1. Mikroby – ćwiczenie 18
Temat: Chemioterapia zakażeń wywoływanych przez drobnoustroje.
1. Terapia empiryczna a terapia ukierunkowana (w oparciu o antybiogram).
a. Wybór antybiotyku w terapii empirycznej w oparciu o znajomość :
spektrum działania poszczególnych chemioterapeutyków stosowanych w
zakażeniach
bakteryjnych;
najczęstszych czynników etiologicznych danego zakażenia;
aktualnej wrażliwości szczepów bakteryjnych w danym środowisku
szpitalnym .
b. Wybór antybiotyku w oparciu o antybiogram:
działanie uboczne antybiotyku
antybiotyki o wąskim i szerokim spektrum działania
bakteriobójcze i bakteriostatyczne działanie antybiotyku
2. Terapia skojarzona;
a. Zasady stosowania terapii skojarzonej.
b. Wskazania do stosowania terapii skojarzonej.
c. Obserwowany efekt terapii skojarzonej : synergizm, addycja, antagonizm.
3. Oporność krzyżowa
4. Zastosowanie antybiogramu:
w ustaleniu reinfekcji i nadkażenia
w dochodzeniu epidemiologicznym
w badaniu bakteriologicznym, tzw. na „cito”.
5. Kliniczne znaczenie oporności drobnoustrojów na antybiotyki:
a. Szczepy gronkowców metycylino-oporne MRSA (methicillin-resistant S.aureus) i
MRCNS (methicillin-resistant coagulase-negative staphylococcci) - możliwości
antybiotykoterapii.
b. Szczepy enterokoków o tzw. wysokiej oporności na antybiotyki z grupy
aminoglikozydów (HLAR - high-level aminoglikozyde resistance) - możliwości
antybiotykoterapii.
c. Szczepy pneumokoków oporne na penicylinę (zmiany w białkach wiążących
penicylinę PBP) ;szczepy o niskiej i wysokiej oporności na penicylinę - możliwości
anybiotykoterapii.
d. Szczepy pałeczek G-ujemnych, wytwarzających ß-laktamazę o tzw.
rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), oporne na penicyliny, cefalosporyny
oraz monobaktamy - możliwości antybiotykoterapii.
2. CHEMIOTERAPIA RACJONALNA I EMPIRYCZNA
Na wstępie należy zdać sobie sprawę z faktu, że — mimo olbrzymiej listy powszechnie
dostępnych chemioterapeutyków (antybiotyków) — nie ma aktualnie jednego preparatu o
idealnych właściwościach. Chemioterapeutyki (antybiotyki + związki syntetyczne)
przeciwbakteryjne o zróżnicowanych strukturach chemicznych charakteryzują się różnymi
mechanizmami działania bakteriobójczego lub bakteriostatycznego i różną aktywnością w
stosunku do komórek bakteryjnych. Różnice więc dotyczą spektrum przeciwbakteryjnego
działania i ich aktywności w warunkach in vitro, zazwyczaj mierzonej wartościami
najmniejszych stężeń hamujących wzrost (MIC w mg/1) (MIC50 i/lub MIC90; 50% lub 90%
szczepów hamowanych przez określone stężenie) lub najmniejszych stężeń
bakteriobójczych związku (MBC w mg/1).
Należy zwrócić uwagę, że skuteczne działanie antybiotyków in vivo może być obserwowane
przy stężeniach niższych niż wartości MIC, tzw. sub MIC C/2, !
/4 lub mniejsze); takie niskie
stężenia osiągane w tkankach mogą być przyczyną korzystnych interakcji z udziałem
mechanizmów odpornościowych organizmu (np. hamowanie adhezji bakterii do powierzchni
wszczepów).
W przypadku wielu antybiotyków istnieje z kolei dość ścisły związek między skutecznością
terapeutyczną i układem odpornościowym; dotyczy to szczególnie takich antybiotyków,
które osiągają znacznie wyższe stężenia w komórkach niż w płynach pozakomórkowych i w
surowicy (p. Makrolidy, Linkosamidy, Chinolony).
Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne różnią się właściwościami farmako-kinetycznymi oraz
dostępnością biologiczną, dogodnością stosowania (droga podania, liczba dawek, właściwości
smakowe, inne) oraz kosztami ponoszonymi w związku z podjętą terapią i czasem jej trwania.
Znajomość zagadnień związanych z występowaniem określonych bakterii w chorobach
infekcyjnych z różną lokalizacją (szpitalnego i pozaszpitalnego pochodzenia) oraz ich
opornością na antybiotyki wydaje się mieć podstawowe znaczenie w racjonalnej
chemioterapii, obok innych nie mniej ważnych aspektów farmakologicznych.
Antybiotyki (Chemioterapeutyki) różnią się pod względem mechanizmów nabywania przez
bakterie oporności. Na przestrzeni lat bakterie wykształciły cały szereg mechanizmów
odpowiedzialnych za ich oporność na antybiotyki; można powiedzieć, że bakterie potrafią
unikać działania antybiotyku (podobnie jak „unikanie" działania mechanizmów
odpornościowych gospodarza).
3. Do mechanizmów oporności na antybiotyki należą:
1. Zmiany mutacyjne genów własnych, które wcześniej nie były odpowiedzialne za oporność,
lub też genów, które odpowiadały za oporność na inne antybiotyki.
2. Zmiany ekspresji informacji genetycznej na poziomie transkrypcji lub translacji.
3. Ułatwianie horyzontalnego przekazywania genów pomiędzy odległymi filogenetycznie
grupami bakterii.
4. Synteza nowych układów białkowych.
Oporność wrodzona (intrinsic) lub bardziej poprawnie niewrażliwość (insen-sitivity) jest
zjawiskiem stwierdzanym u wszystkich gatunków i rodzajów bakterii. Pojęcie to jest jednak
względne. Dla wielu bowiem antybiotyków wartości MIC mają odniesienie do wartości stężeń
osiąganych w surowicy krwi; sytuacja lokalna (np. przewód pokarmowy, mocz) może jednak
różnić się, a osiągane stężenia mogą wielokrotnie przekraczać wartości MIC dla szczepów
bakteryjnych z wrodzoną opornością. Podobnie, mimo naturalnej oporności paciorkowców i
enterokoków na niskie stężenia aminoglikozydów (MIC od 32 do 128 mg/1), układowe
zakażenia tymi drobnoustrojami mogą być skutecznie leczone aminoglikozydami w
skojarzeniu z β-laktamami (bliższe informacje znajdują się przy opisie poszczególnych grup
bakterii). Istotnym jednak faktem jest sprzyjanie rozprzestrzenianiu się niektórych
„nowych" bakterii chorobotwórczych z wrodzoną opornością na niektóre antybiotyki. Dzięki
oporności wrodzonej dochodzi do adaptacji w środowiskach, gdzie często stosuje się
antybiotyki (oddziały intensywnej opieki medycznej, oddziały dla oparzonych,
transplantacyjne i inne, p. rozdz. 7) bakterii o niskiej patogenności, takich jak Leuconostoc
spp., Enterococcus gallinarum i inne gatunki, oraz inne ziarniaki i pałeczki Gram-dodatnie (np.
Lactobacillus, Nocardia) naturalnie niewrażliwych na glikopeptydy. Można więc stwierdzić,
że oporność na antybiotyki jest ważniejszym czynnikiem od zjadliwości sprzyjającym
rozprzestrzenianiu się bakterii w nowych niszach ekologicznych (noworodki, pacjenci w
starszym wieku, z obniżoną odpornością).
Oporność wrodzona zależy od obecności chromosomalnych genów swoistych dla gatunku.
Oporność nabyta przez bakterie może być wynikiem mutacji (np. oporność krzyżowa na
chinolony w wyniku mutacji genu gyr A lub na cefalosporyny, z wyjątkiem cefamycyn, w
następstwie punktowej mutacji genu blaTEM bądź blaSHv)- Oporność może narastać
etapowo, co się zdarza u wieloopornych szczepów Mycobacterium tuberculosis. Mutacje są
przyczyną nabywania oporności u gatunków bakterii, które w warunkach naturalnych nie
wymieniają między sobą DNA. Mutacje też mogą być przyczyną wzrostu bakterii zależnego
4. od obecności antybiotyku w podłożu („tolerancja") (np. enterokoki zależne od wankomycyny,
niektóre paciorkowce i enterokoki zależne od penicyliny).
