1.肺炎鏈球菌疫苗接種計劃及肺炎疫苗自費市場概況 黃群鋒醫師 2.自費A肝疫苗接種建議 王泰儒醫師

1. 肺炎鏈球菌的
疾病與預防
高雄市 小太陽診所
黃群峰

2. 不論政商名流，多人死於肺炎!

3. 民國102年 國人十大死因 103年6月25日衛福部公布
順位 死亡原因 占死亡人數比(%)
1 惡性腫瘤(癌症) 29 %
2 心臟疾病 11.5 %
3 腦血管疾病 7.3 %
4 糖尿病 6.1 %
5 肺炎 5.9 %
6 事故傷害 4.3 %
7 慢性下呼吸道疾病 3.9 %
8 高血壓性疾病 3.3 %
9 慢性肝病及肝硬化 3.1 %
10 腎炎、腎病症候群 2.9 %

4. 民國103年 國人十大死因 104年6月17日衛福部公布
順位 死亡原因 占死亡人數比(%)
1 惡性腫瘤(癌症) 28.3 %
2 心臟疾病 11.9 %
3 腦血管疾病 7.2 %
4 肺炎 6.4 %
5 糖尿病 6.0 %
6 事故傷害 4.4 %
7 慢性下呼吸道疾病 4.0 %
8 高血壓性疾病 3.3 %
9 慢性肝病及肝硬化 3.1 %
10 腎炎、腎病症候群 3.0 %

5. 8.0
15.3
20.7
23.6
24.4
37.3
40.6
54.5
56.8
160.5
20.8
21.2
23.3
27.5
30.4
42.1
44.2
50.1
82.9
197.0
高血壓性疾病
自殺（蓄意自我傷害）
腎炎、腎病症候群及腎病變
慢性肝病及肝硬化
肺炎
事故傷害
糖尿病
腦血管疾病
心臟疾病（高血壓性疾病除外）
惡性腫瘤
腎炎、腎病症候群及腎病變
慢性肝病及肝硬化
高血壓性疾病
慢性下呼吸道疾病
事故傷害
糖尿病
肺炎
腦血管疾病
心臟疾病（高血壓性疾病除外）
惡性腫瘤
590.3
696.1
250.0 200.0 150.0 100.0 50.0 0.0 50.0 100.0 150.0 200.0 250.0
103年 93年
圖4 十大死因死亡率--103年 vs.93年
所有死因死亡率 所有死因死亡率
每十萬人口

7. 肺炎預防的重要性
肺炎多年蟬聯國人死因第三位
1. 衛生福利部 統計處 106、107年國人死因統計結果
107年國人十大死因 8
106年國人十大死因

8. 肺炎鏈球菌的簡介
(Streptococcus pneumoniae; Pneumococcus)
 一般稱為肺炎雙球菌
 格蘭氏陽性的雙球菌或鏈球菌
 平常就存活在人體鼻咽部
 莢膜包覆的肺炎鏈球菌具致病力
 莢膜多醣體
 該菌株致病的主要因子
 可以保護菌株免於被巨噬細胞
等吞食
 具有抗原性、免疫反應特異性
 目前可知的約有92種、主要致
病的有幾種 (4、6B、9V、14、18C、
19F、23F、1、5、7、3、6A、19A等
血清型)

9. 肺炎鏈球菌感染途徑
一. 鼻咽腔本身帶有肺炎鏈球菌，兩歲以下幼童特別容
易在鼻咽帶菌成為帶菌者(nasopharyngeal carriage)，當
免疫力減低時，細菌就從呼吸道或血液侵襲器官，
引發中耳炎、鼻竇炎、肺炎、菌血症、敗血症及腦
膜炎(PS:鼻咽帶菌率: 20-40% in children；5-10% adults
小孩 >> 家有小孩的成年人 >沒有小孩的成年人)
二. 飛沫傳染-肺炎鏈球菌會經過咳嗽、打噴嚏時，從
口部或鼻子發出的飛沫，或接觸受感染飛沫污染之
物品傳播的。幼童及老年人為主要傳播者。

10. 鼻咽部細菌的飛沫傳染
未帶菌的小朋友
帶菌的小朋友
發病的小朋友
已接種肺炎接合型疫苗pcv

11. 鼻咽部細菌的傳染情形
飛沫傳染
未帶菌的小朋友
帶菌的小朋友
發病的小朋友
已接種肺炎接合型疫苗pcv

12. 鼻咽部細菌的傳染情形
飛沫傳染
未帶菌的小朋友
帶菌的小朋友
發病的小朋友
已接種肺炎接合型疫苗pcv

13. 肺炎鏈球菌可能引發的疾病
鼻子
肺炎
鼻竇炎
中耳炎
菌血症
腦膜炎
骨髓炎
肺炎

14. 感染肺炎鏈球菌可能引發的疾病
鼻竇炎、中耳炎
肺炎
菌血症
腦膜炎
疾病嚴重度
非侵入性侵入性
每年預估的發病案例
1000 x a1
100 x a2
10 x a 1
a1
盛行率
增加

15. 1. CDC. Pneumococcal disease. In: Atkinson W, Wolfe S, Hamborsky J, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine-
Preventable Diseases. 12th ed. Washington DC: Public Health Foundation; 2011;217-230. 11th ed. 2009;217-230.
2. WHO. Acute Respiratory Infections (Update September 2009).
http://www.who.int/vaccine_research/diseases/ari/en/print.html. Accessed April 29, 2011.
Pneumococcal
Disease
Invasive
MeningitisBacteremia
Noninvasive
(Mucosal)
Acute
Otitis MediaaPneumonia Sinusitisb
Pneumococcal Disease
15-30% Bacteremia
16

16. Invasive Pneumococcal Disease (IPD)
侵襲性 肺炎鏈球菌 疾病
 Culturing S. pneumoniae from a sterile bodily site
從體內無菌處培養出肺炎鏈球菌
 Pneumonia (15-30% bacteremia) 肺炎
 Meningitis、bacteremia (endocarditis)、peritonitis、 empyema 、
septic arthritis… 腦膜炎、菌血症…
 Mortality
死亡率 20% for >65 years; 40% for >85 years
Artz AS et al. Clin Microbiol Rev 2003;16:308-18.
台灣自2007/10/15公告IPD為第四類法定傳染病需通報

17. 肺炎鏈球菌
抗原篩檢
(urine / CSF)
Pneumococcal
pneumonia and meningitis

18. X-ray of pneumonia 感謝台大薛博仁教授提供
H. influenzae K. pneumoniae
S. pneumoniae
M. pneumoniae L. pneumophilaC. pneumoniae

19. 肺炎鏈球菌
腦膜炎

20. 美國 侵襲性肺炎鏈球菌感染症的
發生率及死亡率
 美國每年肺炎鏈球菌感染症的發生率
腦膜炎3,000~6,000 的案例(可能後遺症：智力減退、癲癇等)
菌血症16,000~55,000的案例
肺炎150,000~570,000的案例
 美國每年肺炎鏈球菌感染症的死亡率
每年約有40,000的死亡案例
其中有5~7%死於肺炎； 20%死於菌血症； 30%死於腦膜炎
1.CDC. The Pink Book. 10th ed. Washington DC: Public Health Foundation, 2007
2. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54(RR-5):1–11.

21. 美國 全體國民
侵入型肺炎鏈球菌疾病的發生率
0
50
100
150
200
250
< 12 12–23 24–48 5–17 18–34 35–49 50–64 > 65
Available at: www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs/survreports/spneu98.pdf.
年紀
發生率
人次/十萬
個月大 歲

22. 美國 5歲以下兒童
侵入型肺炎鏈球菌疾病的發生率
MMWR. 2000;49(RR-9):1-38.
73.4
227.8
184.2
64.7
26.7
14.3
0
50
100
150
200
250
0–5 6–11 12–23 24–35 36–47 48–59
Age (months)
Rateper100,000
persons

23. 2008年至2012年 台灣IPD分齡發生率 Taiwan CDC

24. Pneumococcal diseases epidemiology in
Taiwan under partial PCV7 vaccination in 2008
疫情報導 第26卷第2期

25. Case Fatality Rate of IPD by Age
521 Patients, 2007, Taiwan
台灣 IPD 死亡率
17.7
30.2
17.3
01.1
2.9
0
10
20
30
40
50
%
<2
(34)
2-4
(89)
5-9
(26)
10-64
(173)
65
(199)
All
(521)
Year
Hsieh YC et al. Vaccine 2009;27:5513-8.
%
%
%
%
%

27. 菌落數目
%菌落數台灣肺炎鏈球菌 對抗生素(盤尼西林)抗藥性的趨勢
NTUH 1984-2001
Hsueh PR et al. Emerg Infect Dis 2002 December
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1984 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001
0
50
100
150
200
250
300
350
菌落數目
抗藥性比率
急速增加
Penicillin的抗藥性已經高達80%
Macrolide類抗生素抗藥性更是高達90%以上

