1. ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ Μultidrug Resistance
Protein (MDR) p-Glycoprotein 170 ΚΑΙ ΤΟΥ
ΕΝΖΥΜΟΥ Glutathione-S-Transferase-pi (GST-pi) ΣΤΑ
ΝΕΦΡΟΓΕΝΗ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ
ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΧΡΙΣΤΙΝΑΣ Ζ. ΚΑΠΡΙΛΙΑΝ
ΙΑΤΡΟΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΟΣ
ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ :
ΚΑΘΗΓΗTΗΣ Χ.ΔΕΛΗΒΕΛΙΩΤΗΣ
ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ I.KAΣΤΡΙΩΤΗΣ
ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.ΣΚΟΛΑΡΙΚΟΣ

2. • Το νεφρικό καρκίνωμα αποτελεί το 2% του συνόλου των
ανθρώπινων νεοπλασιών
• Ο συχνότερος τύπος πρωτοπαθούς νεφρικού
καρκινώματος είναι το νεφρογενές καρκίνωμα.
• Τα νεφρικά καρκινώματα, παρουσιάζουν φτωχή
ανταπόκριση στη θεραπεία με χημειοθεραπευτικούς
παράγοντες
• Το φαινόμενο της φαρμακευτικής ανθεκτικότητας
(multidrug resistance ή muptiple drug resistance)
θεωρείται ένας από τους βασικούς μηχανισμούς αυτής της
φτωχής ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία

3. Μηχανισμοί με τους οποίους σειρές καρκινικών κυττάρων φαίνεται να έχουν
καταστεί ανθεκτικές σε κυτταροτοξικά αντικαρκινικά φάρμακα.

4. Η αντίσταση στη θεραπεία έχει συσχετισθεί ιδιαίτερα
με την παρουσία δύο τουλάχιστον μηχανισμών που
μπορούν να προκαλέσουν αυτό το φαινόμενο, και είναι :
•Η αυξημένη αποβολή του φαρμάκου από πρωτεΐνες -
μεταφορείς (π.χ.μέσω της p-glycoprotein 170)
•Ενζυμική απενεργοποίηση των φαρμάκων (μέσω
σύζευξης με γλουταθειόνη από GST’s)

5. P-GLYCOPROTEIN-170
Η p-glycoprotein (permeability glycoprotein, P-gp) είναι μια διαμεμβρανική
γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη 170kDa, η οποία στους ανθρώπους κωδικοποιείται
από το ABCB1 (MDR-1) γονίδιο. Συνήθως εκφράζεται σε φυσιολογικούς
ιστούς όπως ήπαρ, νεφρό, λεπτό και παχύ έντερο, εγκέφαλο, μυϊκό ιστό,
πλακούντα και επινεφρίδια.

6. Λειτουργία p-Gp-170
Διαφορετικά μοντέλα λειτουργίας p-gp:
1) Ως αντλία εκροής. Η p-Gp-170
αποτελεί έναν διαμεμβρανικό πόρο, δια
του οποίου τα φάρμακα αποβάλλονται
στον εξωκυττάριο χώρο, χάρη στην
υδρόλυση ΑTP (κατανάλωση ενέργειας).
2)Αλληλεπίδραση του φαρμάκου
πρώτα με τα λιπίδια της μεμβράνης και εν
συνεχεία με την p-gp , η οποία βοηθάει
στην απελευθέρωση των φαρμάκων προς
τον εξωκυττάριο χώρο.
3)Το φάρμακο εισέρχεται πρώτα στο
έσω τμήμα του λιπιδικού στρώματος της
κυτταρικής μεμβράνης. Στη συνέχεια δια
της p-gp μετατοπίζεται στο έξω τμήμα
της κυτταρικής μεμβράνης δια του οποίου
αργά διαχέεται στον εξωκυττάριο χώρο. Μοντέλο αντλίας εκροής

7. Γλουταθειόνη- S-τρανσφεράση (GST’s)
•Αποτελεί ομάδα ενζύμων αποτοξίκωσης. Καταλύουν
τη σύζευξη της γλουταθειόνης με ποικιλία ενδογενών και
εξωγενών ενώσεων.
• Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προστασία
των κυττάρων από κυτταροτοξικούς και καρκινογόνους
παράγοντες.
•Βρίσκονται στους περισσότερους ιστούς αλλά κυρίως
στο ήπαρ, τους νεφρούς ,το έντερο και τους πνεύμονες.