Bakterie mogą nabywać obcy DNA na drodze transformacji, transdukcji i koniugacji. Na
drodze koniugacji mogą być przenoszone plazmidy i transpozony. Istotne jest, że przez
transpozony koniugacyjne występujące u ziarniaków Gram-dodatnich mogą być przenoszone
geny oporności pomiędzy filogenetycznie odległymi rodzajami bakterii. Rozprzestrzenianie
się oporności na antybiotyki w warunkach naturalnych jest często wynikiem współdziałania
systemów przenoszenia genów (np. szybko rozprzestrzeniająca się wśród enterokoków
wysoka oporność na glikopeptydy). Na różne najczęściej spotykane mechanizmy oporności u
bakterii i częstość występowania szczepów opornych zwrócono uwagę przy ich
charakterystyce oraz przy charakterystyce poszczególnych grup chemioterapeutyków.
Niewątpliwie nadmierne zużywanie określonych antybiotyków było bezpośrednią przyczyną
wzrostu oporności niektórych bakterii.
Wybór przez lekarza antybiotyku do leczenia zakażeń bakteryjnych powinien wynikać z
następujących znanych faktów:
1. Występowanie zróżnicowanego stopnia wrażliwości na określone antybiotyki szczepów
bakteryjnych należących do określonego gatunku (np. oporność wrodzona) lub szczepów
należących do tego samego gatunku, ale pochodzących od pacjentów leczonych w szpitalach
(np. często oporność nabyta) bądź poza szpitalem. Szczepy tych samych gatunków od
pacjentów szpitalnych z reguły są oporne na te same antybiotyki, w porównaniu ze szczepami
izolowanymi od pacjentów pozaszpitalnych.
2. Występowanie różnic w częstości oporności na te same antybiotyki wśród szczepów
różnych gatunków (rodzajów) w zależności od kraju, regionu, środowiska, populacji itd.
3. W ostatniej dekadzie obserwowana jest kolejna zmiana czynników etiologicznych w
zakażeniach bakteryjnych, zwłaszcza w zakażeniach nabywanych przez pacjentów
hospitalizowanych, pojawienie się nowych dotąd nie znanych bakterii, a także zmiana
znaczenia niektórych bakterii w ich chorobotwórczości (nazywane często „nowymi"
czynnikami, chociaż znane były od dawna). Dla przykładu, nastąpił powrót zakażeń w nowych,
często inwazyjnych postaciach klinicznych, wywoływanych przez paciorkowce ropo-twórcze
(Streptococcus pyogenes).
4. Badania bakteriologiczne powinny poprzedzać wybór chemioterapeuty-ku; dotyczy to
zarówno chemioterapii celowanej, jak i empirycznej.
5. Mimo różnych zastrzeżeń, które pojawiają się pod adresem celowości wykonywania oznaczeń
wrażliwości bakterii na chemioterapeutyki, lub dyskusji na temat ewentualnej niezgodności
wyników badań in vitro z wynikami leczenia, od kilkudziesięciu już lat istnieją niezbite
dowody potwierdzające daleko idącą zgodność między wynikami badań in vitro i
uzyskiwanymi wynikami efektów terapeutycznych in vivo.
W wielu wypadkach lekarz nie może oczekiwać zbyt długo na wynik badania
bakteriologicznego i musi korzystać z wyboru empirycznego chemio-terapeutyku do leczenia.
Takie sytuacje mają często miejsce w zakażeniach szpitalnych, a także w zakażeniach
pozaszpitalnych.
Chemioterapia empiryczna zakłada wybór właściwego antybiotyku do terapii zakażeń
bakteryjnych bez oczekiwania na wynik badania bakteriologicznego, w odróżnieniu od
chemioterapii celowanej.
