Intervento al convegno "Il vaso di Pandora" - Gambarie d'Aspromonte, 25-26 settembre 2014

1. ASPETTI
NEUROBIOLOGICI
NELLO
SPETTRO
BIPOLARE
Antonio Bruno

4. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

5. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
GENETICA
• Una forte base genetica per il disturbo bipolare è supportata da tassi di
concordanza in gemelli monozigoti del 40-70% e da un’ereditarietà che arriva
al 90% negli studi più recenti.
[Craddock et al, 2013]
• Tramite l’approccio GWAS (genome-wide association study), è stata messa in
evidenza l’ereditarietà poligenica del disturbo e un overlap tra i fattori di
rischio genetici per il DB e la schizofrenia e per il DB e la depressione
maggiore. Sorprendentemente il disturbo bipolare sembra essere più vicino
alla schizofrenia che alla depressione maggiore.
[Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013]

6. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
GENETICA
• Molti meccanismi sono implicati nell’espressione del disturbo:
polimorfismi di singoli nucleotidi (epistasi), variazioni genomiche
strutturali, variazioni epigenetiche.
• I geni identificati sono coinvolti in attività metaboliche cellulari, scambio
ionico, sviluppo e differenziazione sinaptica, ma anche mielinizzazione,
neurotrasmissione, plasticità neuronale, apoptosi.

7. GENETICA: attività metaboliche e di scambio ionico
• CACNA1C, che codifica per la subunità alfa di un canale del Calcio, il cui
malfunzionamento è stato associato a problemi cognitivi e di attenzione
• ODZ4, che codifica per proteine della superficie cellulare, coinvolto nella
trasmissione del segnale nervoso
• NCAN, una glicoproteina della matrice extracellulare espressa nel cervello
(roditori con una funzionalità anomala di NCAN mostrano comportamenti
simili alla mania)
• ANK3, coinvolto nella localizzazione dei canali del sodio
[Craddock et al, 2013; Offord, 2012; Szczepankiewicz, 2013]

8. GENETICA: neurotrasmissione e plasticità neuronale
Sono stati riscontrati polimorfismi dei geni che codificano per:
•COMT, BDNF (numerosi studi hanno messo in evidenza la presenza del
polimorfismo 66 Val/Met nel disturbo)
•neuregulina-1, DISC-1 (fattori di rischio condivisi per DB, schizofrenia, MDD)
•trasportatori di dopamina e serotonina (un polimorfismo del promoter del 5HTT
è stato associato alla mania associata agli antidepressivi, all’efficacia nella
profilassi del litio, all’età di insorgenza, alla suicidabilità nel disturbo)
•triptofano idrossilasi
•recettori D2,D4, 5HT4, 5HT2A
•GSK-3, (peptide proapoptotico coinvolto in meccanismi di plasticità neuronale)
[Tiwary, 2012; Ferreira et al, 2009; Hosang et al, 2010; Benedetti et al, 2013]

9. GENETICA: neurotrasmissione e la plasticità neuronale
Sono stati riscontrati anomalie nei geni che regolano:
•la trasmissione del glutammato (GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRM3, GRM4),
•la risposta allo stress (ND4, NDUFV2, XBP1, MTHFR),
•l’infiammazione (PDE4B, IL1B, IL6, TNF),
•l’apoptosi (BCL2A1, EMP1),
•la mielinizzazione mediata dagli oligodendrociti di tratti di sostanza bianca
(eIF2B).
[Barnett & Smoller, 2009; Benes et al, 2006; Padmos et al, 2008]

10. GENETICA: ruolo dell’epigenetica
• Diversi studi hanno evidenziato un differente pattern di espressione
genica tra lo stato depressivo, l’eutimia e la mania.
[Hobara et al, 2010; Munkholm et al, 2012]
• Ripetuti episodi maniacali possono causare un danno ossidativo al
DNA, interferendo con la sua futura metilazione, il che limita la
possibilità di spegnere certi geni. Ad esempio, l’ipometilazione del
gene COMT è stata associata con il disturbo bipolare e la
schizofrenia.
[Abdolmaleky et al, 2006; Soeiro-de-Souza et al, 2013]

11. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

12. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
NEUROIMAGING
• Secondo diversi studi, i ventricoli laterali sono significativamente più ampi nei pazienti
che sono già andati incontro a molti episodi depressivi o maniacali rispetti a quelli al
primo episodio o ai soggetti sani. [Brambilla et al, 2001; Strakowski et al, 2002]
• L’amigdala risulta ridotta di volume nei ragazzi e adolescenti bipolari, mentre risulta
aumentata negli adulti. Ciò può riflettere il progressivo corso del disturbo o l’effetto
migliorativo della terapia [Blond et al, 2012; Blumberg et al, 2005].
• La sostanza bianca presenta anomalie diffuse, in termini di microstruttura e di funzione.
I cambiamenti sono presenti nei primi stadi del disturbo, indicando un’anomala
espressione dei geni correlati a mielina e oligodendrociti.
[Mahon et al, 2010; Vederine et al, 2011]

13. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
NEUROIMAGING
Studi di imaging su soggetti con DB
eutimici hanno evidenziato un
controllo cognitivo compromesso
(ridotta responsività di ACC dorsale,
DMPFC, DLPFC), combinato con
un’aumentata responsività di regioni
limbiche e para-limbiche coinvolte
nella regolazione delle emozioni
(amigdala, VLPFC e ACC ventrale).

14. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
NEUROIMAGING
Tramite studi con Risonanza Magnetica Funzionale si è cercato di
discriminare la depressione unipolare da quella bipolare:
•Amigdala - attivazione aumentata in risposta alle espressioni facciali
negative in pazienti con depressione unipolare; maggiore risposta a
espressioni facciali positive in pazienti con depressione bipolare.
[Grotegerd et al, 2013; , Mourão-Miranda et al, 2012]
•Maggiore attivazione dell’amigdala in risposta a espressioni di rabbia nei
pazienti con depressione unipolare. [Fournier et al, 2013]
•Nel disturbo unipolare, stimoli emozionali determinano l’attivazione delle
regioni mediali prefrontali e orbitofrontali.[Grotegerd et al, 2013]

15. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

16. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
ISTOLOGIA
Alterazioni delle cellule della glia:
• Studi postmortem:
– riduzione del numero e della densità delle cellule della glia [Öngür et al, 1998].
– elevata densità di microglia nella PFC dorsolaterale, ACC e nel talamo
mediodorsale in pazienti bipolari e depressi deceduti per suicidio in confronto
a soggetti sani e pazienti con disturbi dell’umore deceduti con altre modalità
[Steiner et al, 2008].
• Anomalie della glia sono state riportate in aree quali corteccia cingolata anteriore
(ACC), corteccia dorsolaterale prefrontale (DLPFC) , corteccia orbitofrontale e
amigdala di pazienti bipolari non trattati.[Bowley et al, 2002; Gray et al, 2003]

17. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
ISTOLOGIA
Alterazioni dei neuroni (meno convincenti rispetto alle anomalie della glia):
• riduzione del 16-22% della densità neuronale (cellule piramidali glutaminergiche)
nella DLPFC di pazienti bipolari rispetto a un gruppo di controllo. Ciò potrebbe
spiegare la compromissione di attenzione, funzioni esecutive, regolazione emotiva
caratteristiche del disturbo.[Rajkowska et al, 2001]
• significativa riduzione della densità neuronale nell’ippocampo e una riduzione
della dimensione dei neuroni nella ACC dei pazienti bipolari rispetto ai controlli.
[Chana et al, 2003]
• Sembra che i pazienti con DB abbiano un maggior numero di neuroni
noradrenergici nel locus coeruleus e deficit strutturali dei neuroni serotoninergici
nel raphe dorsale. [Harrison, 2002]

18. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

19. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
SISTEMA NEUROENDOCRINO E AUTONOMICO
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene:
• Aumentato rilascio di CRFAumentata secrezione ACTHAumento dei glucocorticoidi
circolanti. Ciò accade probabilmente per deficit nella regolazione cortico-limbica nel DB, con
una conseguente iperattività dell’amigdala e per una compromissione del ruolo di
regolazione dell’ippocampo. Inoltre, è stata riscontrata una minore sensibilità dei recettori
dei glucocorticoidi, dovuta probabilmente all’aumento di citochine infiammatorie.
[Tsigos et al, 2002; Drevets et al, 2008; Söderlund et al, 2011]
• E’ stato messo in evidenza un appiattimento della curva del cortisolo in pazienti con DB
anche nella fase eutimica, alterazione correlata al numero di episodi. [Havermans et al, 2010]
• Un recente studio ha riscontrato elevati livelli di cortisolo serali in soggetti con DB con un
storia di comportamento suicidiario. [Kamali et al, 2012]

20. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
SISTEMA NEUROENDOCRINO E AUTONOMICO
Sistema nervoso autonomico:
• Il DB è caratterizzato da una riduzione dell’attività
parasimpatica e da un’elevata attività simpatica, come
evidenziato da una più bassa variabilità del ritmo cardiaco in
soggetti con DB eutimici rispetto ai controlli sani.
[Grossman et al, 1999; Cohen et al, 2003]

21. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

22. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
SISTEMA IMMUNITARIO
• Sono stati riscontrati:
 Elevati livelli di citochine infiammatorie periferiche (TNF-alfa, IL-4, IL-6),
PCR e chemochine in pazienti con DB in fase depressiva e maniacale.
[Modabbernia et al, 2013; Munkholm et al, 2013]
 Alterato equilibrio tra IL-6 e la citochina antiinfiammatoria IL-10 nelle fasi
depressive del DB.[Brietzke et al, 2009]
 Aumento delle citochine nel liquido cerebrospinale (IL-1beta),
specialmente nei pazienti che hanno avuto un recente episodio
maniacale.[Söderlund et al, 2011]
• Il trattamento che conduce a uno stato eutimico normalizza anche i livelli
periferici dei mediatori dell’infiammazione.[Modabbernia et al, 2013]

23. α TNF ,α IL4, IL6 MICROGLIA
O2 , N CK CHEMOCHINE
ASTROGLIA
ATTIVAZIONE
CAMBIAMENTI FUNZIONALI
Glutammato BDNF CK
CASCATA
APOPTOTICA
TRASPOSRTATORI
SEROTONINA E
DOPAMINA

24. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

25. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
NEUROPLASTICITA’
• Il BDNF è coinvolto nella maturazione/differenziazione/sopravvivenza dei
neuroni. Inoltre svolge un importante ruolo nella regolazione del rilascio
dei neurotramettitori (serotonina, glutammato, GABA).
• Sono stati riscontrati bassi valori di BDNF in pazienti depressi e maniacali,
valori risultati correlati alla gravità clinica degli episodi.
• In particolare, il polimorfismo 66 Val/Met del gene che regola la sintesi di
BDNF è considerato un fattore di vulnerabilità per il DB.
[Grande et al, 2010; Cunha et al, 2006; Machado-Vieira et al, 2007]

26. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
NEUROPLASTICITA’
• Altri fattori neurotrofici alterati nel DB sono la neurotrofina 3, la
neurotrofina 4/5 e il GDNF (regolatore della neuroplasticità, della
trasmissione monoaminergica e gabaergica, dell’attivazione gliale).
[Grande et al,
2010]
• La cronicità, gli episodi ripetuti e l’età favoriscono il declino dei segnali
neurotrofici e l’aumento dell’infiammazione e dello stress ossidativo che a
loro volta sono associati a una progressione dei cambiamenti nella
struttura cerebrale e al declino neurocognitivo.
[Grande et al, 2010; Berk et al, 2011; Fries et al, 2012].

27. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

28. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
TRASMISSIONE NEURONALE
• Le evidenze riguardanti un coinvolgimento monoaminergico (dopamina e
trasportatori della serotonina) nell’etiologia del DB sono indirette,
inconsistenti e mancano di studi su grandi campioni.
• Pochi studi si sono soffermati sul ruolo del GABA. Un recente studio ha
messo in evidenza un aumentato uptake piastrinico del GABA nei pazienti
depressi, che invece è ridotto nei pazienti maniacali. Il contrario avviene
per il glutammato. [Daniele et al, 2012]

29. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
TRASMISSIONE NEURONALE
• Da studi genetici, postmortem, biochimici e di imaging è stato messo in evidenza
un ruolo importante del glutammato nell’eziopatogenesi del DB:
 È stata evidenziata una diminuita espressione delle subunità NR1 e NR2 dei
recettori NMDA nell’ippocampo e un aumento del trasportatore VGluT1
nell’ACC di pazienti bipolari.[Eastwood et al, 2010; McCullumsmith et al, 2007]
 E’ stata riscontrata un’aumentata trasmissione glutammatergica nella
corteccia frontale e nell’ippocampo di pazienti con DB.[Gigante et al, 2012]

30. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
TRASMISSIONE NEURONALE
• Le alterazioni della trasmissione glutamatergica sembrano essere associate ad
anomalie della glia :
 Una recente metanalisi ha identificato un aumento di Glx (metabolita del
glutammato) in ACC, PFC mediale, DLPFC, corteccia parieto-occipitale, insula e
ippocampo anche in pazienti in fase di eutimia. Tali alterazioni persistono
nelle diverse fasi del DB (depressione, mania, eutimia). [Yuksel & Ongur, 2010]
 La distribuzione di queste anomalie si sovrappone alle alterazioni delle cellule
della glia riscontrate negli studi citologici post-mortem, sottolineando
l’importante ruolo della glia nella regolazione del metabolismo e nella
trasmissione glutammatergica.[Chitty et al, 2013]

31. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

32. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
MEDIATORI INTRACELLULARI
I farmaci con proprietà stabilizzante il tono dell’umore, come litio, valproato
e antipsicotici atipici, agiscono anche tramite la modulazione di pathway
quali quello del GSK-3, il cui segnale è coinvolto in meccanismi quali apoptosi
(se la sua attività è aumentata) e plasticità sinaptica (se la sua attività è
ridotta). La modulazione del GSK-3 produce effetti sia antimaniacali che
antidepressivi. [Carlson et al, 2006; Martinowich et al,
2009]

33. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE
Genetica
Neuroimaging
Istologia
Sistemi neuroendocrino e autonomico
Sistema immunitario
Neuroplasticità
Trasmissione neuronale
Mediatori intracellulari
Funzioni mitocondriali

34. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
FUNZIONI MITOCONDRIALI
• L’espressione di geni codificanti proteine mitocondriali risulta essere ridotta
nell’ippocampo dei pazienti con DB. [Konradi et al, 2004]
• Una funzione mitocondriale compromessa determina:
 Cambiamenti nei livelli di calcio intracellulare, che ha un ruolo cruciale nella
modulazione delle cascate del segnale intracellulare e nel rilascio di
neurotrasmettitori. [Neher & Sakaba, 2008]
 Metabolismo ossidativo aberrante, ridotta degradazione proteosomica ATP-dipendente
e conseguente danno al DNA, che contribuisce all’apoptosi neuronale.
[Gigante et al, 2011]
 Accorciamento accelerato dei telomeri riscontrato nei pazienti con DB (equivalente
secondo un recente studio a 10 anni di invecchiamento) potrebbe essere imputato
al danno ossidativo stress-correlato.[Simon et al, 2006]

35. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
RIEPILOGO
Nonostante il primato del neuroimaging nella corrente ricerca
psichiatrica, i risultati più consistenti riguardo la neurobiologia
del DB sono emersi a livello cellulare: il DB è risultato essere
associato a interazioni glia-neuroni disregolate e ad alterazioni
più evidenti a livello gliale che cellulare.

36. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
RIEPILOGO
E’ stata evidenziata infiammazione periferica negli stati
depressivo e maniacale con ritorno alla normalità nello stato
eutimico. Questi risultati sono coerenti con cambiamenti
nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Sono state inoltre riscontrate anormalità nelle funzioni
immunitaria e mitocondriale.

37. ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:
RIEPILOGO
Le interazioni glia-neuroni sono influenzate dalla trasmissione
neuronale e da segnali provenienti dal sistema immunitario,
endocrino e neurotrofico.
La somma di questi dati si traduce in segnali intracellulari a
cascata che influenzano l’espressione genica, che inizialmente
causa cambiamenti funzionali e col tempo determina alterazioni
strutturali dell’encefalo.