Презентирано на 08.05.2015 година (петок), во Конгресната Сала на Спортскиот Центар "Борис Трајковски", на стручниот состанок “Фармакотерапевтски пристап во лекувањето на бронхијална астма и алергиски ринитис” во организација на Македонското Здружение за Алергологија и Клиничка Имунологија, a под покровителство на Ведра Интернешенал.

1. Четврт - антиинфламаторен
механизам - проширување на
индикационото подрачје

2. Историјат Engelhard
1826 прва аптека Apotheke sur Rose
1860 почеток на производство
1872 основање Engelhard Artzneimittel
1950 произведен раствор
1979 произведен
1991 произведен сирупот
1996 меѓународен GMP стандард
1997 шумливи таблети
2002 прва регистрација во Македонија
2005 откриен механизам на дејство

3. Engelhard денес
присутен во 93 држави од светот

4. Екстракт од бршлен
Монографии:
Комисија E на поранешната BGA, а сега BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte)
Комитет за Хербални Медицински Производи (HMPC)
Европска Научна Кооператива за Фитотерапија (ESCOP)
Индикации:
Акутен катар на респираторниот тракт придружен со кашлање;
симптоматски третман на хронични инфламаторни бронхијални заболувања.
Експекторанс во случаи на продуктивна кашлица.
Кашлица, особено ако е придружена со хиперсекреција на вискозен мукус;
адјувантен третман на инфламаторни бронхијални заболувања.

5. HPLC

6. Различни видови бршлен
хроматографија на 2 екстракти од различни видови бршлен

7. Различни видови сирупи
0
10
20
30
40
50
60
70
Prospan друг сируп
50.25
16.55
66.04
30.1
51.47
35.26
рутин
хедероакозид Ц
алфа хедерин

8. Производство
Суровина
• Лист од бршлен
• Сушење на листовите
• Дробење и ситнење
Екстракција
• Прскање со водена пареа
• 30% етанол растворувач
• Испарување на растворувач
• Притисок / вакуум
• Температура

9. Активни состојки
hederacoside C
α-hederin
Хедероакозид Ц (прекурсор) се метаболира во α-
хедерин (биолошки активната состојка)
Активната компонента сама по себе е помалку
растворлива во споредба со истата во комбинација
со другите состојки од екстрактот.
Ефектот на растворливоста од останатите состојки
на екстрактот ја зголемува биодостапноста на
активната состојка по орална администрација.
естераза

10. Механизам на дејство

11. Доказ (Heberlein, 2005)
необработено 10µM Тербуталин
(специфичен ß2-агонист)
ß2-адренергичен
рецептор
Антитело
против
ß2-адренергичен
рецептор
флуоресцентни
секундарни
антитела

12. Доказ (Heberlein, 2005)
Контрола,
необработена
10µM Тербуталин 20мин. 24 часовна инкубација со
1µM супстанција
-Hederin, а потоа со 10
µM Тербуталин 20мин.
-Hederin ја спречува интернализацијата на ß2-рецепторите

13. Клинички ефект
Ликвефакција на
секретот
Дилатација на
дишните патишта

14. естераза естераза
Greunke et al. (2014) Pulm Pharmacol Ther
hederacoside C
α-hederin
hederacoside B
β-hederin
Ново откритие (2014)

15. контрола
β-хедерин ја инхибира
Β2 интернализацијата
Β-хедерин го
зголемува β2-
рецепторското
врзување на HASM
клетките 1.0 µM
0.5 µM
0.1 µM
β-хедерин ги
зголемува нивоата
на цАМФ или бројот
на HASM клетки
Ново откритие (2014)
Greunke et al. (2014) Pulm Pharmacol Ther

16. Ново откритие (2014)
Интернализација на β2AR контролни клетки по 1 μM terbutaline.

