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- 1. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity Presenter: UGY 吳家安 Supervisor: Dr.王威傑 JOURNAL READING NOV 25, 2022
- 2. Backgroun d The efficacy and safety of tirzepatide in people with obesity are not known. 2
- 3. Methods This phase 3 multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial was conducted at 119 sites in 9 countries 3
- 4. Tirzepatide is a once-weekly subcutaneous injectable peptide engineered from the native GIP sequence, with agonist activity at both the GIP and GLP-1 receptors. The present trial, SURMOUNT-1, evaluated the efficacy and safety of tirzepatide in adults with obesity or overweight who did not have diabetes. 4
- 5. Participants Key inclusion criteria: 1. adults who were 18 years of age or older 2. BMI of 30 ↑ 3. BMI of 27 ↑ and at least one weight-related complication (e.g., hypertension, dyslipidemia, obstructive sleep apnea, or cardiovascular disease) 4. who reported one or more unsuccessful dietary effort to lose weight were eligible to participate 5
- 6. Participants Key exclusion criteria: 1. diabetes 2. a change in body weight of more than 5 kg within 90 days before screening 3. previous or planned surgical treatment for obesity 4. treatment with a medication that promotes weight loss within 90 days before screening 6
- 7. 7
- 8. tirzepatide 5 mg, 10 mg, or 15 mg or placebo (1:1:1:1) once weekly SC for 72 weeks with lifestyle intervention a. regular lifestyle counseling sessions delivered by a dietitian or a qualified health care professional b. with a deficit of 500 calories/day ↓, and at least 150 minutes of physical activity/week 8
- 9. Participants In 2539 participants, 86.0% completed the primary trial treatment period and 81.9% adhered to the treatment or placebo as assigned. Treatment discontinuations due to adverse events 9 5 mg 10 mg 15 mg placebo 4.3% 7.1% 6.2% 2.6%
- 10. 10
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- 13. Coprimary End Points- Change in Body Weight 內文 13
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- 19. Safety 19
- 20. Safety 20
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- 22. Safety 22
- 23. Discussion 23