Dobór chemioterapeutyku w takich sytuacjach do terapii powinien być oparty na zasadach
racjonalnej ich selekcji, tj. zrozumieniu naturalnej historii choroby, która ma być leczona
antybiotykiem oraz rzetelnej znajomości związków i ich spektrum przeciwbakteryjnego,
farmakokinetyki, dostępności biologicznej, efektów niepożądanych itd. oraz na informacjach
pochodzących z badań epidemiologicznych, podejmowanych okresowo w różnych
populacjach. Badania takie dostarczają informacji o czynnikach etiologicznych (np. w
zakażeniach układu oddechowego u dzieci, dorosłych itd.) i ich wrażliwości na antybiotyki.
Błędna może okazać się, nawet ze szkodą dla pacjenta, ocena wartości wybranego
antybiotyku na podstawie piśmiennictwa, reklam itd. Wiadomo bowiem, również z badań
prowadzonych w tym zakresie w Polsce, że szczepy tego samego gatunku uczestniczące w
zakażeniach w różnych miastach, populacjach mogą różnić się skrajnie (od kilku % do >80%)
pod względem wrażliwości na określony antybiotyk. W ostatnich latach w epidemiologii
bakteryjnych chorób infekcyjnych zaszły poważne zmiany; dotyczy to również epidemiologii
oporności bakterii na antybiotyki. Zmiany te nie są ograniczone do jednego kontynentu czy
kraju. Podobne zmiany obserwowane są również w chorobach infekcyjnych bakteryjnego
pochodzenia w Polsce.
Racjonalny wybór antybiotyku do chemioterapii empirycznej powinien uwzględniać także
ważną zasadę doboru, która wiąże się z ograniczeniem liczby stosowanych antybiotyków
oraz uszeregowaniem ich w odpowiedniej kolejności, biorąc pod uwagę ich przypuszczalną
aktywność wobec bakterii w warunkach in vivo, stan pacjenta, dogodność stosowania (droga,
6. dawka, czas itd.), leki pierwszego rzutu i alternatywne (tzw. polityka antybiotykowa).
Ograniczenie liczby stosowanych antybiotyków w ogóle (podawanie np. na katar wirusowego
pochodzenia) i ograniczenia dla określonych oddziałów szpitalnych, zakażeń pozaszpitalnych
itd. mogą mieć pozytywny wpływ nawet na obniżenie częstości oporności. Lekarz jednak może
podjąć decyzję o rezygnacji z podawania leku pierwszego rzutu (warunki w danym
środowisku, obraz kliniczny, wiek, stan chorego) i wykorzystać od razu lek alternatywny, a
nawet rozważyć terapię skojarzoną.
Terapia skojarzona jako leczenie pierwszego rzutu dotyczy często pacjentów z
zakażeniami szpitalnymi. Takie postępowanie ma na celu poszerzenie spektrum
potencjalnych czynników zakażenia, uzyskanie efektów synergistycznych (spotęgowany
efekt działania dwóch związków), opóźnienie rozwoju bakteryjnej oporności i zmniejszenie
dawek leków o znanych efektach niepożądanego działania. Wybór antybiotyków do
monoterapii lub terapii skojarzonej oraz wielkość i liczba dawek może pozostawać w związku
z występowaniem lub brakiem efektu poantybiotykowego (PAE).
W każdym przypadku (monoterapia, terapia skojarzona, lek I rzutu itd.) rozpoczęta terapia
empiryczna może być modyfikowana wg potrzeb na podstawie wyników badań, ale
wykonywanych przed leczeniem. „Bez oczekiwania" na wynik w chemioterapii empirycznej —
nie oznacza bez wykonywania badań bakteriologicznych, identyfikacji czynników
zakażających i oceny ich wrażliwości.
Końcowy efekt leczenia powinien być sumą oceny klinicznej (ustąpienie objawów
chorobowych lub poprawa stanu) i bakteriologicznej (eliminacja czynnika etiologicznego), co
będzie zgodne z przyjętymi zasadami w zakresie racjonalnej chemioterapii chorób
infekcyjnych o etiologii bakteryjnej.
Chemioterapeutyki mogą mieć wąskie spektrum, co oznacza najczęściej, że wykazują
aktywność tylko wobec bakterii Gram-dodatnich (np. penicylina G, penicyliny izoksazolilowe,
erytromycyna, wankomycyna); niekiedy dotyczy to również bakterii Gram-ujemnych (np.
amidynopenicyliny wykazują aktywność tylko wobec pałeczek z rodziny Enterobacteńaceae,
cefsulodyna wykazuje aktywność tylko wobec szczepów Pseudomonas aeruginosa).
