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Treatment of non–small cell lung cancer
- 1. Treatment of Non–Small-CellLung Cancer with Erlotinib or Gefitinib N Engl J Med. 2011 Mar 10;364(10):947-55. Presentor: CR 周益聖 Supervisor: Vs 顏厥全 1
- 2. Outline • Introduction of lung cancer • EGFR in NSCLC • Important clinical trials of TKI • To know about gefitinib and erlotnib • Conclusion with NCCN guideline and regulations of Bureau National health insurance, Taiwan, ROC 2
- 3. Lung cancer • Leadingcause of cancer-related death worldwide • Estimated 157,300 deaths in the United States in 2010 • 85% of lung cancer are non-small-cell-lung cancer(NSCLC) • Less than 30% respond to platinum based therapy 3
- 4. Chemotherapy in NSCLC 4 N Engl J Med 2002;346:92-98
- 5. General characteristics N EnglJ Med 2002;346:92-98 5
- 6. TTP:GC >PC, greatergrade 3,4,5 renal toxicity(9% vs. 3%) 6 N Engl J Med 2002;346:92-98
- 7. Overall survival 7.8-8.1 months Timeto progression 3.1-4.2 months 7 N Engl J Med 2002;346:92-98
- 8.
- 9. Driver mutations in NSCLC 9 Lancet Oncol 2011; 12: 175–80
- 10. HER3 had no tyrosine EGFR signaling pathways kinase activity 10
- 11. N Engl JMed 2008; 359:1367-1380 EGFR amplifications 1.Dysplasia (especially of a high grade) 2. Increased lung-cancer risk when detected in the sputum of smoker 3. Poor prognosis 4.Sensitivity to EGFR inhibitors 11
- 12.
- 13. EGFR mutation Leu ArgGlu Ala (LREA) motif in exon 19 13 N Engl J Med 2005;353:133-44.
- 14. Gefitinib (Iressa) &Erlotinib(Tarceva) • EGFR tyrosine kinase inhibitors • Asian, non-smoker, and female • Gefitinib and erlotinib for EGFR mutation 14 N Engl J Med 2008;359:1367-1380
- 15. Tarceva Tarcev Placebo a Erlotinib in NSCLC(≧2 lines) 15 N Engl J Med 2005; 353:123-132
- 16. 16 N Engl JMed 2005; 353:123-132
- 17. Overall survival HR:0.70 6.7 vs.4.7 months P<0.001 Progression free survival 2.2 vs 1.8 months P<0.001 17 N Engl J Med 2002;346:92-98
- 18. Univariate HR P value Multivariate HR P value Treatment Erlotinib 0.7 <0.001 0.7 0.002 Placebo Pathologic subtypes Adenocarcinoma 0.7 0.008 0.8 0.004 Others 0.8 0.07 EGFR Positive 0.7 0.02 Negative 0.9 0.7 Unknown 0.8 0.03 Smoking Ever 0.9 0.14 Referrence Never 0.4 <0.001 0.8 0.048 Unknown 1.1 0.8 1 0.89 Race Asian 0.6 0.06 0.7 0.01 Others 0.8 0.01 18 N Engl J Med 2002;346:92-98
- 19. EGFR mutation • 10%of adenocarcinoma in USA • 30-50% of adenocarcinoma in Asia • Female & non-smokers • Exons 18, 19, and 20 and 21 • Transform fibroblasts and lung epithelial cells • In transgenic mice->exon 19 deletion or L858R mutation->atypical adenomatous hyperplasia- >BAC->invasive adenocarcinoma in 8-10 weeks • >80% : exon 19 or the L858R within exon 21 19 N Engl J Med 2008; 359:1367-1380
- 20. Iressa Survival Evaluationin Lung Iressa Cancer(ISEL) Lancet 2005;366:1527-1537 Placebo Iressa Placebo 20
- 21. Overall survival inall populations 5.6 vs. 5.1 months HR:0.89,P=0.087 Overall survial in adenocarcinoma 6.3 vs. 5.4 months HR:0.84,P=0.089 21 Lancet 2005;366:1527-1537
- 22. Time to treatment failurein all populations 3.0 vs. 2.6 months HR:0.82,P=0.006 22 Lancet 2005;366:1527-1537
- 23. Subgroup analysis of Iressa 23 Lancet 2005;366:1527-1537
- 24. Iressa Pan- Asia Study (IPASS) 1.Asia 2.Iressa vs Carboplatin+Paclitaxel 3.First line 24 N Engl J Med 2009;361:947-957
- 25. Progression free survival inall populations 5.6 vs. 5.1 months HR:0.74,P<0.001 Progression free survival in EGFR mutation 6.3 vs. 5.4 months HR:0.48,P<0.001 25 N Engl J Med 2009;361:947-957