8. Γλουταθειόνη- S-τρανσφεράση
(GST’s)
•Καταλύουν την σύζευξη της ανηγμένης γλουταθειόνης (η
σουλφυδριλική ομάδα) με ποικιλία υποστρωμάτων, ενδογενών και
εξωγενών. Η σύζευξη αυτή τα καθιστά περισσότερο διαλυτά και ευκολότερα
αποβαλλόμενα συμπλέγματα. Τα υποστρώματα που συνδέονται μέσω των
GSTs μπορεί να είναι :
α) ενδογενή: Ο-κινόνες κατεχολαμινών και ντοπαμίνης, προσταγλανδίνες
β) εξωγενή: πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, αλδεϋδες, μόρια
με εποξικές ομάδες.
•Αυτή η σύνδεση βοηθάει στην αποτοξίκωση του οργανισμού.
•Λόγω του τρόπου δράσης τους φαίνεται να εμπλέκονται στην
αντίσταση σε καρκινογόνα, περιβαλλοντικούς μολυσματικούς
παράγοντες αλλά και σε αντικαρκινικά φάρμακα.

9. Σύζευξη γλουταθειόνης

10. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι:
• η διερεύνηση παραγόντων σχετικών με multidrug
resistance στο νεφρικό καρκίνο
• η αξιολόγηση της έκφρασης ή της μεταβολής της
έκφρασης ή της συνέκφρασης αυτών των παραγόντων
και η πιθανότητα να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί
δείκτες στα νεφρογενή καρκινώματα.

11. Υλικό και μέθοδος
Μελετήθηκε η ανοσοϊστοχημική έκφραση της p-
glycoprotein-170 και της glutathione-S-transferase-
pi σε μια σειρά 60 νεφρεκτομών και τα
ανοσοϊστοχημικά αποτελέσματα συσχετίσθηκαν με
κλινικές και ιστολογικές παραμέτρους για τον
προσδιορισμό της σχέσης τους με την ανάπτυξη,
εξέλιξη και πρόγνωση του νεφρογενούς
καρκινώματος.

12. Αποτελέσματα p-Gp-170
Στην παρούσα μελέτη θετική
έκφραση p-gp170 παρατηρήθηκε σε
38 περιπτώσεις νεφρικού
καρκινώματος που μελετήθηκαν. Η
έκφραση της p-glycoprotein 170
ανιχνεύθηκε ως μεμβρανική
καφεοειδής χρώση
A B
Γ
Ανοσοϊστοχημική έκφραση
p-glycoprotein170 (AX40),
(BX100), (ΓΧ400)
Vol p170
Count %
pos 38 63, 33%
neg 22 36,67%

13. Ενδιαφέρον θα μπορούσε να χαρακτηρισθεί το αποτέλεσμα της
θετικής έκφρασης της p-glycoprotein-170 στα διαυγοκυτταρικά
νεφρικά καρκινώματα σε σχέση με τα θηλώδη.
Chi-Square Tests
type * volp170 Crosstabulation
Count
p
Totalpos neg
type Δ 36 16 52
Θ 0 5 5
Total 36 21 57
Value df
Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(1-sided)
Pearson Chi-Square 9,396(b) 1 ,002
Continuity
Correction(a) 6,656 1 ,010
Likelihood Ratio 10,831 1 ,001
Fisher's Exact Test ,005 ,005
Linear-by-Linear
Association 9,231 1 ,002
N of Valid Cases 57
a Computed only for a 2x2 table
b 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,84.