Chemioterapeutyki o szerokim spektrum działania są aktywne zarówno wobec bakterii
Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych; najczęściej chodzi tu o Enterobacteriaceae.
Najszerszym spektrum działania charakteryzują się te związki, które są aktywne wobec
Gram-dodatnich, Gram-ujemnych pałeczek jelitowych, Gram-ujemnych pałeczek z rodzaju
7. Pseudomonas, Acinetobacter oraz wobec bakterii beztlenowych (Bacteroides) (np. niektóre
cefalosporyny III generacji, imipenem).
OPORNOŚĆ NA ANTYBIOTYKI:
1. GRONKOWCE
Wśród S. aureus (MRSA), S. epidermidis (MRSE) i innych gatunków gronkowców
koagulazo-ujemnych (MRCNS), zwłaszcza szczepów izolowanych od chorych z zakażeniami
szpitalnymi, dość często stwierdzana jest oporność na metycylinę (MR); odsetki te wynoszą
od < 10% do > 60% w zależności od kraju, regionu, szpitala, oddziału szpitalnego itd.
Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę ma identyczny gen mec A
kodujący wytwarzanie białka PBP 2a o niskim powinowactwie do wszystkich antybiotyków p-
laktamowych. Ten typ oporności ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż żaden antybiotyk p-
laktamowy nie może być użyty w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy MRSA czy
MRCNS.
Nowym „złotym standardem" powinny być metody molekularne wy- , krywające gen mec A
(hybrydyzacja, PCR); nie są one powszechnie dostępne. Wykazanie tego fenotypu oporności
w warunkach laboratoryjnych możliwe jest w teście płytkowym skriningowym z 4% NaCl i 6
mg/1 oksacyliny i w innych dostępnych metodach.
Gronkowce oporne na metycylinę często też są oporne na erytromycynę, klindamycynę i
gentamycynę; zwłaszcza dotyczy to MRCNS. Wysoką aktywnością wobec tych szczepów
odznacza się głównie netylmycyna, a także amikacyna. Do niedawna wszystkie szczepy MRSA
i MRCNS były też wrażliwe na fluorochinolony; aktualnie w niektórych ośrodkach obserwuje
się występowanie oporności wśród tych szczepów. Ryfampicyna wykazuje najwyższą
aktywność wobec gronkowców mierzoną wartościami MIC (X 0,008 mg/1); jest aktywna
wobec szczepów opornych na metycylinę. Powinna być jednak stosowana w leczeniu w
skojarzeniu z innymi antybiotykami (np. aminoglikozydy lub fluorochinolony, lub trimetoprim),
ze względu na szybko narastającą oporność gronkowców podczas terapii. To samo dotyczy
kwasu fusydowego, który powinien być stosowany w skojarzeniu z penicylinami lub
klindamycyną (selekcja mutantów opornych podczas terapii).
Glikopeptydy, takie jak wankomycyna i teikoplanina, są aktywne wobec Gram-dodatnich
ziarniaków, włączając większość gronkowców i enterokoków. Wankomycyna może być lekiem
pierwszego rzutu w leczeniu zakażeń wywoływanych przez gronkowce oporne na metycylinę.
Stosowana też bywa w terapii skojarzonej z aminoglikozydarni pod kontrolą stężeń w
surowicy (monitorowanie). Teikoplanina ma długi t J
/2 i może być podawana l x dziennie,
8. wykazuje też niższą toksyczność niż wankomycyna (nie wymaga monitorowania). Wśród
niektórych gronkowców koagula-zo-ujemnych może być obserwowana oporność wrodzona na
teikoplaninę. Oporność na glikopeptydy wykazują niektóre gatunki CNS wrażliwych na
nowobiocynę (np. S. haemolyticus). Opisano też już pierwsze szczepy S. haemolyticus i S.
epidermidis oporne na wankomycynę, a także pierwszy szczep S. saprophyticus (1996)
izolowany z moczu ze średnim stopniem oporności na wankomycynę (MIC = 8 mg/1), wrażliwy
na inne antybiotyki. Oporność na wankomycynę może być przekazywana z enterokoków do
gronkowców. Prystynamycyna wykazuje bakteriobójczy efekt wobec Gram-dodatnich
ziarniaków z wieloraką opornością, w tym z opornością na glikopeptydy.