28. 肺炎鏈球菌 對抗生素(盤尼西林)抗藥性
 由於肺炎鏈球菌對抗生素已有很高抗藥性，甚至多
重抗藥性，增加疾病治療的困難，造成死亡率大增
 台灣由於抗生素濫用，所以抗藥性比國外更嚴重，
感染肺炎鏈球菌的死亡率也較高
當疾病治療越來越困難(對抗生素已有很高抗藥性)，
疾病的預防就更重要(施打疫苗很重要)

29. 疾病的預防 (施打疫苗)

30. 肺炎鏈球菌疫苗的發展歷史
 1881: Pasteur and Sternberg -分離出來 Pneumococcus
 1891: Klemperers – 抗血清的保護作用
 1911: Wright – 全細胞肺炎鏈球菌疫苗
 1930: Francis – 從人體中純化多醣體抗原
 1935: 多價肺炎鏈球菌多醣體疫苗
 1938-46: 六價多醣體疫苗(已經下市)
 1977: 14價多醣體肺炎鏈球菌疫苗
 1983: 23價多醣體肺炎鏈球菌疫苗(MSD Pneumovax)
 2000: 7價接合型肺炎鏈球菌疫苗(Pfizer Prevenar)
 2008: 10價接合型肺炎鏈球菌疫苗(GSK Synflorix)
 2010: 13價接合型肺炎鏈球菌疫苗(Pfizer Prevenar13)

31. 免
疫
機
轉
簡
圖
接合型疫苗免疫機轉
與免疫生成力有關

32. What is this ?

33. carrier protein能誘發免疫記憶，提高保護力；
如同閃燈鳴笛及紅十字標誌可加深人們對救護車的認
知，提高救護車救人速率

34. 36
多醣體疫苗(23價)的免疫作用機轉
未活化B細胞
信號1
IgG
(少數)
漿細胞
IgM
漿細胞
非T細胞依賴型免疫反應
36

35. 37
多醣體疫苗(23價)的免疫反應
+  PS
漿細胞
- 存活2至4年
- 無法被激化
漿細胞
GMC
0 4W 2–5y
Time
抗體產生
?

漿細胞的短週期性可
能造成低反應性
4W 2–5y ≥5y
重複給予PS劑量
的次數
未活化
B細胞
Picture courtesy Prof. Zepp, Gutenberg-University, Mainz; References on note page

36. 38
T輔助細胞
CD40L-CD40
TCRCD4
可活化B細胞
信號1信號2 記憶細胞
Picture courtesy Prof. Zepp, Gutenberg-University, Mainz; References on note page
結合型疫苗(13價)的作用機轉
IgG
Plasma-cell漿細胞

37. 39
結合型疫苗(13價)的免疫反應
39
+
T細胞與B
細胞反應

漿細胞
記憶細胞

幾何
平均
濃度
0 4W ? Time
PCV 記憶細胞 追加反應
4W3yTime
幾何
平均
濃度

Picture courtesy Prof. Zepp, Gutenberg-University, Mainz; References on note page

38. 新型、舊型肺炎鏈球疫苗的比較
新一代PCV13肺炎鏈球菌疫苗 傳統PPV23肺炎鏈球菌疫苗
可施打年齡 6週以上(全年齡) 2歲以上 (< 2歲無效)
疫苗類型 新一代接合型(多醣體+蛋白質) 傳統型、非接合型(多醣體)
主要免疫作用機轉 T-Cell 依賴型 T-Cell 非依賴型
免疫球蛋白 Ig G（生命期長） Ig M（生命期短）
免疫記憶力（保護時間） 有 (PCV7:2000年上市迄今) 無 (≦ 5年)
疫苗對菌株的涵蓋率
(2012 台灣)
<5 y/o 85.45%
>65y/o 78.19%
>65y/o 79.42%
群體保護作用 有(老人、青年疾病發生率下降) 無
減低鼻咽部細菌、減少
抗藥性菌株
有 無

39. Pneumococcal vaccines in Taiwan
1. Polysaccharide 23 valent vaccine(PPV23) introduced in 1999
1999年PPV23 引進台灣
- since 2007, elderly  75 yrs
2007年起王詹樣慈善基金會~75歲老人肺炎疫苗捐贈計畫
2. Conjugate vaccines(PCV) introduced:
7 valent (2005), 10 valent (2009), 13 valent (2011)

40. 台灣幼童公費PCV接種時程表
 依據行政院核定之「設立國家疫苗基金及促進國民免疫力計
畫」及衛生署傳染病防治諮詢委員會預防接種組（ACIP）研
議之優先順序辦理
實施項目
實施時間
98 99 100 101 102 103 104
5歲以下高危險群 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
5歲以下低收入戶 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
99年以後出且設籍山地離島偏遠地區幼兒 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
5歲以下中低收入戶 ✓ ✓ ✓
5歲以下肌肉萎縮症 ✓ ✓ ✓
幼兒常規接種結合型肺炎鏈球菌疫苗
─滿2~5歲幼兒 ✓ ✓ ✓
─滿1~2歲幼兒 ✓ ✓
─納入幼兒常規接種 ✓

41. 台灣 現今持有許可證之
肺炎鏈球菌疫苗 所含血清型

42. 肺炎鏈球菌結合型疫苗(PCV)
(Pneumococcal conjugate vaccine)

43. 台灣最常見感染肺炎鏈球菌的血清型
自2008到2009年間,台灣主要盛行為14, 23F, 6B, 19A,
19F, 6A, 3。血清型1, 5, 7在台灣屬於不常見的型別
0
5
10
15
20
25
30
35
40
14 23F 6B 19A 19F 6A 3 23A 15B 15 18 18C 10A 15C 35B 7
2008 2009
DOH98-DC-2028 台灣侵襲性肺炎鏈球菌感染症列為第四類法定傳染病後之監測評估與流行病學分析
Numberofisolates
Serotypes

44. 血清型19A
 血清型19A是台灣近年來幼童嚴重肺炎鏈球
菌疾病的重要病因
 疾管局統計:台灣血清型19A所引發的病例正
快速攀升
(2008年12.2%→2010年36.2%→ 2011年43.3%)
Prevenar 13® 沛兒十三價疫苗是目前
惟一包含血清型19A的肺炎結合型疫苗

45. 台灣 IPD血清型別分佈
CDC-Taiwan: 2007.10-2013.8
血清型排名 1 2 3 4 5 前五名合計 總計
2013年8月底前發病個案
型別 19A 15 14 19F 23F
n(%) 49 (62) 6 (7.6) 5 (6.3) 5 (6.3) 5 (6.3) 70 (88.6) 79
2012年檢出個案
型別 19A 15 6A 19F 23A
n(%) 102 (61.8) 13 (7.9) 10 (6.1) 10 (6.1) 7 (4.2) 142 (86.1) 165
前四年檢出平均 型別 19A 14 23F 19F 6B
(2008-20121年) n(%) 57 (32.1) 25 (14.1) 24 (13.5) 21 (12.1) 21 (11.6) 147 (83.6) 176
血清型排名 1 2 3 4 5 前五名合計 總計
2013年8月底前發病個案
型別 14 23F 19A 3 15
n(%) 21 (16.5) 17 (13.4) 16 (12.6) 11 (8.7) 9 (7.1) 74 (58.3) 127
2012年檢出個案
型別 14 3 23F 19A 19F
n(%) 50 (20.6) 40 (16.5) 23 (9.5) 20(8.2) 16 (6.6) 149 (61.3) 243
前四年檢出平均 型別 3 14 23F 6B 19F
(2008-2011年) n(%) 46 (17.89) 46 (17.8) 39 (15.1) 21 (8.1) 20 (7.8) 171 (67.0) 255
（一）5歲以下（陰影標示者為PCV13涵蓋型別）
（二）65歲以上（陰影標示者為PPV23涵蓋型別）
※ Serogroup 15不包含subtype 15B之個案。
資料來源:CDC通報系統資訊(資料區間2007.10.15-2013.8.31)

46. Prevenar 13® Produces Functional Antibody Titers
PCV 7 VS PCV 13
Prevenar 13® Produced OPA Titers (≥1:8) in 90% to 100%
of Infants for All 13 Serotypes Following the Infant Series
Subjects,%
†
†≥1:2048 for serotype 7F.
Adapted from Kieninger DM, et al. Vaccine. 2010;28:4192-4203.
0
20
40
60
80
100
4 6B9V1418C19F23F1 3 5 6A7F19A
Prev enar 13 % OPA ≥1:8
†
48