14. Στην μελέτη μας δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντική σχέση
του βαθμού διαφοροποίησης του όγκου με την έκφραση της p-
glycoprotein 170.
gradegroup * volp170 Crosstabulation
Count
Chi-Square Tests
P-gp-170
TotalPos neg
Gr I-II 21 9 30
III-IV 16 13 29
Total 37 22 59
Value df
Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(1-sided)
Pearson Chi-Square 1,386(b) 1 ,239
Continuity
Correction(a) ,825 1 ,364
Likelihood Ratio 1,392 1 ,238
Fisher's Exact Test ,288 ,182
Linear-by-Linear
Association 1,363 1 ,243
N of Valid Cases 59
a Computed only for a 2x2 table
b 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 10,81

15. Αποτελέσματα GST-pi
Ανοσοϊστοχημική έκφραση glutathione-
S-transferase pi(A,BX400)
Volgst-pi
Στην παρούσα μελέτη θετική έκφραση
glutathione-S transferase-pi παρατηρήθηκε
σε 50 περιπτώσεις νεφρικού καρκινώματος
που μελετήθηκαν. Η έκφραση της
glutathione-S-transferase –pi ανιχνεύθηκε
ως κυτταροπλασματική ή/και πυρηνική
κοκκιώδης καφεοειδής χρώση.
Count %
pos 50 83,33%
neg 10 16,67%
A
B

16. type * volgst Crosstabulation
Count
Στα νεφρικά καρκινώματα της μελέτης μας και ειδικά στην κατηγορία των
διαυγοκυτταρικών καρκινωμάτων η GST-pi εκφράστηκε σε σημαντικό ποσοστό
(ασθενώς ή έντονα θετικά) ενώ στα θηλώδους τύπου καρκινώματα ή δεν
εκφράστηκε ή εκφράστηκε ασθενώς.
Chi-Square Tests
Gst-pi
Totalpos neg
type Δ 45 7 52
Θ 3 3 6
Total 48 10 58
Value df
Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(1-sided)
Pearson Chi-Square 5,033(b) 1 ,025
Continuity
Correction(a) 2,798 1 ,094
Likelihood Ratio 3,920 1 ,048
Fisher's Exact Test ,057 ,057
Linear-by-Linear
Association 4,946 1 ,026
N of Valid Cases 58
a Computed only for a 2x2 table
b 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,03

17. Λόγω της σημαντικής έκφρασης τόσο της gst-pi
όσο και της p-glycoprotein 170 στην πλειοψηφία των
διαυγοκυτταρικών έναντι άλλων υποτύπων νεφρικών
όγκων ενισχύεται η πιθανή διαγνωστική αξία της
gst-pi και της pgp-170 ως δεικτών για τη διάγνωση
διαυγοκυτταρικών νεφρικών καρκινωμάτων.

18. •Στατιστικά σημαντική σχέση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ του
βαθμού διαφοροποίησης και της έντασης της έκφρασης της gst-pi
(gradegroup * gstgr Crosstabulation).
gradegroup * gstgr Crosstabulation
Count
Chi-Square Tests
GST-pi
Totalpos neg
Gr I-II 26 5 31
III-IV 24 5 29
Total 50 10 60
Value df
Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(1-sided)
Pearson Chi-Square ,013(b) 1 ,908
Continuity
Correction(a) ,000 1 1,000
Likelihood Ratio ,013 1 ,908
Fisher's Exact Test 1,000 ,590
Linear-by-Linear
Association ,013 1 ,909
N of Valid Cases 60
a Computed only for a 2x2 table
b 1 cells (25,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 4,83

19. Θετική συνέκφραση των δύο
χρώσεων παρατηρήθηκε σε
33(55,93%) περιπτώσεις.
Δεν τεκμηριώθηκε
συσχέτιση μεταξύ της
έκφρασης της p-
glycoprotein 170 και της
έκφρασης της glutathione-S
trasferase-pi.
volp170group
Total
pos neg
gstgroup
pos 33 16 49
neg 4 6 10
Total 37 22 59
Value df
Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(2-sided)
Exact Sig.
(1-sided)
Pearson Chi-Square 2,656(b) 1 ,103
Continuity
Correction(a) 1,615 1 ,204
Likelihood Ratio
2,569 1 ,109
Fisher's Exact Test ,152 ,103
Linear-by-Linear
Association 2,611 1 ,106
N of Valid Cases
59
a Computed only for a 2x2 table
b 1 cells (25,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3,73.
Chi-Square Tests
gstgroup * volp170group Crosstabulation
Count

20. Kaplan-Meier plots of estimated probability of survival according to
(A) glutathione-s-transferase (p=0.331) (Β) p-glycoprotein 170(p=0,805)
Μελετήθηκε επίσης η στατιστική σχέση της επιβίωσης των ασθενών σε σχέση με την
έκφραση των gst και p-gp
Δεν διαπιστώθηκε στατιστικώς σημαντική σχέση μεταξύ τους.
Κατά την διάρκεια του follow up 12 ασθενείς απεβίωσαν. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης
των ασθενών εκτιμήθηκε στους 86,7 μήνες (79,16-94,26).