17. Ново откритие (2014)
Интернализација на β2AR претходно третирани со 1 μM α-hederin

18. Ново откритие (2014)
Интернализација на β2AR претходно третирани со 1 μM β-hederin

19. секретолитик
(ликвефакција на мукус)
α-hederin
β-хедерин
бронхоспазмолитик
(бронходилатација)
hederacoside C
hederacoside B
рутин
хлорогенска к-на
антиинфламаторно
(го смирува воспалението)
3,4-dicaffeoylquinic acid
3,5-dicaffeoylquinic acid
4,5-dicaffeoylquinic acid
крипто-
хлорогенска к-на
Идни перспективи
Greunke et al. (2014) Pulm Pharmacol Ther

20. Рутин
Гликозид на флавоноидот кверцетин и еден од цитрус биофлавоноидите
Антиинфламаторна активност, особено во хроничната фаза
Immediate-phase asthmatic response (IAR) – 10 минути по администрација
Late-phase asthmatic response (LAR) – 24 часа по администрација
Исто така го инхибира производството на:
• Хистамин
• Фосфолипаза А2
• Миграцијата на неутрофили и еозинофили (во тек на LAR)
specific airway resistance (sRaw) рутин дексаметазон салбутамол
IAR 26.44% 36.71% 69.45%
LAR 28.69% 67.23% 0%
Guardia et al. (2001) Farmaco.
Jung et al. (2007) Arch Pharm Res.

21. Хлорогенска киселина
Најпозната како полифенолна состојка
на зеленото кафе
Силна антиинфламаторна активност
Сигнификантно ги инхибира
инфламаторните маркери:
• продукцијата на NO како
инфламаторен маркер
• експресијата на ензимите COX-2 и
iNOS, без цитотоксичност
• проинфламаторните цитокини IL-1β
и TNF-α, како и сродниот IL-6
• нуклерната транслокација на NF-κB
Погодна за превенција и третман на
инфламаторни заболувања
Hwang et al. (2014) Inflamm Res.

22. Патент Prospan® EA 575®

23. Клинички студии
Year/
Authors
Title Type
1992
Meyer-Wegener et al.
Prospan® Drops vs.
Ambroxol
Controlled, double-blind study;
99 patients;
Chronic and/or obstructive bronchitis
1992
Gulyas et al.
Prospan® Cough Syrup
PMS
PMS with 26 children (4-10 years)
1996
Lässig et al.
Prospan® Cough Syrup
PMS
Post-marketing surveillance study (PMS)
with 113 patients (6-15 years)
1997
Mansfeld et al.
(„Mansfeld 1“)
Prospan® Suppositories
vs. Prospan® Drops
Controlled, randomized, cross-over
clinical study;
26 patients (4-11 years)
1997
Hecker et al.
Prospan® Drops vs.
ethanol-free
competitor (Hedelix)
PMS with 15 patients (10-14 years)
1997
Gulyas et al.
Prospan® Cough Syrup
vs. Prospan® Drops
Randomized, double-blind cross-over
study;
27 patients (10-16 years)

24. Клинички студии
Year/
Authors
Title Type
1998
Mansfeld et al. („Mansfeld 2“)
Prospan® Drops vs.
placebo
Prospective, randomized, placebo-
controlled, double-blind, cross-over
study with 28 patients (4-12 years)
1999
Hecker et al.
(published together with
Prospan® Effervescent Cough
Tablets PMS)
Prospan® Cough Syrup
PMS
PMS with 120 patients (0-79 years)
1999
Hecker et al.
(published together with
Prospan® Cough Syrup PMS)
Prospan® Effervescent
Cough Tablets PMS
PMS with 128 patients (0-79 years)
2000 Prospan® Cough Syrup
PMS in Bulgaria
PMS with 31 patients between 3 months
and 15 years; Internal data
2002
Hecker, Runkel, Völp
Prospan® Effervescent
Cough Tablets PMS
PMS with 1350 patients (4 years
upwards)

25. Клинички студии
Year/
Authors
Title Type
2003
Maidannik et al.
Prospan® Cough Syrup
vs. Ambroxol Ukraine
PMS with 72 patients (7 months – 15
years)
2004
Kraft et al.
Prospan® Cough Syrup
retrospective safety PMS
PMS with 52,478 children
2004
Bolbot et al.
Prospan® Cough Syrup
vs. ACC
PMS with 50 patients
(2-10 years)
2009
Fazio et al.
Prospan® Cough Syrup
PMS Latin America
PMS (11 countries) with 9657 patients (0-
98 years)
2014
Zeil et al.
Prospan® Cough Syrup
Tolerance, add-on
treatment of children
with bronchial asthma
Proof-of-concept study, double blind,
placebo-controlled, randomized cross-
over, 30 patients (6-12 years)