47. Serotype Coverage of PCV10 vs PCV13
台灣血清型涵蓋率 PCV10:70% vs PCV13:90%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Japan₉
Korea₈
China₇
HK₆
Taiwan₅
Thailand₄
Malaysia₃
Singapore₂
Bangladesh₁
PCV10 Prevenar 13
6. Ho PL, et al. Vaccine 22 (2004) 3334–3339
7. Yao K-H, et al. Chin J Evid Based Pediatr. 2008;l 3:426-432.
8. Choi EH, et al. Emerg Infect Dis. 2008;14:275-281.
9. Chiba N, et al. Epidemiol Infect. 2010;138:61-68.
1. Arifeen SE, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:S103-S113.
2. Chong CY, et al. Vaccine. 2008;26:3247-3431.
3. Rohani MY, et al. Epidemiol Infect. 1999;122:77-82.
4. Phongsamart W, et al. Vaccine. 2007;25:1275-1280.
5. Hsieh YC, et al. Vaccine. 2009;27:5513-5518. 49

48. Vaccine Coverage for IPD
521 Patients, 2007, Taiwan
%
<2
(34)
2-4
(89)
5-9
(26)
10-64
(173)
65
(199)
All
(521)
Year
PCV-7 PCV-10
PCV-13 PPV-23
Hsieh YC et al. Vaccine 2009;27:5513-8.
50

49. PPV-23 疫苗含 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F,
19A, 20, 22F, 23F, 33F
PCV-13 疫苗含 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F
PPV23 及 PCV13 對各年齡族群菌株血清型的覆蓋率
CDC-Taiwan: 2007.10-2013.8
2008 2009 2010 2011 2012
PPV-23 PCV-13 PPV-23 PCV-13 PPV-23 PCV-13 PPV-23 PCV-13 PPV-23 PCV-13
＜2歲 92.16 88.24 88.64 95.45 84.09 84.09 82.22 86.67 75.76 81.82
＜5歲 90.30 91.52 90.71 96.43 87.82 92.89 88.44 91.46 81.21 85.45
≧50歲 86.43 78.33 84.94 79.83 88.10 78.47 83.65 80.33 79.12 78.35
≧65歲 86.23 78.03 86.10 79.82 87.93 78.02 83.01 78.76 79.42 78.19
≧75歲 86.52 78.09 88.89 79.86 86.07 77.05 81.37 77.02 77.78 77.78

50. Prevenar® 沛兒
肺炎球菌接合型疫苗
 Prevenar ® 沛兒七價疫苗: 西元2000年在美國
上市 (台灣2005年10月上市)
 Prevenar 13® 沛兒十三價疫苗: 西元
2010年在美國上市 (台灣2011年4月上市)
 世界衛生組織(WHO)、美國、澳洲、英國、德國、
比利時、紐西蘭… 等國皆已建議注射,
目前在美國、澳洲是全面免費接種
 台灣目前(2015.01~) 2015年出生滿2個月幼
兒免費補助三劑(2m, 4m, 1y)

51. 肺炎疫苗 保護效果

52. 小於5歲嬰幼兒明顯降低(↓94%)
侵入型肺炎鏈球菌疾病的發生率
U.S. introduced Prevenar® PCV7 since 2000
MMWR. 2008;57:144-148.

53. Prevenar® 疫苗接種前後─群體保護作用
在美國上市並全面接種疫苗
94%
29%
對其他未接種疫苗的年齡族群會
產生保護作用
--群體保護作用
疾病發生率的降低

54. IPD in Children and Older Adults
PCV7 2000年上市且美國小於5歲全面接種
PPV23 1983年上市；1998年美國大於65歲全面接種
Children < 5 years Adults ≥ 65
years
Hicks L, et al. J Infect Dis. 2007;196:1346-1354.
PPV23 in use

55. Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
Cases/100,000population
0
20
40
60
100
80
120
1998 1999 20012000 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Year
PCV7 introduced
Age Group 2007 vs baseline
(years) (% reduction)
< 5
5–17
18–49
50–64
≥ 65
76
43
40
18
37
The Changes of IPD after PCV7 in US

56. Direct Effect of PCV7 :
IPD Among Children < 5 Years, 1998/99–2007
Cases/100,000population
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1998 1999 20012000 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Year
PCV7 introduced
Serotype group
PCV7 type
Non-PCV7 type
19A
Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
*100% reduction in PCV7 serotypes, 2007 vs baseline
*

57. IPD Among Adults ≥ 65 Years, 1998/99–2007
Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
Cases/100,000population
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1998 1999 20012000 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Year
PCV7 introduced
Serotype group
PCV7 type
Non-PCV7 type
19A
*92% reduction in PCV7 serotypes,
2007 vs baseline
*
PPV23 in use

58. PPV23 VS PCV7 (or13)
although 23 > 7 (or 13)
But
Effect ??
PPV23 23-valent Polysaccharide Vaccine
Serotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B,
17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F1
Antigen Polysaccharide1
Licensed in 1983(≧2y/o child and adult)
1.Fedson DS, Musher DM. In: Plotkin SA and Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2004:529-588.

59. PCV7 introduced*
Has PPV23 induced a sizeable impact on IPD in the US?
Pilishvili T et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
1998 200720062005200420032002200120001999
Year
0
120
100
80
60
40
20
Cases/100,000population
PV7 introduced*
Age group
<5
5-17
18-49
50-64
≥65
PPV23 in use

60. Pilishvili T et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.
1998 200720062005200420032002200120001999
Year
0
120
100
80
60
40
20
Cases/100,000population
PCV7 introduced*
Age group
<5
5-17
18-49
50-64
≥65
PPV23 in use
Has PPV23 induced a sizeable impact on IPD in the US?

61. PCV7 introduced
0
5
10
15
20
25
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
+50%
+64%
+40%
18-49
65+
50-64
Casesper100,000
IPD Serotypes in PPV23 but not in PCV7
(PPV16 Serotypes), adults, US, 1998-2006
PPV23 in use
How about PPV-23 effect??
PPV23 in use

62. Meta-analyses of the Conducted PPV23 Trials Do Not
Indicate a Protective Benefit against CAP
Huss A et al. CMAJ. 2009;180:48-58.
 “[This study] supports the notion that further high-quality
trials of the polysaccharide vaccine would fail to show any
protective effect against pneumonia.”
Decreased risk of
clinical outcome
Increased risk of
clinical outcome
0.25 0.5 1 2
Relative risk (95% CI)
Presumptive pneumococcal pneumonia
Double-blind
Adequate concealment of allocation
Pneumonia from all causes
Double-blind
Adequate concealment of allocation
Death from all causes
Double-blind
Adequate concealment of allocation

63. Mortality of Pneumococcal Pneumonia Has
Not Changed despite PPV23 uptake
*90-day mortality in ICU and ward patients.
1. Austrian R, Gold J. Ann Intern Med. 1964;60:759-776.
2. Fine MJ et al. JAMA. 1996;274:134-141.
3. Feikin DR et al. Am J Pub Health. 2000;90:223-229.
4. Restrepo MI et al. Chest. 2008;133:610-617.
13%
Mortality1
(N = 1130)
12.3%
Mortality2
(N = 4432)
12%
Mortality3
(N = 5837)
12.1%
Mortality4
(N = 730)*
Mixed Patient Populations in Different Settings and Countries
1952–1962 1966–1995 1995–1997 1999–2001
PPV23 1983年上市

64. 1. Torling et al. Vaccine, 2003
PPV Reduces the Response to Subsequent Doses of PPV
A: before vaccination; B: 4 weeks after vaccination; C: 1 year after vaccination;
D: 4-7 years after vaccination and revaccination; E: 4 weeks after revaccination
D < A→打完4-7年後抗體比沒打更低；E < B→再補打也回不去(hyporesponsiveness)
Type 1
GMCmicrog/ml
0
5
10
15
20
25
30
A B C D E
Type 4
GMCmicrog/ml
0
5
10
15
20
25
30
A B C D E
Type 7F
GMCmicrog/ml
0
5
10
15
20
25
30
A B C D E
Type 14
GMCmicrog/ml
0
5
10
15
20
25
30
A B C D E
Type 18C
GMCmicrog/ml
0
5
10
15
20
25
30
A B C D E
Type 19F
GMCmicrog/ml

65. Antibody response to PPV23 (GMC)
打完4-7年後抗體比沒打更低 ； 再補打也回不去
6.97
19.06
13.11
4.06
7.47
0
5
10
15
20
25
Before vacc. Postvacc.4w 1 Year 4–7 Years,revacc.Postrevacc.4w
Source: J. Törling et al. / Vaccine 22 (2003) 96–103.
GMCmicrog/ml

66. How to Explain Hypo-responsiveness?

67. 1st dose PCV → 2nd dose PCV
PCV → ↑ memory B cell → Ab↑(booster effect)
可誘發記憶B細胞

68. 70
結合型疫苗(13價)的免疫反應
70
+
T細胞與B
細胞反應

漿細胞
記憶細胞

幾何
平均
濃度
0 4W ? Time
PCV 記憶細胞 追加反應
4W3yTime
幾何
平均
濃度

Picture courtesy Prof. Zepp, Gutenberg-University, Mainz; References on note page

69. 無法誘發記憶B細胞
1st dose PPV → 2nd dose PPV
PPV → 無法誘發memory B cell → Ab↓(hyporesponsiveness)

70. 72
多醣體疫苗(23價)的免疫反應
+  PS
漿細胞
- 存活2至4年
- 無法被激化
漿細胞
GMC
0 4W 2–5y
Time
抗體產生
?