21. Συμπεράσματα
1.Τα καρκινώματα του νεφρού που μελετήθηκαν παρουσίασαν
μεγαλύτερο ποσοστό θετικής έκφρασης και στους δυο δείκτες. Ωστόσο, η
gst-pi εμφανίζεται θετική σε μεγαλύτερο ποσοστό όγκων από την p-
glycoprotein-170.
2. Πιστεύεται λοιπόν πως η έκφρασή τους μπορεί να αποτελέσει έναν
χρήσιμο δείκτη για την αξιολόγηση της φαρμακευτικής αντοχής των
νεφρογενών καρκίνων (επειδή οι δείκτες αυτοί έχουν συσχετισθεί με το
φαινόμενο της φαρμακευτικής αντοχής) και κατ’επέκταση στην επιλογή
κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής.
3. Σε ελαττωμένη έκφραση των δεικτών αυτών θα μπορούσε,
ενδεχομένως, o κατάλληλος χημειοθεραπευτικός χειρισμός να αποδώσει
καλύτερα αποτελέσματα.

22. 4. Η σημαντική έκφραση της gst και της p-glycoprotein στην πλειοψηφία
των διαυγοκυτταρικών έναντι άλλων υποτύπων νεφρικών όγκων ενισχύει την
πιθανή διαγνωστική αξία της gst-pi και της pgp-170 ως δείκτη για τα
διαυγοκυτταρικά νεφρικά καρκινώματα.
5. Στατιστικά σημαντική σχέση δεν φαίνεται να υπάρχει μεταξύ της
έκφρασης της p-glycoprotein και του βαθμού διαφοροποίησης στα
καρκινώματα νεφρού. Επίσης, αν και παρατηρείται αυξημένη έκφραση της
GST-pi στα νεφρογενή καρκινώματα δεν διαπιστώθηκε στατιστικά
σημαντική σχέση μεταξύ αυτής και του σταδίου ή του βαθμού
διαφοροποίησης του όγκου.
Συμπεράσματα…

23. Συμπεράσματα..
6. Από τη στατιστική μελέτη των ευρημάτων μας , της gstgroup *
volp170group Crosstabulation δεν παρατηρείται τάση για συσχετισμό
της έντασης της έκφρασης της gst-pi και της pgp-170 (p=0.577) .
Ωστόσο σε άλλες μελέτες υπάρχουν στοιχεία που φανερώνουν πως τα
συστήματα αποτοξίκωσης ρυθμίζονται από κοινού.
H από κοινού συνδυασμένη ρύθμιση της φαρμακοανθεκτικότητας
δεν είναι ένα απλό φαινόμενο. Περισσότερη έρευνα πάνω στο θέμα θα
βοηθήσει στην κατανόηση της ανάπτυξης φαρμακευτική αντίστασης
στους όγκους.

24. Συμπεράσματα...
7. Δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία σχετικά με το ποιοι παράγοντες
είναι υπεύθυνοι για την συνέκφραση των μηχανισμών αντίστασης.
Πιστεύεται πως ίσως οι παράγοντες αντίστασης που μελετούμε να
προέρχονται από ομάδα γονιδίων που εκφράζεται συντονισμένα για να
προστατέψουν τα κύτταρα από διάφορες ξένες –τοξικές ουσίες.
(Μελέτη των Burt et al υποστήριξε ότι τα ογκογονίδια μπορεί να
διαδραματίζουν ένα ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης της gst-pi και p-
glycoprotein 170).
Ωστόσο, ο ρόλος των γονιδίων στην ανάπτυξη αντίστασης δεν έχει
γίνει πληρως κατανοητός και χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.

