醫學專欄~蕭存雯、郭昱伶、詹德富-非侵入性產前胎兒檢測(Non-invasive prenatal test)之臨床角色

1. 非侵入性產前胎兒檢測(Non-invasive prenatal test)之臨床角色
非侵入性產前胎兒檢測(Non-
invasive prenatal test)之臨床角色
案例 1：
39 歲 女 性，G9P3AA4SA1( 年 約
20~23 歲 期 間 曾 行 4 次 D&C，G8 合
併 妊 娠 糖 尿 病 及 子 癲 前 症 )，LMP:
105/05/20，EDC: 106/02/25， 此 次 妊
娠期間在高醫本院例行產檢，於懷
孕 12 週自費行非侵入性產前胎兒檢
測 (NIPS)，NIPS 報告顯示於異常，為
第 21 對染色體三倍體高風險，懷孕
13 週又 6 天行產前超音波顯示胎兒水
腫，頸部透明帶 0.79cm。於懷孕 17 週
又 6 天時行確認羊膜穿刺檢測，於羊
膜穿刺檢查時發現胎兒子宮內死亡，
當日入院終止妊娠。羊膜穿刺檢查確
診為唐氏症，第 21 號染色體三倍體。
非侵入性產前胎兒檢測與羊膜穿刺染
色體檢查結果相符。
案例 2：
38 歲 女 性，G2P1A0(P1: 前 一 胎
因嚴重子癲前症合併胎兒宮內發育遲
緩 )，LMP:105/08/07，EDC: 106/05/15，
此次妊娠期間在高醫本院例行產檢，
於懷孕 15 週又 4 天行非侵入性產前
胎 兒 檢 測 (NIPS)，NIPS 報 告 顯 示 異
常，為第 13 對染色體三倍體高風險。
於懷孕 18 週行羊膜穿刺檢查，結果
為正常 (46, XY)。非侵入性產前胎兒
檢測與羊膜穿刺染色體檢查結果不相
符。
非侵入性產前胎兒檢測
(Noninvasive prenatal screening)
非侵入性產前胎兒檢測 (Noninv-
asive prenatal screening，NIPS) 的 發 展
起源 1997 年，香港學者 Dennis Lo 團
隊發現在孕婦血漿中可以分離出胎兒
小片段游離核酸 (Cell-free DNA)，然
而，當時還無法將這些小片段的和游
離核甘酸有效率複製及放大。自此之
後的 20 年間，由於分子生物學技術
蕭存雯 郭昱伶 詹德富 醫師
高雄醫學大學附設醫院婦產部
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的發展，次世代基因序列分析（Next
generation sequencing）技術的成熟，才
讓 Cell-free DNA 的檢測成為臨床上一
個基因診斷的工具，即為現在所謂的
非侵入性產前胎兒檢測 (Noninvasive
prenatal screening)。
非侵入性產前胎兒檢測 (NIPS) 之準
確性
第 21 對染色體三倍體 (Trisomy 21)
根 據 2011 年 Palomaki 等 人 的 研
究數據指出 NIPS 針對 Trisomy 21 的敏
感性 (Sensitivity) 可達 98.6%，特異性
(Specificity) 可達 99.8%。2012 年 Norton
和 Bianchi 的研究數據也指出 NIPS 針
對 Trisomy 21 的 敏 感 性 (Sensitivity) 可
達 100%， 特 異 性 (Specificity) 則 分 別
為 100% 及 99.97%。三者的數據皆遠
高 於 傳 統 篩 檢 工 具。2015 Nicolaides
等 人 發 表 在 Ultrasound in Obstetrics
Gynecology(UOG) 的 Meta-analysis 也 顯
示NIPS對Trisomy 21的偵測率(detection
rate) 為 99.2%，False positive 為 0.09%。
雙胞胎的第 21 對染色體三倍體 (Tri-
somy 21 in Twin)
2015 Nicolaides 等人發表在 Ultraso-
und in Obstetrics Gynecology(UOG) 的
Meta-analysis 指 出 NIPS 對 雙 胞 胎 發
生 第 21 對 染 色 體 三 倍 體 的 偵 測 率
(detection rate) 為 93.7%，False positive
為 0.23%。
第 18 對染色體三倍體 (Trisomy 18)
根 據 2012 年 Palomaki、Norton 和
Bianchi 等人的研究數據指出 NIPS 針
對 Trisomy 18 的 敏 感 性 (Sensitivity) 可
達 100%、97.2%、97.4%。特異性 (Spe-
cificity) 可 達 99.7%、100%、99.93%。
2015 Nicolaides 等人發表在 Ultrasound in
Obstetrics Gynecology(UOG) 的 Meta-
analysis 也 顯 示 NIPS 對 Trisomy 18 的
偵 測 率 (detection rate) 為 96.3%，False
positive 為 0.13%。
第 13 對染色體三倍體 (Trisomy 13)
根 據 2012 年 Palomaki 和 Bianchi
等人的研究數據指出 NIPS 針對 Triso-
my 13 的敏感性 (Sensitivity) 可達 91.7%
及 78.6%、97.4%。 特 異 性 (Specificity)
可 達 99.1%、100%。2015 Nicolaides
等 人 發 表 在 Ultrasound in Obstetrics