Mupirocyna (znana jako kwas pseudomonowy) w handlu dostępna jako maść i maść do nosa
(Bactroban) wykazuje wysoką aktywność bakteriobójczą wobec gronkowców, w tym również
wobec MRSA. Wykorzystywana jest do likwidacji nosicielstwa MRSA w nosie. Występują
już szczepy MRSA o niskim poziomie oporności na mupirocynę (8—32 mg/1); mogą one nadal
być likwidowane za pomocą 2% mupirocyny („Bactroban Nasal"). Dotąd nie wykazano
szczepów opornych (^512 mg/1).
Wybór przez lekarza odpowiedniego przeciwgronkowcowego antybiotyku, nawet jeśli
zakażające szczepy będą wrażliwe in vitro, będzie uwarunkowany lokalizacją i ciężkością
zakażenia, dostępnością biologiczną. Zakażenie bowiem charakteryzuje się różnorodnym
obrazem klinicznym w zależności od drogi zakażenia (bezpośrednia: inwazja, zakażenia ropne
lub droga rozsiewu poprzez krew) i wyznaczników chorobotwórczości (np. działanie toksyn:
zespół wstrząsu toksycznego, zespół oparzonej skóry).
2. STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
Oporność na antybiotyki. W latach osiemdziesiątych stwierdzono rozprzestrzenianie się
S. pneumoniae opornych na penicylinę w Europie, w tym także i w Polsce. Częstość
występowania tej oporności jest zmienna w różnych krajach (<2% — >70%), a nawet na
obszarze jednego kraju i gwałtownie wzrosła po 1990 roku. Oporność na penicylinę dotyczy
S. pneumoniae izolowanych od chorych leczonych w szpitalach, a także w warunkach
ambulatoryjnych, zarówno od dzieci, jak i dorosłych. Spośród 84 serotypów S. pneumoniae,
najczęściej oporność na penicylinę wykazywana jest wśród serotypów 6, 9, 14,19 i 23; te
serotypy stanowią około 70% pneumokoków izolowanych od dzieci poniżej 2 lat i są
skojarzone z przedłużonym nosicielstwem.
Oporność na penicylinę u S. pneumoniae nie wiąże się z wytwarzaniem P-laktamazy;
uwarunkowana jest zmianami w targetach bakteryjnych antybiotyków (3-laktamowych, tj. w
9. białkach wiążących penicyliny (PBP), głównie PBP 2 B. Oporność ta jest wynikiem naturalnej
transformacji i genetycznej rekombinacji z genami PBP od innych opornych bakterii (np. S.
mitis, S. sanguis). Najbardziej praktyczną metodą wykrywania oporności na penicylinę jest
metoda dyfuzyjna, w której wykorzystuje się krążki zawierające l ng oksacyliny oraz
podłoże Mueller-Hintona z 5% krwi baraniej; dla szczepów wrażliwych (S) na penicylinę (MIC
< O, l mg/1) średnica strefy wokół tego krążka wynosi ^20 mm, a dla szczepów średnio
wrażliwych (I) (MIC 0,1— —1,0 mg/1) i opornych (R) (MIC ^2 mg/1) — <19 mm. Szczepy
wrażliwe w teście skriningowym z oksacyliną zwykle są wrażliwe na inne antybiotyki P-
laktamowe, włączając amoksycylinę i większość cefalosporyn. Szczepy względnie oporne
(średnio wrażliwe) i oporne na penicylinę oznaczone przy użyciu krążka z oksacyliną, powinny
być potwierdzone poprzez oznaczenie wartości MIC w mg/1. Wartości MIC wszystkich
doustnych cefalosporyn są wysokie w przypadku szczepów S. pneumoniae opornych i
względnie opornych na penicylinę. Penicylinooporne pneumokoki ze zmienną częstością
(^20%) mogą też być oporne na cefotaksym i ceftriakson (MIC ^0,25 mg/1 — S; 0,5—l mg/1
— Ii ^2,0 mg/1 — R). Zmienione kryteria podziału szczepów na oporne lub wrażliwe ustalono
na podstawie obserwacji klinicznych. Niepowodzenia w leczeniu występują zwykle wówczas,
gdy wartość MIC cefotaksymu lub ceftriaksonu dla szczepów pneumokoków wywołujących
zakażenia wynosi ^2 mg/1; odpowiedź kliniczna (skuteczność terapeutyczna — w tym
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) obserwowana jest przy wartościach MIC rzędu ^0,5
—l mg/1. Stosowanie krążków tylko z cefurok-symem pozwala na wykrywanie oporności na
wszystkie cefalosporyny u szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę (stężenia
krytyczne dla cefurok-symu wynoszą: S^0,5 mg/1, 1=1,0 mg/1, R^2 mg/1; NCCLS, 1994).