- 26. Progression free survival inEGFR mutation negative 5.6 vs. 5.1 months HR:2.85,P<0.001 Progression free survival in EGFR unknown 6.3 vs. 5.4 months HR:0.68,P<0.001 26 N Engl J Med 2009;361:947-957
- 27. Iressa vs. Paclitaxel+carboplatin (1st line) in EGFR mutation 27 N Engl J Med 2010; 362:2380-2388
- 28. Progression free survival 10.8 vs.5.4 months HR:0.30,P<0.001 Overall survival 30.5 vs. 23.6 months P=0.31 28 N Engl J Med 2010; 362:2380-2388
- 29. Erlotinib(Tarceva) • Approval fromFDA in November,2004 • Approval from European Medicines Agency in June,2005 • Locally advanced or metastatic NSCLC • 2nd or 3rd line • 150mg/day PO QD • Bioavailability 100% when taken with food-> more side effect – One hour before or two hours after a meal ( Bioavailability:60%) 29
- 30. Gefitinib (Iressa) • Approvalfrom FDA in 2003 • ISEL-> use in who are currently benefiting or have previously benefited in USA • Approval from European Medicines Agency in July,2009 • Any line for NSCLC with EGFR mutations • In first line, inferior to chemotherapy but superior for those with EGFR mutations • ≧2 line, similar to standard chemotherapy • Not effected by food • 250 mg PO QD • Half life: 48 hours • Bioavailability:60% 30
- 31. Metabolism • By CYP3A4 – CYP3A5 and CYP1A1( lesser) • Careful with atazanavir, itraconazole, ritonavir,voriconazole, grape fruit juice • Not with CYP3A4 inducers – rifampicin, phenytoin, and St. John’s wort • Cigarrete induces CYP1A1 -> reduces erlotinib • Avoid H2 blocker or PPI (-> reduces gastric PH-> reduce plasma TKI) 31
- 32. Follow-up • Radiographic assessmentno more frequent than every 6 to 8 weeks • Visit at least monthly • Medications continued as long as – ECOG adequate – No clinical or radiographic progression 32
- 33. Dosage • Reduced whenrash or diarrhea • Monitor liver function • Discontinued when total bilirubin ≧3X or ALT/ AST ≧5X • Erlotinib restated at a reduced dose with decrement of 50mg ( 100mg qd) • Gefitinib restated at initial dose(250mg) 33
- 34. Cost • Erlotinib – $4,000/month – NTD 53490/month(1783/#) • Gefitinib – $1,800/month – NTD 41280/month(1376/#) 34
- 35. Toxic effects • Discontinuationof drugs due to toxic effects – Erlotinib:5% – Geftinib:2% • Erlotinib – Diarrhea : 55% – Severe diarreha: 6% • Gefitinib – Diarrhea: 27 to 35% • Stopped for up to 14 days until the symptoms resolved • Loperamide 35
- 36. Rash • 75% of erlotinib • 33% of geftinib • 7-14 days after initiation of therapy • Association with improved OS and PFS – Surrogate indicator of effective EGFR inhibition? – Surrogate indicator of immue based local inflammatory reaction? • Follicular and papulopustular • Face, scalp, chest, and back • Antibiotics, glucocorticoids, and immunomodulators • Moisturizing of the skin • Avoid acne preparations(benzoyl peroxide) • Dose modifications 36
- 37. Interstitial lung disease • Less than 1% in white patients • About 5% in Japanese patients • 1st month of therapy • Risk factors – previous chemotherapy – previous radiation to the lungs – preexisting parenchymal lung disease – metastatic lung disease – Concomitant pulmonary infection • TKI permanently discontinued 37
- 38. Neutrophilic infiltration ofthe dermis, involving most prominently the infundibular portion of the hair follicles 38
- 39. Areas of uncertainty:other EGFR mutations? 39 Clin Cancer Res 2006;12:7232-7241
- 40. Resistance of TKI •Almost for all • Median time to progression: 12 months • Secondary EGFR mutation – T790M in exon 20 in 50%-70% – amplification of the MET oncogene in 30 to 50% • Second generation TKI? – EKB-569 – HKI-272 – XL647 40 J Thorac Oncol 2008;3:S146-9
- 41.