25. Συμπεράσματα..
Συνοψίζοντας,
8. Δεδομένων των αντικρουόμενων αποτελεσμάτων που προκύπτουν από
την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τη σημασία της έκφρασης της
p-glycoprotein-170 και της glutathione S-transferase-pi στον καθορισμό της
πορείας και της έκβασης της νόσου, πιστεύουμε ότι απαιτείται σχεδιασμός
προοπτικών μελετών σε μεγάλες σειρές ασθενών και μεγάλο διάστημα
παρακολούθησης προκειμένου να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για την
προγνωστική αξία αυτών των πρωτεϊνών.
9. Επίσης, επειδή τόσο η pgp-170 ως αντλία εκροής, όσο και οι GST-pi ως
ένζυμα αποτοξίκωσης μπορεί να διαδραματίζουν, σε συνδυασμό και με
άλλους εμπλεκόμενους παράγοντες, ρόλο στην ανάπτυξη φαρμακευτικής
αντοχής στα νεφρικά καρκινώματα, κρίνονται αναγκαίες εκτενέστερες
μελέτες σε μεγάλες ομάδες ασθενών υπό ελεγχόμενη θεραπεία προκειμένου
να αξιολογηθεί η αλληλεπίδραση μεταξύ της έκφρασης των παραγόντων
χημειοανθεκτικότητας και της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

26. Βιβλιογραφία
1.Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I., Sesterhenn I.A.(Eds): World Health Organization( WHO) Classification of Tumours. Pathology and
Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, p.10-66. IARC Press: Lyon 2004.
2.Drug+Resistance,+Multiple at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH )
3.Hinoshita E, Uchiumi T, Taguchi K: Increased Expression of an ATP-binding Cassette Superfamily Transporter, Multidrug Resistance
Protein 2, in Human Colorectal Carcinomas. ClinCancer Res 2000, 6:2401-2407.
4.Meijer GA, Schroeijers AB, Flens MJ, Meuwissen SG, van der Valk P, Baak JP, Scheper RJ: Increased expression of multidrug resistance
related proteins Pgp, MRP1, and LRP/MVP occurs early in colorectal carcinogenesis. J Clin Pathol 1999, 52:450-454.
5.Michael M. Gottesman. Mechanisms of cancer drug resistance. Annu. Rev. Med. 2002. 53:615–27
6.Franck Viguié (1998-03-01). "ABCB1" Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.
http://atlasgeneticsoncology.org//Genes/PGY1ID105.html. Retrieved 2008-03-02.
7.Dean, Michael (2002-11-01). "The Human ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Superfamily" National Library of Medicine (US), NCBI.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=mono_001.chapter.137 Retrieved 2008-03-02.
8.Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K: MDR1 Genotype-Related Pharmacokinetcs and Pharmacodynamics. Biol Pharma Bull 2002,
25:1391-1400.
9.http://flipper.diff.org/app/items/info/2097
10.(Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. 2009
11.(The power of the pump: mechanisms of action of P-glycoprotein (ABCB1). 2006
12.Udomsinprasert R, Pongjaroenkit S, Wongsantichon J, Oakley AJ, Prapanthadara LA, Wilce MC, Ketterman AJ (June 2005).
"Identification, characterization and structure of a new Delta class glutathione transferase isoenzyme" Biochem. J. 388 (Pt 3): 763–71.
doi:10.1042/BJ20042015PMC 1183455.PMID15717864//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1183455/.
13.Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA (November 2001). "Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications
for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily“.Biochem. J. 360 (Pt 1): 1–16. doi:10.1042/0264-
6021:3600001PMC1222196. PMID11695986/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222196/.
14.Allocati N, Federici L, Masulli M, Di Ilio C (January 2009). "Glutathione transferases in bacteria". FEBS J. 276 (1): 58–75.
doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06743.xPMID19016852
15.Douglas KT (1987). "Mechanism of action of glutathione-dependent enzymes". Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 59: 103–67.
PMID2880477
16.Litwack G, Ketterer B, Arias IM (December 1971). "Ligandin: a hepatic protein which binds steroids, bilirubin, carcinogens and a number
of exogenous organic anions". Nature 234 (5330): 466–7. doi:10.1038/234466a0.PMID4944188.
17.Hayes JD, Pulford DJ.”The glutathione –S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to
cancer chemoprotection and drug resistance”. Crit Rev Biochem Mol Biol.1995;30(6):445-600.
18.Danyelle M Townsend1 and Kenneth D Tew. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance. Oncogene (2003) 22,
7369–7375. doi:10.1038/sj.onc.1206940
19.Mannervik B, Awasthi YC, Board PG, Hayes JD, Dillio C, Ketterer B, et al. Momenclature for human glutathione transferases. Biochem J
1992;282:305-8.