Pneumokoki oporne na penicylinę mogą być wrażliwe na karbapenemy (imipenem,
meropenem), są wrażliwe na glikopeptydy (wankomycyna, teiko-planina), prystynamycynę i
ryfampicynę.
Pneumokoki penicylinooporne wykazują często oporność na antybiotyki inne niż (β-
laktamowe, które są stosowane do leczenia zakażeń wywoływanych przez te bakterie. Często
są to szczepy o wielorakiej oporności (MDR = multidrug resistant), tj. szczepy pneumokoków
oporne na antybiotyki należące do co najmniej trzech różnych grup. Szczepy MDR
pneumokoków w krajach Europy są często oporne na trimetoprim/sulfametoksazol,
tetracyk-linę i chloramfenikol (>60—>80%) i rzadziej na erytromycynę i klin-damycynę
(^20%) lub na fluorochinolony; mogą być różnice w innych krajach lub w jednym kraju w
określonych środowiskach (np. 2
/3 szczepów MDR w USA w latach 1991—1992 było opornych
na erytromycynę i wszystkie były oporne na kotrimoksazol). Szczepy wrażliwe na penicylinę
10. są też rzadziej oporne na inne antybiotyki, chociaż może być sytuacja taka, że szczepy
zakażające są wrażliwe na penicylinę, a oporne na inne grupy antybiotyków.
W obecnej sytuacji wykonywanie badań mikrobiologicznych w celu ustalenia sposobu leczenia
pospolitych infekcji (zapalenie zatok, ucha środkowego, oskrzeli) oraz poważnych zakażeń
układowych (zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, posocznice u pacjentów z neutropenią,
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, inne) wywoływanych przez S. pneumoniae jest
niezbędne. Badania te pozwolą na określenie częstości występowania penicylinoopornych
pneumokoków, a wśród nich szczepów z wieloraką opornością (MDR), oraz ułatwią tym samym
chemioterapię empiryczną. Zakażenia pneumokokowe nawracające lub powtórne mogą być
wywołane przez szczepy oporne na penicylinę i/lub inne antybiotyki. Kolonizacja i/lub
zakażenie szczepami opornymi ma bezpośredni związek z częstością i ilością stosowanych
antybiotyków. Narastająca oporność wśród pneumokoków ma istotne znaczenie też dla
poprawnej identyfikacji tych bakterii, co najmniej do poziomu gatunku i poprawnego
oznaczania szczepów opornych przez laboratoria mikrobiologiczne.
3. BEZTLENOWCE
Wrażliwość na antybiotyki. Bakterie beztlenowe Gram-ujemne są naturalnie oporne na
aminoglikozydy (brak systemów transportu dla penetracji do komórek). Pałeczki Bacteroides
fragilis charakteryzują się naturalną opornością na penicylinę G, cefalosporyny I generacji i
aztreonam (specyficzna P-laktamaza konstytutywna). Również chinolony nie wykazują
aktywności wobec bakterii beztlenowych (brak hamowania aktywności gyrazy DNA).