- 42. Amplification of METoncogene 42
- 43. Conclusion 43
- 44. NCCN guideline(Version 3.2011) The National Comprehensive Cancer Network 44 home page. (http://www.NCCN.org.)
- 45. NCCN guideline(Version 3.2011) The National Comprehensive Cancer Network 45 home page. (http://www.NCCN.org.)
- 46. NCCN guideline(Version 3.2011) Allincluding SCC The National Comprehensive Cancer Network 46 home page. (http://www.NCCN.org.)
- 47. Erlotinib 給付規定 1. 限單獨使用於 (1) 先前已使用過第一線含鉑化學治療，或 70 歲 ( 含 ) 以上接受過第一線化 學治療，但仍局部惡化或轉移之腺性非小細胞肺癌之第二線用藥。 （ 97/6/1 ） ( 2) 先前已使用過 p la tinum 類及 d o c e ta xe l 或 p a c lita xe l 化學治療後，但 仍局部惡化或轉移之非小細胞肺癌之第三線用藥。 2. 需經事前審查核准後使用，若經事前審查核准，因臨床治療需轉換同成份不同含量 品項，得經報備後依臨床狀況轉換使用，惟總使用期限不得超過該次申請事前審查 之療程期限。（ 97/6/1 ） (1) 用於第二線用藥：檢具確實患有非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報告，並附曾經 接受第一線含鉑化學治療，或 70 歲 ( 含 ) 以上接受過第一線化學治療之證明，及目 前又有疾病惡化之影像診斷證明（如胸部 X 光、電腦斷層或其他可作為評估的影 像），此影像證明以可測量（ measurable ）的病灶為優先，如沒有可以測量的病灶 ，則可評估（ evaluable ）的病灶亦可採用。（ 97/6/1 ） (2) 用於第三線用藥：檢具確實患有非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報告，並附曾經 接受第一線及第二線化學藥物如 platinum （ cisplatin 或 carboplatin ）與 taxanes （ paclitaxel 或 docetaxel ）治療之證明，及目前又有疾病惡化之影像診斷證 明（如胸部 X 光、電腦斷層或其他可作為評估的影像）， 此影像證明以可測量 （ measurable ）的病灶為優先，如沒有可以測量的病灶，則可評估（ evaluable ）的 病灶亦可採用。（ 97/6/1 ） (3) 每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月需再次申請，再次申請時並需 附上治療後相關臨床資料，如給藥四週後，需追蹤胸部 X 光、電腦斷層等影像檢查 47 一遍，評估療效，往後每四週做胸部 X 光檢查，每隔八週需追蹤其作為評估藥效的
- 48. Geftinib 給付規定 1. 限單獨使用於 (1) 具有 E G F R- TK 基因突變之局部侵犯性或轉移性 ( 即第Ⅲ B 期或第Ⅳ 期 ) 之肺腺癌病患之第一線治療。 (100/6/1) (2) 先前已使用過第一線含鉑化學治療，或 70 歲 ( 含 ) 以上 接受過第一線化學治療，但仍局部惡化或轉移之肺腺癌。 (96/11/1 、 100/6/1) 2. 需經事前審查核准後使用： (1) 用於第一線用藥：檢具確實患有肺腺癌之病理或細胞檢查報 告，及 EGFR-TK 基因突變檢測報告。 (100/6/1) (2) 用於第二線用藥：檢具確實患有肺腺癌之病理或細胞檢查報 告，並附曾經接受第一線含鉑化學治療，或 70 歲 ( 含 ) 以上 接受過第一線化學治療之證明，及目前又有疾病惡化之影像診 斷證明（如胸部 X 光、電腦斷層或其他可作為評估的影像）， 此影像證明以可測量（ measurable ）的病灶為優先，如沒有 可以測量的病灶，則可評估（ evaluable ）的病灶亦可採用。 48