漿細胞的短週期性可
能造成低反應性
4W 2–5y ≥5y
重複給予PS劑量
的次數
未活化
B細胞
Picture courtesy Prof. Zepp, Gutenberg-University, Mainz; References on note page

71. Pneumococcal 13-valent Conjugate
Vaccine (PCV13)
Adult Clinical Development Program
- Study 004
- CAPiTA

72. Study 004 Design (After Dose 1 Month Assessment)
PPV 23 VS PCV 13

74. PPV 23 VS PCV 13
in Adults 60-64 years (1 Month After Dose)
60-64歲成人接種一個月後
抗體濃度
PPV 23 << PCV 13
(PCV13保護效果優於PPV23
尤其是PPV23未包含的6A)

76. PCV 13 (1 Month After Dose) in
60-64 Years VS 50-59 Years
同樣接種PCV13一個月後
抗體濃度
60-64歲 < 50-59歲

77. Study 004 Design (2nd Dose at 3-4years)
PPV 23 VS PCV 13 Year 3-4
PCV13
(n=108)
PPV23
(n=108)
PPV23
(n= 189)
PCV13
(n=214)

78. Study 004 Design (2nd Dose at 3-4years)
PPV 23 VS PCV 13 Year 3-4
PCV13
(n=108)
PPV23
(n=108)
PPV23
(n= 189)
PCV13
(n=214)

79. Study 004 Design (2nd Dose at 3-4years)
60-64 yo 23vPS vs 23vPS/23vPS
60-64歲接種PPV23的成
人第3-4年再補接種
第二劑PPV23一個月
後抗體濃度仍低於接
種第一劑一個月後的
抗體濃度
(PPV23再補打也回不去
hyporesponsiveness)

80. Study 004 Design (2nd Dose at 3-4years)
PPV 23 VS PCV 13 Year 3-4
PCV13
(n=108)
PPV23
(n=108)
PPV23
(n= 189)
PCV13
(n=214)

81. Study 004 Design (2nd Dose at 3-4years)
60-64 yo PCV13 VS PCV13/PCV13
 60-64歲接種PCV13的
成人第3-4年再補接
種第二劑PCV13一個
月後抗體濃度高於接
種第一劑一個月後的
抗體濃度
(補打PCV13可加強保護
效果 booster effect)

82. >70 yo (ever PPV23 )
then booster PPV23 VS PCV13
70歲以上曾接種PPV23
的成人再補接種
PPV23或PCV13一個
月後抗體濃度
PPV 23 << PCV 13
(尤其是PPV23未包含的6A)
(補打PCV13保護效果明
顯優於PPV23)

83. PPV 23 VS PCV 13
Effect: PCV 13 > > PPV 23
Because
conjugate vaccine work better than
plain polysaccharide

84. PPV 23 VS PCV 13
 舊型多醣體疫苗(PPV23)無免疫記憶力，且保護效
期僅有2~4年，需每5年補接種一劑，且抗體濃度會
遞減甚至降低免疫保護力
 新型接合型疫苗(PCV13)能誘發免疫記憶，提高抗
體親和力，較能有效預防肺炎鏈球菌感染症

85. CAPiTA study
(Community-Acquired Pneumonia immunization
Trial in Adult)
是目前 唯一針對
成人 社區型肺炎預防所進行的大規模臨床試驗
(case number: 84496 and all age≧65y/o)
reported on the 9th ISPPD,
March 9-13,2014

87. 荷蘭 第四大城
烏特勒支 Utrecht
米飛兔Miffy的故鄉

89. Clinical Trial Design and Timeline
M. Bolton presented in 9th ISPPD, March 9-13, Hyderabad, India

91. 1.VT-CAP:疫苗型別相關的全部肺炎鏈球菌社區型肺炎個案
2. NB/NI VT-CAP :疫苗型別相關的非侵襲性肺炎鏈球菌社區
型肺炎個案
3.VT-IPD:疫苗型別相關的侵襲性肺炎鏈球菌疾病個案

92. 研究成果(1)
PCV13可有效降低65歲以上成年肺炎感染
 有效降低45.56% (P=0.0006} 首次發生的疫苗型別
相關的全部肺炎鏈球菌社區型肺炎個案(first
episode of VT-CAP)
 有效降低45.00% (P=0.0067} 首次發生的疫苗型別
相關的非侵襲性肺炎鏈球菌社區型肺炎個案(first
episode of NB/NI VT-CAP)
 有效降低75.00% (P=0.0005} 首次發生的疫苗
型別相關的侵襲性肺炎鏈球菌疾病個案(first
episode of VT-IPD)

93. Primary and Secondary
Objective, Per Protocol
Population
VT = vaccine-type
CAP = community-acquired pneumonia
NB/NI = nonbacterimic/noninvasive
IPD = invasive pneumonia disease
* 95% CI
M. Bolton presented in 9th ISPPD, March 9-13, Hyderabad, India

94. Cumulative Case Counts, Per Protocol Population Mean
Duration of Follow Up = 3.97 years
M. Bolton presented in 9th ISPPD, March 9-13, Hyderabad, India
45.56%
45%
75%

95. 研究成果(2)
PCV13可有效降低1、3、7F及19A血清型的發生
 分別探討血清型 1、3、7F及19A等血清型別，也得
到證實:不論是全部肺炎鏈球菌社區型肺炎(VT-
CAP)、非侵襲性肺炎鏈球菌(NB/NI VT-CAP)或侵襲
性肺炎鏈球菌疾病(VT-IPD)，PCV13均可有效降低
血清型 1、3、7F及19A的感染率。
 同時這也是我們首次觀察到對血清型 3 的有
效性資料

96. First Episode VT-CAP Serotypes, Per Protocol Population
M. Bolton presented in 9th ISPPD, March 9-13, Hyderabad, India

97. First Episode NB/NI VT-CAP Serotypes, Per Protocol Population
M. Bolton presented in 9th ISPPD, March 9-13, Hyderabad, India

98. M. Bolton presented 9th ISPPD, March 9-13, Hyderabad, India
First Episode VT-IPD Serotypes, Per Protocol Population

99. 建議接種肺炎疫苗的高危險族群

100. 侵襲性肺炎的高危險群
Risk Factors for IPD
• Extremes of age
– < 2 (or 5) years; ≥ 65 years
• Exposure to cigarette
smoke, multiple children in
household
• Comorbidities
– Alcohol abuse
– Congestive heart failure
– Chronic lung disease
– Cigarette smoking
– Asthma
– Recent influenza infection
– Diabetes mellitus
– Neurological disorders
• Certain ethnic groups
– American Indians, Alaska
Natives, African Americans in
the US
• Immune deficiencies
– B cell defects
– Deficiencies of early
components of classical
pathway of complement
– Asplenia
– Sickle cell disease
– Hematological or solid
malignancies
– Organ transplant recipients
– HIV infection
– Immunosuppressive drugs
Lynch J, Zhanel G. Sem Respir Crit Care Med. 2009;30(2):189-209.
102

101. 台灣ACIP 建議接種肺炎疫苗的高危險族群
65歲以上
65歲以下有免疫抑制
情形的成人
感染人類免疫缺乏病
毒(HIV)
脾臟功能缺損
曾接受器官移植
接受免疫抑制治療(化
療或接受連續大於
14天高劑量的類固
醇療法)
65歲以下有慢性疾病
的成人
慢性心臟病 (如充血性
心衰竭)
慢性肺部疾病 (如慢性
阻塞性肺部疾病、
肺氣腫與氣喘)
慢性肝臟與腎臟疾病
(如肝硬化、慢性腎衰
竭與腎病變)
糖尿病
腦脊髓液滲漏
人工電子耳植入術
103

102. 肺炎疫苗 接種建議與順序

103. PCV13/PPV23 Sequential Administration
施打順序建議: 先PCV13→後PPV23
Blood sample obtained.
A
B
0
PCV13 PPV23
12
months
0
PPV23 PCV13
12
months
Favors PCV13 + PPV23Favors PPV23 + PCV13
1
3
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19A
19F
23F
One Month After Last Dose
PCV13/PPV23 vs PPV23/PCV13
Study details: Phase 3, randomized, double-blind study in pneumococcal vaccine-naïve 60–64 year-old adults.
Subjects received either PCV13 at Year 0 and PCV13 at Year 1; PCV13 at Year 0 and PPV23 at Year 1; or PPV23 at Year 0
and PCV13 at Year 1. OPA titers were measured before and 1 month after each vaccination.
GMT=geometric mean titre; OPA=opsonophagocytic assay; PPV23=23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine.
Adapted from Greenberg RN, et al. Vaccine. 2014;32:2364-2374. 10
5