- 24. Coprimary End Points- Change in Body Weight 24 This is an unusually substantial degree of weight reduction in response to an antiobesity medication as compared with findings reported in other phase 3 clinical trials.
- 25. A body-weight reduction of 5% or more 25
- 26. CONCLUSIONS All three doses of once-weekly subcutaneous tirzepatide led to clinically meaningful and sustained weight reduction in obese adults who did not have diabetes. Only 5.5% of trial participants with overweight (BMI of 27 to <30) were included; further studies would be needed in such patients. 26
Editor's Notes
- 目前的試驗SURMOUNT-1評估了替西帕肽對沒有糖尿病的肥胖或超重成人的有效性和安全性。 第一个也是唯一一个获得 FDA 批准的 GIP 和 GLP-1 受体激动剂。(approved by FDA for type 2 diabetes) 有三組參與者在72週內，每週注射不同劑量的替西帕肽，三組人體重都有明顯的改善，其中使用最高劑量的參與者平均減輕20%的體重
- 最近對長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的研究表明，通過靶向內源性營養刺激激素的途徑，可以實現更高的療效和可接受的安全性。9,10葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是另一種營養刺激的激素，通過大腦和脂肪組織中的細胞表面受體信號傳導調節能量平衡。11理論上結合GIP和GLP受體激動作用的分子可能會在減輕體重方面產生更大的功效。
- 關鍵的排除標準是糖尿病，篩查前90天內體重變化超過5公斤，先前或計劃對肥胖進行手術治療，以及在篩查前90天內使用促進體重減輕的藥物治療。
- 所有隨機分配的參與者都將接受計劃的72周治療期，其中包括長達20周的劑量遞增期。替西帕肽以2.5mg的劑量開始，每週一次（或匹配的安慰劑），並在劑量遞增期間每4周增加2.5mg，以達到高達15mg的維持劑量，每週一次（圖）。S1）。在72周的治療期之後，隨機分組時沒有糖尿病前期的受試者進入4周的安全隨訪期;隨機分組的糖尿病前期患者繼續在原來的治療組中再進行2年的試驗治療期。本文報告了72周治療階段（初級試驗期）和4周安全性隨訪的結果。
- 參與者以1：1：1：1的比例隨機分配接受5mg，10mg或15mg劑量的替西帕肽或安慰劑，每周皮下給葯一次，持續72周 在傳統的生活習慣減重方式（平均每日減少500大卡熱量，每週150分鐘運動）之上，加上Tirzepatide的治療，可以減少13.5~20.1%體重。隨著Tirzepatide的劑量增加，減重效果越好。但是在10mg和15mg部分，兩者的整體體重差距沒有很大，但是在減少10%以上體重部分，15mg比10mg的比例較高。 在減少體重的部分，使用安慰劑組（生活習慣減重）減少3.1%體重，1/3病患（34.5%）可減少5%以上體重，2成患者（18.8%）減少10%以上體重，3.1%患者減少20%以上。在去年Semaglutide的減重研究STEP-1中，安慰劑組（生活習慣減重，每日減少500大卡熱量以及每週150分鐘運動）在一年的追蹤減少2.6kg體重，1/3病患（31.5%）減少5%以上體重，12%減少10%以上體重，1.7%患者減少20%以上體重，兩者的數字相似。這兩個研究的結果可發現，對於肥胖或是過重且伴隨有肥胖併發症者，單靠一般的生活習慣減重（每日減少500大卡熱量加上每週150分鐘運動），在一年期的減重效果，約減少3公斤左右體重，1/3患者減少5%以上體重，能減少20%以上體重者只有1%上下。而且這兩個研究的研究對象，不管有無使用藥物介入，都接受積極的營養師衛教，減重相關衛教和回診監控等專業的介入。可以想見，一般人如果只靠自己的努力，沒有外力介入，單靠生活習慣的減重效果，可能更差。 有三組參與者在72週內，每週注射不同劑量的替西帕肽，三組人體重都有明顯的改善，其中使用最高劑量的參與者平均減輕20%的體重 這些參與者至少患有一種與肥胖相關的疾病，且曾透過飲食進行減肥，但卻失敗過一次或以上，同時不可以患有糖尿病，並隨機將他們分為四組，分別提供安慰劑（其實是無效藥物，減少期待效應的干擾）、5、10或15毫克該藥物，並維持低熱量膳食和每週至少 150 分鐘的運動鍛煉。
- 研究於2019年12月到2022年4月之間進行。有2539名參與實驗進行。有86.0%參與者完成研究，81.9%參與者完成治療（有完成藥物介入或是安慰劑介入）。在5mg，10mg，15mg和安慰劑組，分別有4.3%，7.1%，6.2%和2.6%因為不良事件中斷治療。 替西帕肽最常見的不良事件是胃腸道，大多數嚴重程度為輕度至中度，主要發生在劑量遞增期間。分別接受5mg、10mg和15mg替西帕肽劑量和安慰劑的受試者中有4.3%、7.1%、6.2%和2.6%的不良事件導致治療中斷。