27. 20.Mignogna C, Staibano S, Altieri V, De Rosa G, Pannone G, Santoro A, Zamparese R, D’ Armiento M, Rocchetti R, Mezza E et al:
Prognostic significance of multidrug-resistance protein (MDR-1 ) in renal clear cell carcinomas: a five year follow-up analysis . BMC
Cancer 2006, 6:293.
21.Rochlitz CF, Lobeck H, Peter S, Reuter J, Mohr B, De Kant E, Huhn D, Herrmann R : Multiple drug resistance gene expression in human
renal cell cancer is associated with the histologic subtype . Cancer 1992, 69:2993-2998.
22.Hofmockel G, Bassukas ID, Wittmann A, Dammrich J: Is the expression of multidrug resistance gene product a prognostic indicator for the
clinical outcome of patients with renal cancer?Br J Urol 1997, 80:11-17.
23.Kanamaru H, Kakehi Y, Yoshida O, Nakanishi S, Pastan I, Gottesman MM: MDR1 RNA levels in human renal cell carcinomas:correlation
with grade and prediction of reversal of doxorubicin resistance by quinidine in tumor explants. J Nat Cancer Inst 1989, 81:844-849.
24.Tode SW, Noble-Topham SE, Andrulis IL, Hartwick RW, Skorecki KL, Warner E: Expresion of the multiple drug resistance gene in human
renal cell carcinoma depends on tumor histology, grade and stage. Clin Cancer Res 1995, 1:1611-1615
25.Shang-Tian Chuang, DO, Peiguo Chu, MD, PhD,Jun Sugimura, MD,Maria S. Tretiakova, MD, PhD,Veronica Papavero, MD,Kim Wang,
MD, MinHan Tan, MD,Fan Lin, MD, PhD, Bin T. Teh, MD, PhD, and Ximing J. Yang, MD, PhD. Overexpression of Glutathione S-
Transferase a in Clear Cell Renal Cell Carcinoma, Am J Clin Pathol 2005;123:421-429
26.Takahashi M, Yang XJ, Sugimura J, et al. Molecular subclassification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers.
Oncogene. 2003;22:6810-6818.
27.Ling V, Kartner N, Sudo T, Siminovitch L, Riordan JR. Multidrug-resistance phenotype in Chinese hamster ovary cells.
Caricer Treat Rep 1983; 67869-74.
28.Batist G, Tulpule A, Sinha BK, Katki AG, Myers CE, Cowan KH.Overexpression of a novel aniomic glutathione transferase in
multidrug-resistant human breast cancer cells. J Biof Cheni 1986; 261:15544-9.
29.Deffie AM, Batra JK, Goldenberg GK. Direct correlation between DNA topoisomerase I1 activity and cytotoxicity in adriamycin-
sensitive and resistant P388 leukemia cell lines. Caiicer Res 1989; 4958-62.
30.Manfred Volm, Ph.D., Michael Kastel, MSc., Jurgen Mattern, M.D.,and Thomas Efferth, Ph.D. Expression of Resistance Factors(P-
Glycoprotein, GlutathioneS-Transferase-π, and Topoisomerase II) and Their Interrelationship to Proto-Oncogene Products in Renal Cell
Carcinomas. CANCER June 25, 1993, Volume 71, No. 12
31.Burt RK, Garfield S, Johnson K, Thorgeirsson S. Transformation of rat liver epithelial cells with v-H-ras or v-H-raf causes expression of
MD1,, glutathione S-transferase-P and increased resistance cytotoxic chemicals. Carcinogenesis 1988; 9:2329-32.
32. ABC transporters and multidrug resistance. A. Boumendjel, J. Boutonnat, J.Robert. Hoboken : John Wiley & Sons
Wiley, 2009.
Ευχαριστώ…