- 49. Thanks for yourattention! 49
Editor's Notes
- #2 使用 erlotinib 和 gefitinib 治療非小細胞肺癌
- #3 大綱 1 介紹非小細胞肺癌 2 在非小細胞肺癌的上皮細胞生長激素受體 3TKI 重要的臨床試驗 4 介紹 gefitinib 和 erlotnib 5 結論
- #4 肺癌是全世界主要的死因，在 2010 年大約有 157300 人死於肺癌， 85% 是非小細胞肺癌，只有少於 30% 對含 cisplatin 有效
- #5 將 cisplatin+paclitaxel, cisplatin+ gemcitabine, cisplatin+docetaxel, carboplatin+paclitaxel 四組治療非小細胞肺癌的化療比較
- #6 共計 1155 人，主要是第 3B 或是第 4 期
- #7 中位存活期四組都一樣，只有 7.4-8.1 個月 , 中位無疾病存活率也只有 3.4-4.2 個月
- #8 中位存活期四組都一樣，只有 7.4-8.1 個月 , 中位無疾病存活率也只有 3.4-4.2 個月四組並沒有明顯差別
- #9 在非小細胞肺癌的上皮細胞生長激素受體
- #10 肺癌所發現的突變隨著時間越來越多，從早期的 KRAS, EGFR, 到後來的的 EML4-ALK, HER2, BRAF, MET, AKT1, MAP2K1, PI3KCA
- #11 EGFR 主要透過 HER1 ， 2 ， 3 ， 4 雙聚合之後分成兩條路徑包括 PI3K,AKT,MTOR 和 SOS,RAS,RAF,MEK,MAPK
- #12 上皮細胞肺癌有 30% 有 EGFR 的 amplification, 而肺腺癌有 10-30% 的 KRAS 突變， 2% 的 BRAF 突變， EGFR 則有 10-40% 的 kinase domain 突變和 15% amplification 的突變以及 7% 的 ALK 突變
- #13 常見的突變位置包括具有催化能力的 domain 包括 exon 19 deletion 和 exon 21 deletion(L858R) 、和 ATP 結合的地方產生的突變，如 T790M 以及細胞外的 domain 發生突變，如 exon 2-7 的 deletion
- #14 在這篇論文中，收集所有肺腺癌的病人，偵測他們癌細胞中 EGFR 發生突變的位置，主要在 exon 18-21 ，最多在 19 的位置
- #15 gefitinib 和 erlotinib 都是上皮細胞生長因子接受器 (EGFR)kinase 的抑制劑 主要對亞洲人，沒有抽煙，和女性有效 都是針對有突變的 EGFR 才會有效
- #16 針對第二線以後使用 erlotinib 使用在非小細胞肺癌的經驗
- #17 對於肺腺癌，正在抽煙的病患特別有效
- #18 在整體存活率上使用 erltotinib 中位存活期可以到 6.7 個月，安慰劑只有 4.7 個月， 使用 erltotinib 無疾病存活期可以到 2.2 個月，安慰劑只有 1.8 個月，不論在總存活 或是無疾病存活都有統計學上的意義
- #19 對於肺腺癌，非抽煙者，亞洲人特別有效
- #20 EGFR 突變 美的肺腺癌大約有 10% 突變 亞洲的肺腺癌大約有 30-50% 突變 主要發生於女性和非抽煙者比較有效 通常是發生於 exon 18-21 可以讓纖微母細胞和的上皮細胞發生轉形 在老鼠如果讓 exon 19 產生 deletion 或是 L858R 突變，可以在 8-10 個禮拜之後產生侵犯性的肺腺癌 超過 80% 是在 exon 19 或是 L858R 上面
- #21 Iressa 使用在肺腺癌的臨床試驗，主要為白種人，肺腺癌佔 45% , 80% 為轉移腫瘤，幾乎 100% 有接受過化學治療
- #22 雖然總存活率沒有達到統計學上的意義，但是還是有趨勢顯示 iressa 比較好
- #23 在到達治療失敗的時間上使用 iressa 為 3 個月，安慰劑則為 2.6 個月，統計學上有顯著的意義
- #24 在次族群分析上，一樣是肺腺癌，不抽煙，女姓，亞洲人有比較好的治療效果