104. 美國ACIP對肺炎疫苗接種建議 2014/09/19

105. 美國ACIP對肺炎疫苗接種建議 2014/09/19
65歲以上老人
 從未接種過~
建議先打PCV13，
六至十二個月後再追加PPV23
 先前已接種過PPV23~
建議1年後追加PCV13

106. 美國ACIP對肺炎疫苗接種建議 2014/09/19
 在65歲以前就已接種
過PPV23 ，當其大於
65歲時~
建議補打PCV13，
六至十二個月後再追
加PPV23
但第一劑PPV23需與PCV間
隔至少一年;
兩劑PPV23間隔至少五年

108. 台灣CDC對肺炎疫苗接種建議 2018/12/19

109. 台灣CDC對肺炎疫苗接種建議 2018/12/19

111. A型肝炎的流行現況與預防
馨蕙馨醫療集團 兒科主任
王泰儒醫師
PM-TW-TVX-PPT-190001
Date of preparation: August 2019
Trade marks are owned by or licensed to the GSK group of companies
© 2019 GSK group of companies or its licensor

112. DISCLAIMER
– This event is sponsored by GSK, in the interest of advancing the scientific
knowledge of healthcare professionals.
– GSK does not approve of or recommend the use of medicines in any way
other than that stated in the approved package inserts.
– For full prescribing information, refer to the package inserts approved by TFDA.

113. Summary
1. A型肝炎感染是可以用疫苗有效持久預防的。
2. 高危險群應積極接種，尤其是成人。
3

114. The Hepatitis A virus (HAV)
4

115. A型肝炎(Hepatitis A)
1. World Health Organization, 2016. Hepatitis A Factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/ (accessed July 2017); 2. World Health Organization, 2015.
Hepatitis A. http://www.who.int/immunization/diseases/hepatitisA/en/ (accessed July 2017); 3. Armstrong GL. Pediatrics 2002;109:839−845; 4. Van Damme P. Travel Med Infect
Dis 2007;5:79−84; 5. World Health Organization. The immunological basis for immunization series: module 18: Hepatitis A. World Health Organization press; 2011
A型肝炎可引起
輕度至重度疾病1
每年全球約有140萬例
A型肝炎病例2
> 80％的急性A型肝炎
病例是未通報的3–5
發病率與
當地衛生條件和
衛生習慣密切相關1
5

116. 致病原(HAV)
1. Cuthbert JA. Clin Microbiol Rev 2001;14:38−58; 2. Brundage SC. Am Fam Physician 2006;73:2162−2168; 3. Centers for Disease Control and Prevention. Chapter 8:
Hepatitis A. In: The Pink Book: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W et al (Eds). 12th edn. Washington, DC: Public Health Foundation,
2012. pp. 101–114; 4. Hunt R, 2016. Virology: Chapter 18: Hepatitis viruses. http://www.microbiologybook.org/virol/hepatitis-virus.htm (accessed July 2017)
Picornavirus structure with icosahedral capsid symmetry
外殼
單股RNA
28
nm
病毒蛋白(VPg)
病毒屬微小核糖核酸病毒科(Picornavirus)
肝病毒屬(Hepatovirus)。1
• 無套膜,二十面體的病毒粒子
(28 nm diameter)4
• 內含單股 RNA1
• HAV 病毒株具抗原相似性，
其中四種基因型會感染人類1
Courtesy of Dr
Richard Hunt,
University of
South Carolina
HAV, hepatitis A virus
耐受性極高的病毒:1–3
• 在海水，淡水和土壤中生存數個月。
• 耐冷凍，洗滌劑和酸。
• 需要≥85°C的溫度超過一分鐘以上才會失去活性。
• 它易受消毒劑的影響，例如福爾馬林(formalin)和氯2,3
6

117. 臨床表徵
7
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/SCly8hEubm3yelHtwcAEQQ

118. HAV在不同體液中的濃度
8
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/SCly8hEubm3yelHtwcAEQQ

119. 攝入受污染的食物或水
HAV在環境中持續存在，可以抵抗食品生產
過程2
因食物引起的流行主要發生在:
• 貝類攝取過多4,5
• 生食或不完全烹煮的蔬果5
因水而發生的流行較少
• 通常與污水處理不當有關2
• 患者在感染期間自行處理煮熟或未煮熟
食物是A型肝炎爆發的最常見來源5
人與人接觸傳染
大多數感染是由與傳染病人的密切身體接觸
引起的
• 家庭成員(照顧者)和性伴侶1
• 與不洗手的人握手2
孩童扮演重要的角色3
• 他們的感染通常是無症狀的
• 孩童之間的互動通常較不注意衛生習慣
HAV 傳染模式(I)
1. Centers for Disease Control and Prevention, 2016. Hepatitis A FAQs for Health Professionals. http://www.cdc.gov/hepatitis/hav/havfaq.htm (accessed July 2017); 2. World Health Organization, 2016.
Hepatitis A Factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/ (accessed July 2017); 3. Centers for Disease Control and Prevention. Chapter 8: Hepatitis A. In: The Pink Book: Epidemiology
and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W et al (Eds). 12th edn. Washington, DC: Public Health Foundation, 2012. pp. 101–114; 4. World Health Organization, 2011. The immunological
basis for immunization series: module 18: Hepatitis A; 5. Fiore AE. Clin Infect Dis 2004;38:705−715
傳播的主要方法是通過糞 - 口途徑1
9
HAV, hepatitis A virus

120. 在大約50％的病例中，HAV感染的來源仍然未被識別3
HAV傳染模式(II)
1. Hunt R. Chapter 19: Hepatitis: Part 1-Disease transmitted enterically hepatitis A and E. In: Virology. http://www.microbiologybook.org/virol/hepatitis-disease.htm (accessed July
2017); 2. Centers for Disease Control and Prevention. Chapter 8: Hepatitis A. In: The Pink Book: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W et al
(Eds). 12th edn. Washington, DC: Public Health Foundation, 2012. pp. 101–114; 3. Fiore AE. Clin Infect Dis 2004;38:705−715
性行為(特別是同性之間)1
靜脈注射藥物1
血液傳播(如輸血)
較少發生，因為1,2
• 血液中HAV顆粒的濃度低於糞便
中的濃度
• HAV僅在血中存在相對短的時間
有時候，A肝也會經由以下傳染:
HAV, hepatitis A virus
10

121. 風險較高的職業3
A型肝炎危險族群
凝血不完全的病患2
前往疫區旅行的人2
長期肝病1
同性戀1,2
藥物(毒品)注射2
生活衛生不佳的環境，
中低收入戶1,2
有A型肝炎的性伴侶1
1. World Health Organization, 2016. Hepatitis A Factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/ (accessed July 2017); 2. World Health Organization, 2011.
The immunological basis for immunization series: module 18: Hepatitis A. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44570/1/9789241501422_eng.pdf (accessed July 2017);
3. Grzeszczuk A et al. Med Sci Monit 2003;9:PH11-14
HIV的患者2
♂♂
11
Household contacts of
infected individuals1,2
托育中心的幼童2
食物處理者2

122. Disease Burden & Prevalence
12

123. A型肝炎全球疾病負擔1
1. Murphy T et al. Hepatitis A vaccines. Vaccines, 6th edition. Edited by Plotkin SA, Orenstein W, Offit P, 2013:183–204; 2. Steffen R et al. J Travel Med 2015;22:1–12
從2000年到2010年，每8000名旅行者每月的A型肝炎發生率為12
Adapted from Vaccines (Sixth Edition), Murphy T et al, Hepatitis A vaccines,
pages 183–204, Copyright 2013, with permission from Elsevier
High
Transitional
Low/very low
Intermediate
Anti-HAV prevalence
HAV, hepatitis A virus
13

124. 通常，成年人患有更多症狀性疾病，疾病嚴重程度隨年齡增長而增加7
疾病負擔:
HAV感染的臨床結果與年齡相關1–3
1. Centers for Disease Control and Prevention. Chapter 8: Hepatitis A. In: The Pink Book: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W et al (Eds). 12th edn. Washington, DC:
Public Health Foundation, 2012. pp. 101–114; 2. World Health Organization. The immunological basis for immunization series: module 18: Hepatitis A. WHO press; 2011; 3. Hollinger FB and Ticehurst JR.
Hepatitis A Virus. In Fields Virology. 3rd edition. Fields BN, Knipe DM, Howley PM et al (Eds). Philadelphia: Lippincott – Raven Publishers 1996:735–782; 4. Centers for Disease Control and Prevention,
2016. The ABCs of hepatitis fact sheet. https://www.cdc.gov/hepatitis/resources/professionals/pdfs/abctable.pdf (accessed July 2017); 5. Brundage SC. Am Fam Physician 2006;73:2162−2168; 6. World
Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:261−276; 7. World Health Organization, 2016. Hepatitis A Factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/ (accessed July 2017)
Aged
<6 years
Aged
6–14 years
Aged
>14 years
<10% 40–50% 70–80%
發病率
0
20
40
60
80
100
Asymptomatic
infection
Symptomatic
infection
Complete
recovery
Children <6 years Adults
Percentage
猛爆性肝炎很少發生 (<1% overall)，下列患者的發病率較高:1,2,5,6
按年齡組劃分的黃疸機率4
Underlying chronic liver disease ImmunosuppressionAdvanced age
HAV, hepatitis A virus
14