Gynecology(UOG) 的 Meta-analysis 也 顯
示NIPS對Trisomy 13的偵測率(detection
rate) 為 90.9%，False positive 為 0.13%。
X 單染色體症（monosomy X）
2015 Nicolaides 等人發表在 Ultraso-
und in Obstetrics Gynecology(UOG) 的
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3. 非侵入性產前胎兒檢測(Non-invasive prenatal test)之臨床角色
Meta-analysis 指 出 NIPS 對 Monosomy
X 的 偵 測 率 (detection rate) 為 90.3%，
False positive 為 0.23%。
性染色體異常 (Sex chromosome abn-
ormality)
2015 Nicolaides 等人發表在 Ultraso-
und in Obstetrics Gynecology(UOG) 的
Meta-analysis 指出 NIPS 對 Sex chromos-
ome abnormality 的偵測率 (detection rate)
為 93%，False positive 為 0.14%。
總的來說，依據目前的數據指
出，NIPS 對 於 第 13、18、21 對 染 色
體三倍體具有高的偵測率、敏感性和
特異性。對於雙胞胎發生 21 對染色
體三倍體也具有優於傳統篩檢的敏感
性和特異性。
產生非侵入性產前胎兒檢測 (NIPS)
誤差之原因
造成檢測上誤差的原因可分為幾
個面向，發生假陰性、假陽性之原因；
來自母體的因素、胎兒的因素。造成
假陰性之原因包含早期妊娠年齡、母
體的肥胖。造成假陽性之原因包含胎
盤特異性嵌合體和多胞胎的情況。另
外，母體本身的情況也可能造成假陽
性，包含母體本身是染色體嵌合體、
惡性腫瘤。
非侵入性產前胎兒檢測 (Noninvasive
prenatal screening) 之臨床應用－
應作為篩檢工具，不作為確診工具
非侵入性產前胎兒檢測 (Noninva-
sive prenatal screening，NIPS) 在臨床上
的使用，近年來是各大醫學會的熱門
話題。
美國婦產科醫學會 (The American
Congress of Obstetricians and Gynecologi-
sts，ACOG) 曾在 2012 年提出建議使
用 NIPS 的族群，包括 : 超過 35 歲的
高齡孕婦、產前超音波檢查有異常之
孕婦、過去懷孕曾經發現有三倍體胎
兒之孕婦、第一孕期或第二孕期篩檢
為高風險之族群、夫妻雙方有平衡轉
位之族群。而在 2015 年提出的 ACOG
Commitee opinion 則指出，任何的產前
篩檢或診斷工具，包含 NIPS 都應提
供給病人作為選擇。目前臨床還沒有
足夠的資料去評估在低風險的孕婦去
使用非侵入性產前胎兒檢測的經濟成
本效應，ACOG 在 2015 年仍建議傳統
的篩檢作為在一般的孕婦族群中的首
選。ACOG 並不建議同時使用不同的
篩檢工具去做產前篩檢。目前 ACOG
只建議將 NIPS 使用在單胞胎及多胞
胎的檢測、並不建議使用在三胞胎
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以上的族群或是用於檢測微片段缺
失 (microdeletion)。 另 外，ACOG 不 斷
強調的是，雖然 NIPS 有相當高的敏
感性、特異性及陽性預測值，他依然
有假陽性率，因此 NIPS 目前只能作
為篩檢的工具，並不能做為診斷的工
具。所以，對於篩檢陽性的孕婦，應
該進行羊膜穿刺或絨毛膜取樣進行確
定診斷，才能夠作為後續處置決定的
依據。
美 國 遺 傳 學 會 (American College
of Medical Genetics，ACMG) 在 2016 年
指出，NIPS 在篩檢三倍體 13、18 及
21 的結果優於傳統的篩檢工具，因
此建議在孕期９～１０週之後，NIPS
提供給沒有肥胖問題的孕婦選擇。
對於非進行篩檢的實驗室應該要提
供 Detection rate、Specificity、Positive
predictive rate、Negative predictive rate 的
數 據。ACMG 同 時 也 提 出， 在 提 供
NIPS 的選項之前，應給予完整的產前
諮詢。
討論：
比較上述兩個案例，案例一 NIPS
的篩檢結果與羊水抽吸的檢驗結果相
符，案例二則反之，NIPS 第 18 對染
色體三倍體的假陽性與後來羊水抽吸
的報告是不相符的。由這兩個案例可
以凸顯出，NIPS 無法 100% 去偵測染
色體異常，因此不適合當作確診的工
具，只適合做為篩檢的工具。
參考文獻 :
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Prenatal Testing/Noninvasive Prenatal Diagnosis:
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Gynaecologist. Non-invasive Prenatal Testing
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March 2014.
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