-stage renal disease : Dialysis
and Transplantation
• Willem Kolff (1911-2009)
Use of Artificial Kidney in humans, 1945
• Belding H. Scribner (1921-2003)
“Treatment of chronic uremia by means of
hemodialysis”, 1960
소개받은 김기원입니다 . 제가 말씀드릴 내용은 이천년 신장학 역사에서 현재까지 가장 중요한 발견으로 인정받고 있는 10 가지 발견에 대해서 말씀드리겠습니다 .
이 열 가지 항목의 선정은 제가 한 것은 아니고 여기에 보시는 시다스 사이나이 메디컬 센터의 닥터 레온파인 께서 하신 것입니다 . 네프롤로지 역사 정리에 많은 노력을 기울이시고 계시는 분이고 여기서 말씀드리는 10 가지 발견에 대해서 작년 월드 콩그레스 오브 네프롤로지에서 발표하셨습니다 .
첫번째 발견은 2 세기에 게일런이 소변이 신장에서 만들어진다는 것을 동물 실험으로 증명한 사실입니다 . 퍼가뭄은 현재 터어키에 해당하는 고대 그리스의 도시 이름입니다 .
게일런은 고대 그리스의 의사이자 철학자 였습니다 . 검투사의 의사였기에 상처를 입고 피를 흘리면서 죽어가는 검투사들을 자세히 관찰할 기회가 있었을 것으로 추측 되고 있습니다 . 하지만 그 당시 인체를 직접 해부하는 것은 금기시 되었기 때문에 주로 이렇게 양과 돼지 , 원숭이를 해부한 내용과 동물실험을 자세히 기술해 놓음으로서 현세까지 그 업적이 잘 알려지고 있습니다 .
게일런의 실험 내용입니다 . 지금 보면 대단히 단순한 실험이지만 과학적으로 완벽한 실험이기도 합니다 . 양쪽 유레터를 묶어 놓으니 유러터에 소변이 차서 부풀어 오르는데 방광에는 소변이 고이지 않고 요도로도 소변이 나오지 않는 다는 것을 확인했습니다 . 요도 level 에서 묶었을 때 방광에 소변이 차는 것을 확인하고 한쪽 요관만 막았을 때 막은쪽 요관에는 소변이 부풀어 오르지만 방광에는 소변이 차는 것을 확인하여 양쪽 신장에서 모두 소변이 만들어진다는 것을 증명했습니다 .
다음 두번째 발견은 게일런의 발견 이후 1000 년 이상이 지난 후에 나옵니다 . 그만큼 게일런의 기술이 시대를 뛰어 넘는 것이라고 이야기 할 수도 있겠습니다 . 바로 영국의 의사 윌리엄 하비가 혈액이 심장의 수축에 의해서 신장을 포함한 모든 장기를 순환한다는 것을 발견한 사실입니다 .
영국의 의사였던 윌리엄 하비는 실험과
동물들을 대상으로 한 수많은 해부 실험 을 하였고 이러한 실험들을 디자인하고 과학적으로 기술하는 방법론도 정립하였습니다 . 1628 년에 출판된 자신의 저서 『심장과 피의 운동에 관하여』에서 이러한 혈액 순환의 발견과 실험 결과를 발표합니다 .
바로 이렇게 팔을 묶고 정맥을 눌러서 정맥흐름의 방향성을 사람들에게 실연하고 증명하였습니다 .
3 번째의 발견은 신장의 기능을 담당하는 미세한 구조물이 있다는 것을 발견한 말피기입니다 .
이탈리아의 의사이자 현미경을 이용한 여 미시해부학 ( 微視解剖學 ) 의 과학적 기초를 마련하신 분입니다 . .
현미경을 처음 발견한 분은 후크이지만 이 현미경을 가장 잘 활용한 분은 바로 이 말피기 이십니다 . 현미경을 이용해서 동맥과 정맥을 연결하는 모세혈관이라는 구조가 있다는 것을 발견하고 그림으로 남깁니다 .
말피기의 묘사입니다 . 작은 벌레들이 뭉쳐있는 듯한 작은 구조물들이 신장의 표면에 있고 pelvis 로 향하는 구불구불한 혈관에 붙어있는듯 하다 . 이러한 구조물이 혈관에 사과가 열리듯 달려 있고 검은 물감을 주사했을때 부풀어 오르면서 아름다운 나무의 형상을 한다 . 라고 기술하고 있습니다 .