125. 猛爆性肝炎
Fulminant hepatitis
• HAV最嚴重的併發症5
• 導致80％~85％患者死亡5,6
• 死亡率與年齡增長高度相關3
• >70％的死亡發生在大於49歲的
患者中3
疾病負擔
絕大多數（> 99％）A型肝炎患者會完全康復1,2
1. World Health Organization. The immunological basis for immunization series: module 18: Hepatitis A. WHO press; 2011; 2. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:261−276;
3. Hollinger FB and Ticehurst JR. Hepatitis A Virus. In Fields Virology. 3rd edition. Fields BN, Knipe DM, Howley PM et al (Eds). Philadelphia: Lippincott – Raven Publishers 1996:735–782; 4. World Health
Organization, 2012. International travel and health. Chapter 6: Vaccine-preventable disease and vaccines. http://who.int/ith/ITH_EN_2012_WEB_1.2.pdf (accessed July 2017); 5. Centers for Disease Control
and Prevention. Chapter 8: Hepatitis A. In: The Pink Book: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W et al (Eds). 12th edn. Washington, DC: Public Health Foundation, 2012.
pp. 101–114; 6. Ichai P & Samuel D. Liver Transpl 2008;14:S67–S79
Mortality
0.1 0.3
2.1
4.0
0
1
2
3
4
5
≤14 years 15-39 years 40 years ≥60 years
HAV相關死亡風險隨年齡增長而增加3,4
死亡率(%)
老年人群中的A型肝炎相關死亡人數增加3,4
猛爆性肝炎與高死亡率有關5
3
4
3
3
HAV, hepatitis A virus
15

126. 台灣
16
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/SCly8hEubm3yelHtwcAEQQ

127. 台灣
17
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/SCly8hEubm3yelHtwcAEQQ

128. 台灣
18
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/SCly8hEubm3yelHtwcAEQQ

129. 台灣
19
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/SCly8hEubm3yelHtwcAEQQ

130. 由於易感染A肝成年人口面臨更嚴重疾病的風險，增加A型肝炎疾病負擔8
HAV血清陽性率的流行病學轉變
1. Lee D et al. Intervirology 2008;51:70−74; 2. Heo JY et al. Am J Infect Control 2013;41:e97−100; 3. Kurugol Z et al. Vaccine 2011;29:6259−6261; 4. Lee H et al. J Korean Med Sci
2011;26:791−796; 5. Tapia-Conyer R et al. Am J Trop Med Hyg 1999;61:825−829; 6. Tanaka J. Vaccine 2000;18:S57−60; 7. Franco E et al. World J Hepatol 2012;4:68−73;
8. World Health Organization, 2016. Hepatitis A Factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/ (accessed July 2017)
Adapted from Lee D et al. Intervirology 2008;51:70−74.
Copyright © 2008 Karger Publishers, Basel, Switzerland
HAV seroprevalence in South Korea
Age (years)
Anti-HAVIgG
<1
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1–9 10–19 20–29 30–39
1980
1990
1998
2006
40–49 50–59
有幾個國家報告HAV患病率
從兒童轉為青少年或成人(eg South Korea,
China, Latin America, Turkey)1–7
Cause:改善衛生和兒童HAV疫苗接種已經
改變了高危險族群的年齡
Consequences:
• 症狀更明顯的病例
• 患嚴重疾病的風險較高
• 可能會發生大規模爆發
HAV, hepatitis A virus; IgG, immunoglobulin G
20

131. 如何預防A型肝炎?
1. Pre-exposure
2. Post-exposure

132. Pre-exposure prophylaxis
22

133. – Formaldehyde inactivated vaccines
– 大多數國家使用
HAV: 暴露前的預防措施
目前全世界使用兩種類型的HAV疫苗1
1. World Health Organization, 2011. The immunological basis for immunization series: module 18: Hepatitis A; 2. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec
2012;87:261−276; 3. Irving GJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD009051
PRODUCT MANUFACTURER
HAVRIX GSK
VAQTA MSD
AVAXIM Sanofi Pasteur
HEALIVE Sinovac Biotech Ltd
主動免疫
去活性和減毒活HAV疫苗都具有高度免疫性，
接種後對兒童和成人的A型肝炎能產生長期保護作用2.3
– Live attenuated vaccines
–
– 主要在中國製造使用
目前可使用的甲醛去活性
HAV疫苗
HAV, hepatitis A virus
23

134. 1st
商業化生產的A型肝炎
疫苗（1992年推出）1
>100
國家核准HAVRIX2
全世界已使用
超過3.12億劑2
HAVRIX
1. Andre F et al. Expert Rev Vaccines 2002;1:9−23; 2. GSK, 2016. Data on file. DNG # 2016N283787_00
24

135. 按時程接種兩劑疫苗能有效預防A型肝炎感染5
HAV:暴露前的預防措施
• 第一支核准的A型肝炎疫苗(1992)1
• Sterile suspension containing formaldehyde-inactivated
HAV (HM175 HAV strain) adsorbed onto aluminium
hydroxide2–4
• 兩種劑型2–4
• HAVRIX 成人
• HAVRIX 孩童
1. Andre F et al. Expert Rev Vaccines 2002;1:9–23; 2. GSK, 2016. HAVRIX Monodose SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2041/SPC/Havrix+Monodose+Vaccine/
(accessed July 2017); 3. GSK, 2016. HAVRIX Junior EU SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2040 (accessed July 2017); 4. GSK, 2016. HAVRIX US PI.
https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM224555.pdf (accessed July 2017); 5. Centers for Disease Control and Prevention, 2016.
Hepatitis A FAQs for Health Professionals. http://www.cdc.gov/hepatitis/hav/havfaq.htm (accessed July 2017)
Formulation HAV
(antigen)
Aluminum hydroxide
(adjuvant) (mg)
Dose volume
(mL)
Dosing schedule
(months)
Age indication
(years)
HAVRIX
成人2 1440 EL.U 0.5 1.0 0, 6/12 ≥19
HAVRIX
孩童3 720 EL.U 0.25 0.5 0, 6/12 1−18
主動免疫
EL.U, ELISA units; HAV, hepatitis A virus
25

136. HAVRIX具有可接受的安全性
HAVRIX安全性
*For more information on the safety profile of HAVRIX, please refer to SPCs of HAVRIX 1440 and 720
1. GSK, 2016. HAVRIX Monodose SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2041/SPC/Havrix+Monodose+Vaccine/ (accessed July 2017); 2. GSK, 2016. HAVRIX Junior Monodose SmPC.
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2040 (accessed July 2017); 3. Schmidtke P et al. Vaccine 2005;23:6127–6132; 4. Briem H et al. J Med Virol 1994;44:443−445; 5. Van Damme P et al. J Travel
Med 1996;3:83−90; 6. Findor JA et al. J Travel Med 1996;3:156−159; 7. Poovorawan Y et al. Vaccine 1996;14:1092−1094; 8. Poovorawan Y et al. Asian Pac J Allergy Immunol 1998;16:111−117
HAVRIX的安全性是累積
> 5300名受試者的數據
*1,2
未出現嚴重不良事件3–8
最常通報的不良事件:1,2
• 注射部位的疼痛/紅腫(HAVRIX
720: 18.2% doses; HAVRIX 1440:
>50% doses)
• 頭痛
• 過敏 (HAVRIX 720 only)
• 疲勞 (HAVRIX 1440 only)
26

137. Annualincidenceper
100,000population
0
20
40
60
80
100
120
1985 1990
,
Universal
immunisation
1995 2000
HAV:疫苗接種策略與建議
1. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:261–276; 2. Dagan R et al. JAMA 2005;294:202−210
通用常規疫苗接種
Total infectious hepatitis
Hepatitis AYear
1999年以色列開始執行了針對18-24個月兒童的常規A型
肝炎疫苗接種
2002- 2004年，發生率降至每10萬人有2.5人
與疫苗接種前相比，每年A型肝炎病例減少≥95％2
WHO建議將HAV的疫苗接種納入國家免疫接種計劃，針對年齡≥1歲的兒童若於以下條件:1
• 急性A型肝炎的發生率
• 流行病從高到中改變
• 考慮成本效益
以色列通報的A型肝炎年發生率
27
HAV, hepatitis A virus; URV, universal routine vaccination
Reproduced from Dagan R et al. 20052