- #25 Iressa 因為之前發現使用在亞洲人身上效果很好，所以進一步專在亞洲人用於第一線跟化療包括 carboplatin+Paclitaxel 比較
- #26 在無疾病存活率上有顯著統計學上的意義，但是在 EGFR 陽性的病人身上，其效果更明顯
- #27 在 EGFR 沒有突變的病人有使用 iressa 其無疾病存活率反而比較差 而在不曉得 EGFR 有沒有突變的病人，有使用 iressa 則無疾病存活率一樣比較好
- #28 在 EGFR 有突變的病人使用 iressa 跟 paclitaxel+Carboplatin 在第一線的比較
- #29 雖然在無疾病存活率上統計學上的差異，但是並沒總存活率的好處
- #30 Erlotinib 在 2004 年 11 月被美國核準 在 2005 年 6 月被歐洲核準 使用在局部晚期或是轉移的非小細胞肺癌 在第二線或是第三線使用 劑量為每天 150mg 跟食物併用的話會 100% 被吸收，所以建議最好在飯前一個小時 或是飯後兩個小時使用
- #31 Gefitinib 在 2003 年被美國核榫 在 ISEL trial 後，因為沒有明顯好處，只能用在過去使用過或現在正在使用 iressa 且病人有改善 在 2009 年被歐洲準許使用在具有 EGFR 突變的非小細胞肺癌於任何一線上 在第二線以後使用，效果與標準化療相近 其藥物吸收並不會被食物所影響 劑量為每天 250mg 半衰期為 48 小時
- #32 都是經由肝臟的 cytochrome P 酵素代謝主要是 3A4 ，所以容易和其他經由此酵素代謝的藥物有交互作用如 抗真菌的藥物或是葡蔔柚汁 另外和會誘導 CYP3A4 的藥物也不要併用
- #33 使用期間建議每 6-8 個月照 X 光追蹤 , 每個月門診追蹤 , 用到病情惡化為止
- #34 如果拉肚子，肝功能上升 ( 黃疸超過 3 倍，或是肝功能超過 5 倍 ) 都必需停藥
- #35 erlotinib 每個月 53490 元， gefitinib 每個月 41280 元
- #36 erlotinib 有 55% 的機會會造成拉肚子， gefitinib 有 27% 到 35% 的機會會造成拉肚子 但是真正因為副作用而停藥的 , erlotinib 只有 5%, geftinib 只有 2% ，通常是先停 14 天直到症狀改善
- #37 erlotinib 有 75% 會產生皮膚疹， geftinib 有 33% 會造成皮膚疹 通常在使用藥物之後 7-14 天，如果有皮膚疹的話其癒後會比較好
- #38 間質性皮膚炎的發生率小於 1% ， 在日本人身上大約有 5% 通常在第一個月就會發生 過去使用過化療，之前有照過放療，過去有肺部疾病，以及有肺部轉移，或是併發肺部感染 都會增加間質性肺炎的發生 一旦發生，就必需永久的停藥
- #39 TKI 使用產生的皮疹，中性球會浸潤在毛囊的週圍
- #40 除了 exon 19 上的 L858R 和 exon 21 deletion ，還有很多的突變其臨床意義為何尚未完全清楚
- #41 使用 TKI 最終幾乎都會產生抗藥性，中位數在 12 個月，產生的突變有 50-70% 是 T790M ，有 30-50% 產生 MET 致癌基因的複制，此時或許只有第二代的 TKI 有效
- #42 T790M 的抗藥性會讓 erlotinib 無法和 EGFR 結合
- #43 MET 基因的複製可以繞過 EGFR 直接讓下游的 AKT 活化
- #44 總結
- #45 NCCN 指引建議如果是肺上皮細胞癌就不用驗 EGFR 是否突變，但是如果是其他類型態細胞的腫瘤，可以先驗 EGFR 突變，如果有突變，可以先使用 erlotnib 當第一線
- #46 如果不知道有沒有 EGFR 突變，活動能力比較好的可以先使用化療包括 avastin+ 化療，或是 cisplatin+pemetrexed ，或是 cetuximab+vinorelbine=cisplatin ，如果惡化的時候除了可以繼續用化療以外，也可以考慮換第二線的 erlotinib
- #47 而 erlotinib 用在第二線的時候，即使腫瘤有惡化，還是可以選擇繼續使用或是換成支持性治療
- #48 台灣健保局對 erlotinib 的給付規整
- #49 台灣健保局對 iressa 的給付規定