이러한 기술을 바탕으로 이 구조물에 말피기 소체라는 이름이 붙었고 이는 나중에 보우만스 캡슐과 사구체로 나뉘어 지게 됩니다 .
순환기 의학의 역사에서도 가장 중요한 발견을 시대순으로 나열했을 때 선정된 포인트는 조금씩 다르지만 지금 말씀드린 게일런 하비 말피가 차례로 상위를 차지하고 있습니다 .
이상을 정리한 모식도 입니다 . 게일런은 피가 장기에 영양을 공급하고 사라진다고 생각했습니다 . 하비는 혈액이 사라지는 것이 아니라 순환한다는 것을 증명했지만 동정맥에서 혈액이 어떻게 연결되는지는 몰랐던 것입니다 . 말피기는 모세혈관이라는 구조물을 발견하여 동정맥이 연결되는 것을 확인하였습니다 .
4 번째 발견은 신장에서 발병한 질환이 여러 장기의 부전을 일으키는 전신적 질환을 유발한다는 것을 발견한 리차드 브라이트입니다 .
이분이 신장학의 아버지라고 불리우는 리처드 브라이트입니다 . 현재 신증후군으로 분류되는 부종과 단백뇨를 같이 보이는 증상을 브라이츠 디즈이즈 , 네프라이티스로 정의하고 임상양상에 대하여 자세히 기술하였습니다 . 이러한 환자의 소변에 열을 가해 하얗게 coagulation 되는 것을 확인함으로서 단백뇨를 확인하는 방법도 기술하였습니다 .
저도 이 드롭시라는 텀은 이 강의 준비하면서 처음봤는데요 저보다 한세대 전의 선생님들에게는 아주 익숙한 용어라고 하십니다 . 수분의 축적으로 심한 부종이 생기는 상태를 이렇게 불렀다고 합니다 .
브라이트는 이렇게 드롭시가 있는 환자를 부검하면서 신장의 부검 소견을 자세히 기술합니다 . 이러한 환자들이 terminal stage 로 가면 신장에 이렇게 granular 한 change 가 온다고 기술하고 있습니다 .
브라이트가 남긴 신장의 부검 소견 그림입니다 . 역시 이 강의를 준비하면서 알게된 사실인데 , 이 그림은 출판 문화의 역사에서도 상당히 중요한 위치를 차지하고 있습니다 . 바로 이시대가 컬러로 대량인쇄가 가능해진 시기입니다 . 흑백으로 된 그림으로만 공부하던 사람들이 이러한 컬러 교과서를 보고 공부를 하게되었을 때 의학교육의 커다란 발전으로 여겼을 것이라고 추측해 봅니다 .
이분이 살았던 집도 이렇게 영국 런던에 명소로 보존이 되어 있습니다 .
5 번째 발견은 동일한 기능을 하는 작은 단위 구조가 모여서 신장이 기능을 한다는 것을 발견한 윌리엄 보우만 입닏 .
보우만스 캡슐을 모르시는 분은 여기 없으시지 않습니까 ? 좀더 자세히 볼수 있는 현미경을 이용해서 아까 보여드렸던 말피기 소체가 사구체와 그 사구체를 싸고 있는 캡슐로 이루어져 있는 것을 발견하고 기술합니다 .
그 관찰 내용을 이렇게 3 차원으로 재구성하여 그림으로 남깁니다 . 이 그림을 그리신 것이 지금으로 부터 거의 200 년 전인데 그 그림과 기술 내용이 현재까지도 틀린 곳이 없는 것으로 여겨지고 있습니다 .
여섯번째 발견은 사구체 여과가 물리 법칙으로 설명될 수 있다는 것을 발견한 칼 빌헬름 루드비히입니다 .
루드비히는 자신이 직접 디자인해서 만든 카이모 그래피를 이용해서 혈압의 변동을 측정하였고 이러한 혈액이 이동이 물리적 힘에 의해서 이동하는 것이지 실체가 없는 vital force 에 의해서 이동하는 것이 아니라는 것을 증명합니다 .
이것이 루드비히가 제작한 카모그래프입니다 . 이 장치로 pulse wave 를 측정할 수 있게 되어 특정 약제가 혈압에 어떠한 영향을 미치는지도 연구할 수 있게 됩니다 .