138. HAV:疫苗接種策略與建議
1. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:261–276; 2. AIDSinfo, 2015. https://aidsinfo.nih.gov/drugs/503/hepatitis-a-and-hepatitis-b--recombinant--
vaccine/0/patient (accessed July 2017)
慢性肝病的患者1
與非人靈長類動物接觸
的工人1
男男同性關係1
需要終身用血液製品治
療的人1
去高流行區旅行的人1
在低流行地區，應考慮對高風險個體進行針對性的免疫接種
靜脈藥物注射者1
某些HIV患者2
♂♂
28
HAV, hepatitis A virus

139. 台灣孩童預防接種
29
現行接種時程
A型肝炎疫苗 • 出生滿12-15個月
• 出生滿18-21個月 (與第1劑間隔至少6個月)

140. 台灣成人預防接種建議時程表
>19歲以上成人建議接種兩劑
30
對於患有慢性肝病、血友病、曾經移植肝臟病人，還有男同性戀或雙性戀或藥物成癮
者，以及因職業或環境易受感染、長期居住、工作或往來於流行地區者，建議接種2
劑A 型肝炎疫苗，兩劑間隔6-12 個月。

141. Post-exposure prophylaxis
31

142. HAV:暴露後預防
Recommendations
1. Public Health Agency of Canada, 2012. Canadian Immunization Guide. Part 4: Active Vaccines; 2. Australian Department of Health, 2014. The Australian Immunisation
Handbook, 10th edition. http://www.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/Handbook10-home (accessed July 2017); 3. Centers for Disease Control and
Prevention. MMWR Weekly 2007;56;1080−1084; 4. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:261−276
– ≥12個月大的健康人1–3
接觸後2週內接種一劑A型
肝炎疫苗
免疫球蛋白（IG）是
推薦的免疫預防劑
<12個月的兒童中1–3
如果不能接種疫苗或有禁忌症1,2
• 包括那些患有慢性肝病的人3
年齡> 40歲（美國）的人3
當以下狀況時，控制社區範圍爆發以疫苗接種為最成功:4
• 社區很小
• 注射疫苗的行為從很早就開始了
• 在多個年齡層有高的疫苗覆蓋率
• 除了接種疫苗防護，健康教育及生活環境衛生也積極改善
32
HAV, hepatitis A virus
Immunocompromised patients should receive both hepatitis A vaccine and IG because they may not respond fully to the vaccine
– 在免疫功能低下的患者中1,2 除A型肝炎疫苗外，
建議使用IG

143. HAVRIX immunoprofiles

144. Immunogenicity: 2-19y
34

145. HAVRIX 720已被證明在2-19歲具有高度免疫生成性，
可在2-4週內對A型肝炎提供保護，並持續至12個月1–5
HAVRIX 720的免疫生成性
基礎免疫接種 in 2–19 years
*SC cut-off ≥20 mIU/mL for references 1–3 and ≥ 33 mIU/mL for reference 4
GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus; SC, seroconversion
1. Findor JA et al. J Travel Med 1996;3:156−159; 2. Poovorawan Y et al. Vaccine 1996;14:1092−1094; 3. Lee S et al. Am J Gastroenterol 1996;91:1360−1362;
4. Poovorawan Y et al. Asian Pac J Allergy Immunol 1998;16:111−117; 5. GSK, 2016. HAVRIX Junior Monodose SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2040
(accessed July 2017)
Ref Number of
subjects
Age
(years)
Dosing schedule
(months)
Follow-up
after first dose
Anti-HAV GMC
(mIU/mL)
SC* (%)
1
51
2−13 0, 6
Day 15 351 96.1
48 Month 1 305 100
43 Month 6 153 93
2
202
12−19 0, 6
Day 15 223 92
202 Month 1 249 99
3
117
9−18 0, 6
Day 15 220 91
119 Month 1 255 99
113 Month 6 117 97
4
230
3−18 0, 6
Month 1 NA 98.7
222 Month 6 NA 91
35

146. 6–12 months 疫苗接種者對抗HAV
100％呈血清反應陽性2–4
基礎劑 加強劑
GMCs 濃度介於
2395–3644 mIU/mL2–4
為了確保兒童的長期保護，應在HAVRIX 720主要劑量後6-12個月給予加強
劑量1
GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus
1. GSK, 2016. HAVRIX Junior Monodose SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2040 (accessed July 2017); 2. Findor JA et al. J Travel Med 1996;3:156−159;
3. Poovorowan Y et al. Vaccine 1996;14:1092−1094; 4. Poovorawan Y et al. Asian Pac J Allergy Immunol 1998;16:111−117
HAVRIX 720的免疫生成性
追加免疫接種 in children 2–19 years
在第一劑後第6個月或12個月給予受試者的第二次（加強）劑量後，
HAVRIX 720誘導出免疫反應1–4
36

147. Immunogenicity: adults
37

148. 臨床試驗結果顯示，一劑HAVRIX 1440產生高度免疫生成性，
可在2-4週內誘導針對A型肝炎的預防，隨後持續至第12個月1–5
HAVRIX 1440的免疫生成性
Ref Number of
subjects
Age
(years)
Dosage schedule
(months)
Follow-up
after first dose
Anti-HAV GMC
(mIU/mL)
SC* (%)
1
444
18−62 0, 6 and 0, 12
Day 14 293 88.1
439 Month 1 466 98.9
417 Month 6 208 94.7
2
45
Mean 28.4 0, 6
Day 14 NA 97.7
45 Month 1 812 100
3
113
20−39 0, 6
Day 15 282 90
110 Month 1 589 97
108 Month 6 181 94
60
40−62 0, 6
Day 15 262 77
65 Month 1 357 97
65 Month 6 206 88
4
172
21−40 0, 12
Day 15 307 80.2
171 Month 1 383 99.4
168 Month 12 176 94
基礎免疫接種 in adults aged ≥18 years
*SC cut-off ≥20 mIU/mL for references 1−3 and ≥33 mIU/mL for reference 4; GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus; SC, seroconversion
1. Van Damme P et al. J Med Virol 1994;44:435−441; 2. Schmidtke P et al. Vaccine 2005;23:6127−6132; 3. Briem H et al. J Med Virol 1994;44:443−445;
4. Van Damme P et al. J Travel Med 1996;3:83−90; 5. GSK, 2016. HAVRIX Monodose SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2041/SPC/Havrix+Monodose+Vaccine/
(accessed July 2017)
38

149. 93.1%
seroconversion
100%
94%
seroconversion
100%
在第一劑量後第6個月或第12個月給予成人受試者第二次（加強）劑量後，HAVRIX 1440
誘導免疫反應1–3
HAVRIX 1440的免疫生成性
追加免疫接種 in adults aged ≥18 years
Percentages indicate seroconversion rates (cut-off ≥20 mIU/mL); arrows indicate timing of booster dose. GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus
Republished with permission of Wiley-Liss, Inc., from Single Dose Inactivated Hepatitis A Vaccine: Rationale and-Clinical Assessment of the Safety and Immunogenicity,
Van Damme P et al, Vol 44, © 1994; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2
1. GSK, 2016. HAVRIX Monodose SmPC. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2041/SPC/Havrix+Monodose+Vaccine/ (accessed July 2017);
2. Van Damme P et al. J Med Virol 1994;44:435−441; 3. Schmidtke P et al. Vaccine 2005;23:6127−6132
Months after the first dose
GMCmIU/mL
Anti-HAV GMC following booster dose vaccination
with HAVRIX 1440
Adapted from Van
Damme P et al. 19942
為了確保長期保護，應在HAVRIX 1440初次接種後
6-12個月給予追加劑量1
5000
4000
3000
2000
1000
0
0 and 12-month
0 and 6-month
Day 15 1 6 7 12 13
6–12 months
基礎劑 加強劑
39
Booster dose
administered

150. HAVRIX 1440的免疫生成性
四個回溯性研究的分析比較了
年齡≥40歲的成人HAVRIX 1440（0,6個月）與20-30歲受試者（對照組）的免疫生成性和安全性1
HAV, hepatitis A virus; PI, post-dose 1; PII, post-dose 2
1. Van der Meeren O et al. Hum Vacc Immunother 2015;11:1729–1734; 2. Van Der Meeren O et al. 14th Conference of the International Society of Travel Medicine (ISTM), 2015.
Poster PO03.11
Age
group
Pre
(%)
Day 15
(%)
Month 1
(%)
Month 6
(%)
Month 7
(%)
≥40 years 0 79.7 97.5 88.8 100
20–30 years 1.4 92.3 97.4 92.3 100
Anti-HAV seropositivity rates1,2 Anti-HAV antibody GMC1
年齡≥40歲的成年人的標準時間表
兩組均無通報嚴重不良事件
（SAE）
接種兩劑的HAVRIX 1440在≥40歲的受試者中的總體免疫反應和安全性與年輕受試者相似1,2
較年輕的受試者可能在第一次給藥後15天表現出更快速和更高的血清轉化1,2
0
20
200
PRE PI(D15) PI(M1) PI(M6) PII(M7)
10.0 126.5 329.1 144.2 2378.9
10.4
age ≥40
age ≤30 219.4 469.2 140.5 4370.9
2,000
20,000
Anti_HAVGMC
(log10mIU/mL)
40