Najwyższą aktywność wobec bakterii beztlenowych nieprzetrwalnikujących wykazują
cefamycyny, karbapenemy, metronidazol i klindamycyna. Poszczególne rodzaje i/lub gatunki
bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych mogą charakteryzować się opornością (naturalną
i/lub nabytą) na antybiotyki β-laktamowe, chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy i inne.
Zakażenia bakteriami beztlenowymi mają zwykle charakter polietiologiczny. Oznacza to, że
wyleczenie nie musi być wynikiem zniszczenia wszystkich bakterii. Zarówno stan ogólny
pacjenta, jak i odpowiednie zabiegi chirurgiczne mają istotny wpływ na wynik leczenia,
niezależnie od tego, czy określone bakterie są wrażliwe na podawane antybiotyki. Warunki
mikrośrodowiskowe w miejscu zakażenia (np. pH, obecność substancji odżywczych,
eliminacja drobnoustrojów przez mechanizmy obronne gospodarza) z pewnością wpływają na
interakcje zachodzące pomiędzy drobnoustrojami a chemioterapeutykami. Niemniej jednak
możliwie najdokładniejsze informacje na temat wrażliwości bakterii mogą dopomóc
11. klinicyście przy wyborze antybiotyku. Istnieje pozytywna korelacja pomiędzy wynikami
badań wrażliwości a odpowiedzią kliniczną na leczenie.
Badania wrażliwości beztlenowców na chemioterapeutyki powinny być przeprowadzane,
gdyż: beztlenowce są ważnymi patogenami i ich wrażliwości na antybiotyki nie można
przewidzieć.
Badanie wrażliwości bakterii beztlenowych konieczne jest wtedy, gdy szczepy zostały
wyizolowane od pacjentów z następującymi zakażeniami: ropień mózgu, zapalenie wsierdzia,
zapalenie kości i szpiku, zakażenie stawów, zakażenia związane z obecnością protez i
wszczepów oraz bakteriemie oporne na leczenie bądź nawracające. Beztlenowce izolowane w
czystej hodowli powinny być również badane na wrażliwość. Dotyczy to również pacjentów
leczonych bez efektu empirycznie, zwłaszcza z mieszanymi zakażeniami, którzy są leczeni
zachowawczo, a nie chirurgicznie.
Wskazane jest badanie wrażliwości bakterii beztlenowych należących do następujących
gatunków: Bacteroides fragilis (i inne z grupy), B. gracilis oraz laseczek przetrwalnikujących
z rodzaju Clostridium, głównie gatunków C. perfringens, C. ramosum. Szczepy z grupy B.
fragilis wywołują zakażenia najczęściej i często odznaczają się opornością na wiele
antybiotyków.
Oporność na antybiotyki p-laktamowe wśród bakterii beztlenowych często jest związana z
wytwarzaniem p-laktamazy. Wysokie odsetki szczepów wytwarzających p-laktamazy
wykazywane są wśród bakterii B. fragilis — grupa oraz pałeczek Gram-ujemnych czarno
pigmentowanych (Porphyromonas, niektóre gatunki Prevotella) . Test z nitrocefiną
(chromogenną cefalo-sporyną) pozwala na wykrywanie większości p-laktamaz wytwarzanych
przez beztlenowe pałeczki Gram-ujemne. Testy na wykrycie p-laktamazy mogą być
stosowane jako badania skriningowe, pozwalające na stwierdzenie, czy istnieje konieczność
oceny wrażliwości izolowanych szczepów na penicylinę G i ampicylinę; w przypadku uzyskania
wyników dodatnich badane szczepy można uznać za oporne na te antybiotyki.
Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że niektóre szczepy z grupy B. fragilis (zwłaszcza z
gatunku B. distansonis) nie wytwarzają p-laktamaz, a mimo to są oporne na antybiotyki P-
laktamowe; wiąże się to z innym mechanizmem oporności na te antybiotyki (zmiana w
białkach wiążących penicyliny PBP i/lub zmiana w przepuszczalności komórkowej). Wśród
niektórych gatunków bakterii beztlenowych pierwotnie wrażliwych obserwuje się narastanie
oporności nabytej nie tylko na antybiotyki P-laktamowe, lecz także na klindamycynę,
metronidazol i inne.