26. Клинички студии
Mansfeld, Höhre H, et all. (1998) Münchener medizinische wochenschrift.
Placebo
Prospan®

27. Клинички студии
Fazio et al. (2009) Phytomedicine.
Симптоматско подобрување
кај 95% од пациентите (n=9659)

28. Клинички студии
< 1 година
1-5 години
6-9 години
> 9 години
Ретроспективна студија (n=52 478)
0.17%
0.04%
0.01%
вкупен број ADE
(115 деца)
кожни алергиски реакции
други (на пр. потење)
гастроинтестинални ADE
Kraft. K. (2004) Zeitschrift für phytotherapie.
0.22%

29. Хемиски секретолитици
Bromhexidine (Bisolvon®) & Ambroxol (Mucosolvan®):
Фармаколошко дејство: секретолитик, но не и бронходилататор
Несакани дејства: на пр. зголемена екскреција (ABC: ATP-binding cassette
транспортер)
Acetylcycsteine (ACC®, Fluimucil®):
Фармаколошко дејство: секретолитик, но не и бронходилататор
Несакани дејства: на пр. инактивација на антибиотици
Hedera Helix extract (Prospan®):
Фармаколошко дејство: секретолитик и бронходилататор
Нема сериозни несакани дејства

30. Активна компонента:
100ml сируп содржат 0,7g екстракт
од суви листови на бршлен (5-7,5:1)
Помошни материи:
арома – цреша, ксантин гума
сорбитол – замена за шеќер
Форми: сируп

31. Предности:
пријатен, овошен вкус
приложен дозер, градуиран во милилитри
без алкохол (погоден за доенчиња)
без шеќер, погоден за дијабетичари
без глутен, погоден за лица со целиакија
уникатен додаток за спречување на излевање
градуиран сад за полесно дозирање
Форми: сируп

32. Форми: шумливи таблети
Активна компонента:
1 таблета содржи 65 mg екстракт од
суви листови на бршлен (5-7,5:1))
Помошни материи:
арома, натриум бикарбонат, натриум
сахарин и др.
сорбитол – замена за шеќер

33. Форми: шумливи таблети
Предности:
освежителен вкус
комфорна примена (два пати дневно)
компактно пакување, лесно за носење
без шеќер и глутен
користете ги таблетите растворени во 200ml
течност
може да се користи и како топол и како ладен
напиток

34. Форми: р-р за инхалација
Активна компонента:
100ml раствор содржат 2,0g екстракт
од суви листови на бршлен (5-7,5:1)
Помошни материи:
натриум сахаринат
масло од анасон
масло од нане
капките содржат алкохол (47 %)

35. Форми: р-р за инхалација
Предности:
брза ресорпција доколку се користат per os
(се препорачуваат на возрасни пациенти)
погодни се за инхалација, содржат етерични
масла од нане, анасон и коморач
инхалација: тераписки ефекти се постигнуваат
со капки разредени со физиолошки раствор во
однос 1:2
инхалациите можат да се вршат и над водена
пареа (300 ml), во која се накапани 20-25
капки

36. Сувиот екстракт од листови на бршлен во Prospan® e уникатен.
Екстрактот е патентиран како EA 575® pneumo active formula®.
Копии со истите активни состојки не постојат.
Генеричките препарати се разликуваат од оригиналот по:
точниот квантитативен и квалитативен состав
биодостапноста на активните состојки
ефикасноста
безбедноста и подносливоста.
Клиничките податоци за оригиналниот продукт не може да се пренесат
на генеричката копија
Ефикасноста, безбедноста и подносливоста на генеричката копија мора
да биде докажана со сопствени клинички испитувања.
Оригинал vs. генерика

37. Благодарам за вниманието