151. 長期保護效力
41

152. HAVRIX 720的長期保護效力
在兩份長期追蹤研究中嬰兒接種疫苗後長達10年的抗HAV抗體濃度測量1,2
≥12 個月的孩童
*Seropositivity (cut-off ≥5 mIU/mL for reference 1 and cut-off ≥10 mIU/mL for reference 2);
†Within each group infants were randomised by maternal anti-HAV status; only data about infants born to anti-HAV negative mothers is shown
GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus
1. Bian G et al. Vaccine 2010;28:4798−4801; 2. Sharapov UM et al. Hepatology 2012;56:516−522
99.1 100 100
0
20
40
60
80
100
Average 2.1 yrs 12, 18 m 15, 21 m
61.59
107
97
0
40
80
120
160
Average 2.1 yrs 12, 18 m 15, 21 m
Seropositivity (%)
Age of administration
GMC (mIU/mL)
Seropositivity10years
aftervaccination(%)
GMC(mIU/mL) Age of administration
N=110 N=21 N=27 N=110 N=21 N=27
42
Seronegative
before vaccination1
Born to anti-HAV-negative mothers2 †
Seronegative
before vaccination1
Born to anti-HAV-negative mothers2 †
無論是否有來自母體的抗體，
若給予2歲以下兒童的A型肝炎疫苗所誘導的血清陽性率至少持續10年2

153. HAVRIX 1440的長期保護效力
在兩份長期追蹤的研究中，連續在成人接種疫苗後每年測量抗HAV抗體濃度至17年
1,2
*Seropositivity cut-off ≥15 mIU/mL
CI, confidence interval; GMC, geometric mean concentrations; HAV, hepatitis A virus; LT-ATP, long-term according-to-protocol cohort (the LT-ATP cohort for immunogenicity included
all subjects who were included in the ATP immunogenicity analysis in the primary study, for whom serology results were available for that blood sampling visit and who had not been
eliminated due to any protocol violations); m, month
1. Van Herck K et al. J Med Virol 2011;83:1885−1891; 2. Van Herck K et al. Hum Vaccin Immunother 2012;8:323−327
Enrolled1
Year 172
Study A
Healthy adults 17–40 years
(HAVRIX Adult at 0, 6 months)
N=63 (45 in LT-ATP cohort)
N=119
Study B
Healthy adults 21–40 years
(HAVRIX Adult at 0, 12 months)
N=124 (91 in LT-ATP cohort)
N=194
GROUP
Anti-HAV response at year 172
Long-term total cohort LT-ATP cohort
Seropositivity* GMC (mIU/mL) Seropositivity* GMC (mIU/mL)
% 95% CI Value 95% CI % 95% CI Value 95% CI
Study A 100 94.3−100 331 250−439 100 92.1−100 278 207−374
Study B 100 97.1−100 406 333−494 96.7 90.7−99.3 369 294−464
17-40歲的成人
43

154. HAVRIX 1440 的長期保護效力
在所有長期追蹤的結果中，抗HAV抗體濃度在17年內都保持高水平
Serum samples up to Year 11 were tested with ELISA kits, while serum samples from Years 12 to 17 were tested with EIA kits
Seventeen-year antibody persistence in adults primed with two doses of an inactivated hepatitis A vaccine, Van Herck K et al, Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2012,
Taylor & Francis, reprinted by permission of Taylor & Francis
GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus; LT-ATP, long-term according-to-protocol cohort; Y, year
Van Herck K et al. J Med Virol 2012;8:323−327
0
0 2 4 6 8
Annual time points (Years)
10 12 14 16 18
10
100
1,000
10,000
GMCs(mIU/ml)
0,6 months regimen (up to Y11)
0,6 months regimen (Y12 to Y17)
0,12 months regimen (up to Y11)
0,12 months regiment (Y12 to Y17)
Evolution of anti-HAV antibody GMCs up to 17 years post-primary vaccination, LT-ATP cohort
17-40歲的成人
44

155. 模擬接種疫苗17年之後的數據能預測40年後會有90％的受試者仍保持血清反應陽性
（≥15mIU/ mL）
HAVRIX 1440的長期保護效力(模擬)
Model 4.2 is based on all available data (obtained using the initial and currently used laboratory tests)
HAV, hepatitis A virus ; seropositive (≥15 mIU/mL)
Hens N et al. Vaccine 2014;32:1507−1513
60
70
80
90
100
15 20 25 30 35 40
Study A (N=194) Study B (N=120)
Years
Anti-HAVseropositivity(%)
45

156. 疫苗效益
47

157. 兩劑HAVRIX兒童常規接種已被證明具有免疫生成性，可有效減少A型肝炎感染病例的數量
HAVRIX 720 的常規疫苗接種保護力
1999年，以色列是第一個實施全國童年URV政策的國家，
在18和24個月時使用兩劑HAVRIX 7201,2
The start of the routine vaccination programme is marked by an arrow
URV, universal routine vaccination
1. Dagan R et al. JAMA 2005;294 202−210; 2. Levine H et al. Eurosurveillance 2015;20:pii=21040
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011
Incidenceper100,000inhabitants
URV initiated
在執行後的2 - 3年內，A型肝炎發生率急劇下降
2008年至2012年間，每100,000人平均<1.0例2
與未執行疫苗接種政策前相比，表示持續減少>
98％2
48
Adapted from Levine H et al. Eurosurveillance 2015;20:pii=21040

158. 普遍常規接種使A型肝炎發生率明顯下降，
免疫反應持續5-17年
Incidence and persistence
49
*Two performed in Argentina, one in Belgium, two in China, one in Israel and four in the USA
GMC, geometric mean concentration; HAV, hepatitis A virus; URV, universal routine vaccination
Stuurman AL et al. Hum Vacc Immunother 2017;13:3:724–736
9/10 studies showed a marked decline
in incidence of acute hepatitis A before
and after URV
0
40
80
120
160
Before URV After UMV
Incidenceper100,000
6–142.4
0.4–7.9
URV 使HAV incidence 在
US, Israel, Argentina 和
Panama各年齡層均顯著下降
• 在接種疫苗最多的兒童的年齡組中，發生
率下降率普遍最高。
• 年齡最大的組別下降率最低。
10項研究顯示了疫苗接種後≥5年的抗體持
續性*
17年後（在follow-up時間最長的研究中）
，87-100％的個體受到血清保護
anti-HAV antibodies 的GMC會受到以下因
素影響:
接種的dose數
接種年齡
疫苗接種時程
母親的抗體狀態

159. 普遍常規疫苗接種顯著減少併發症，住院和死亡率
普遍常規接種所帶來的影響
50
*Private market
URV, universal routine vaccination
Stuurman AL et al. Hum Vacc Immunother 2017;13:3:724–736
Argentina (URV
initiated in 2006)
2000–2003 2008–2011
17
0 cases
猛爆性肝炎病例數
United States (URV initiated from 1999)
1996–1997 2004
20.9
8.7
門診數
1995–1999 2000–2004
0.51
0.28
年齡校正後的死亡率
2004–2005 2010–2011
0.64
0.29
住院率
2011年，美國的A型肝炎
發生率是有史以來最低的
Greece (vaccine
introduced* in 1999)
1999 2013
77.3
住院數
18.5

160. 如果有足夠比例的易感染人群接種疫苗，用一劑HAVRIX進行常規免疫
已被證明可成功控制或阻止A型肝炎感染的流行
HAVRIX 在A肝流行時的控制
對易患病人群進行常規免疫接種，建立了一項non-randomized，uncontrolled
的試驗，以阻止阿拉斯加偏遠地區A型肝炎的流行
Alaska outbreak control study
McMahon BJ et al. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150:733−739
*The epidemic curve is a summation of individual curves constructed separately for each village. Time 0 is the date of first vaccination for each village
3517 children and adolescents
(≤19 years) 接種一劑 HAVRIX
720
疫苗覆蓋率≥80％，隨
後在4-8週內終止疫情
51
1413 adults (20–40 years) 接種
一劑HAVRIX 1440
血清反應陰性的人在接
種疫苗後3-4週產生A
型肝炎IgG的抗體
>90%

161. Summary

162. Summary
1. A型肝炎感染是可以用疫苗有效持久預防的。
2. 高危險群應積極接種，尤其是成人。
53

163. 謝謝聆聽!!
謝謝聆聽!!

164. API
55

165. API
56