루드비히가 그린 신장의 미세 구조입니다 . 이러한 모세혈관의 혈압의 변화와 반투과성 막의 기능을 통해 사구체 여과가 일어날 수 있다는 것을 증명하게 됩니다 .
일곱번째 발견은 신장이 체액의 성분을 일정하게 유지하도록 기능한다는 것을 제안한 스탈링입니다 .
스탈링은 자신의 저서에서 신장의 기능은 순환하는 체액의 성분을 일정하게 유지하는 것이고 그러므로 체액의 성분의 변화를 일으키는 주위 환경의 변화에 따라 소변의 성분이 바뀌는 것이라고 기술하였습니다 .
또한 신장은 다양한 자극에 대해서 개체가 생존할 수 있도록 적응하는 기능을 가지고 있어서 거의 지능을 가지고 있다라고 이야기 할 수 있을 정도다 라고 기술을 하고 있습니다 .
사구체 여과를 조절하는 스탈링 포스를 설명하는 수식과 그림입니다 .
여덟번째 발견은 신장의 기능이 세포단위에서 이루어진다는 발견을 한 덴마크의 한스 우싱입니다 .
우싱은 자신의 저서 Frog Skin Potential 에서 세포막을 경계로 sodium 과 potassium 이 selectively permeable 하다는 것을 기술합니다 .
바로 이 그림으로 모델을 만들어 주심으로서 이온이 세포를 경계로 어떻게 움직이는지 이온과 함께 물이 어떻게 움직이는지에 대한 이해를 가능하게 함으로써 tubule 의 secretion resorption, urine diluation, concentration 등의 기능을 이해하는 기반을 만들수 있게되었습니다 .
이제 20 세기로 들어옵니다 . 9 번째 발견은 신장질환의 일부는 면역학적 병리를 가지고 있으며 이러한 면역 반응을 조절함으로서 치료가 가능하다는 것을 밝힌 두 연구가 되겠습니다 .
로버트 슈바르츠와 윌리엄 데임섹은 6-mercaptopurine 을 처치한 동물 실험 모델에서 항체 형성이 저하되는 것을 증명하였고 이러한 면역 억제 효과가 dose dependent 하다는 것을 보여주었습니다 .
이
러너와 딕슨은 양 실험 모델에서 donor 양의 basement membrane 으로 감작시킨 양에게 donor 양의 serum glubulin 을 주입하였을 떄 즉각적인 glomerulonephritis 반응을 일으킬 수 있다는 것을 증명함으로서 glumerulonephritis 의 기전이 면역과 관련있다는 것을 밝혀내었습니다 .
이러한 발견은 현대의학에서 신장질환을 이해하고 치료하는데 중심이 되었습니다 .
마지막 10 번째입니다 . 말기신부전 환자의 생명을 투석으로 연장할 수 있다는 것입니다 . 닥터 네덜란드의 윌렘 콜프가 이러한 rotating drum 으로 이루어진 투석기를 처음으로 고안하고 스크라이브너 션트로 잘 알려진 벨딩 스크라이브너가 장기간 안정적으로 투석을 유지할 수 있는 방법을 확립합니다 .
이것이 처음 만들어진 투석기의 모식도와 사진입니다 .
1946 년 당시 2 차 세계 대전이 일어나고 있을 당시 닥터 콜프는 아까 보신 투석기를 이용한 연구가 제대로 진행되지 못하고 있었습니다 . 그 당시 캐나다의 닥터 러셀 파머가 이 기기에 관심을 보이게 되고 기계의 청사진을 얻어서 만든뒤에 처음으로 chronic uremia 환자를 살리게 됩니다 . 현재는 닥터 콜프만 사람들의 입에 오르내리고 있어서 이분께는 이렇게 forgotten champion 이라는 명칭을 드리게 됩니다 .
닥터 레온 파인의 마지막 슬라이드를 그대로 가지고 와봤습니다 . 50 년후에 이 강의를 다시하게 되면 10 번째 발견은 빠지고 다른 발견이 차지하게 될 것이라고 예상하시고 계십니다 . 50 년 후에는 신장병이 정복되어서 이렇게 투석을 받을 필요가 없을 것이라는 것이죠 . 모두들 오래 살아서 그 강의를 들으러 오시라고 하시면서 강의를 마치셨습니다 . 제강의도 여기까지입니다