- 這些參與者的基本特性在不同組別很相似，平均年齡44.9歲，67.5%為女性，平均體重104.8公斤，BMI為38.0，平均腰圍114.1公分，94.5%參與者BMI大於等於30。 在接受雙能X射線吸收測定法的255名受試者的亞組中評估了從基線到第72周的總體脂量的百分比變化。
- 這些參與者報告自己在肥胖狀態平均有14.4年。40.6%有糖尿病前期。近三分之二的患者有一種或多種體重相關併發症
- 在72週治療後，治療組別的體重變化（有完成追蹤但是未必完成整個藥劑治療），於5mg，10mg，15mg和安慰劑組，分別為-15.0%，-19.5%，-20.9%和-3.1%。與安慰劑組相比，介入組在5mg，10mg，和15mg分別可以多減少11.9%，16.4%和17.8%體重。而有接受到藥劑治療者，在72週治療後的體重變化，於5mg，10mg，15mg和安慰劑組分別為-16.0% ，-21.4%，-22.5%和-2.4%，與安慰劑組相比，接受5mg，10mg，15mg分別可以多減少13.5%，18.9%和20.1%體重。
- 在隨機分組后20周，替西帕肽治療比安慰劑治療的體重減輕顯著更大 注意到替西帕肽在腰圍、收縮壓和舒張壓、空腹胰島素水準和血脂水平變化方面的益處 SF-36量表又叫健康調查簡表，是美國醫學局研究組(Medical Outcomes Study， MOS)開發的一個普遍性測量量表。生理健康和心理健康两个大类，还包括另一项指标-健康变化(HT)，用于评价过去一年内健康改变。 與安慰劑相比，替西帕肽組的SF-36身體功能評分增加得更多，這表明參與者對身體功能的看法更有可能通過替西帕肽得到改善 與體重相關的指標部分，接受Tirzepatide治療組與安慰劑組相比，在腰圍，收縮壓，血脂，身體運動指標等，都有顯著改善。 有糖尿病前期者，接受Tirzepatide治療有95.3%回到正常血糖，而安慰劑組有61.9%回到正常血糖。
- 圖 1.與安慰劑相比，每週一次的 Tirzepatide 對體重的影響。所有三種替西帕肽劑量均優於安慰劑。除非另有說明，否則均採用最小二乘法。 圖 A 顯示從基線到第 72 週的體重變化百分比，源自治療方案估計值 (TRE) 的協方差模型分析。 圖 B 顯示了自隨機化以來根據周數的體重變化百分比，源自針對療效估計的重複測量混合模型 (MMRM) 分析；還顯示了第 72 週的治療方案估計值。 面板 C 和 D 顯示從基線到第 72 週體重減輕至少 5%、10%、15%、20% 和 25% 的參與者的百分比。 對於面板 D，達到減重目標的參與者百分比是通過將在第 72 周達到各自目標的參與者人數除以具有基線值和至少一個非缺失後基線值的參與者人數得出的。第 72 週的缺失值由 MMRM 分析估算。
- 在減少體重的百分比上，治療組（有完成追蹤但是未必完成藥劑治療）在5mg，10mg，15mg和安慰劑組，分別有85.%，88.9%，90.9%和34.5%減少5%以上體重；而在減少25%以上體重部分，5mg，10mg，15m和安慰劑組分別為15.3%，32.3%，36.2%和1.5%。 減輕了20%或更多: 與安慰劑相比，所有比較均為P<0.001） 替西帕肽最常見的不良事件是胃腸道，大多數嚴重程度為輕度至中度，主要發生在劑量遞增期間
- 使用5mg、10mg和15mg替西帕肽后體重減輕5%或以上的受試者百分比分別，安慰劑組為35%
- 接受tirzepatide治療的受試者中有78.9%至81.8%報告在治療期間至少出現過一次不良事件，而安慰劑組的受試者為72.0% 在副作用部分，最常見的副作用主要是腸胃道不適，包括噁心，腹瀉，便秘等。因為這些副作用而停藥的比例約佔1%。因為研究過程從2019年12月開始進行至2022年4月，遇上COVID-19疫情，有20%的研究對象有確診COVID-19或是相關症狀。超過20%以上的嚴重不良併發症被認為與COVID-19有關。在5mg，10mg，15mg和安慰劑組分別有4人，2人，1人和4人死亡，其中1/3的死亡是和COVID-19相關。在膽道相關併發症部分，膽石症（Cholelithiasis）和膽囊炎（Cholecystitis）並未有顯著差異。
- 最常報告的不良事件是胃腸道（噁心、腹瀉和便秘）。這些不良事件發生在替西帕肽組的受試者中，而不是安慰劑組，是短暫的，嚴重程度為輕至中度，並且主要發生在劑量遞增期間
- 最常見的副作用主要是腸胃道不適，包括噁心，腹瀉，便秘等。因為這些副作用而停藥的比例約佔1%。因為研究過程從2019年12月開始進行至2022年4月，遇上COVID-19疫情，有20%的研究對象有確診COVID-19或是相關症狀。 超過20%以上的嚴重不良併發症被認為與COVID-19有關。在5mg，10mg，15mg和安慰劑組分別有4人，2人，1人和4人死亡，其中1/3的死亡是和COVID-19相關。
- 有4例經裁決證實的胰腺炎報告，均勻分佈在治療組，包括安慰劑組（表4）。沒有一個被裁定為嚴重。 報告的膽石症發病率在tirzepatide組和安慰劑組中相似。tirzepatide組比安慰劑組更頻繁地報告膽囊炎和急性膽囊炎，儘管發病率較低（≤0.6%）在膽道相關併發症部分，膽石症（Cholelithiasis）和膽囊炎（Cholecystitis）並未有顯著差異。
- 而在減少的百分比上，也可以說明，對於肥胖或是過重伴隨肥胖併發症者，使用Tirzepatide介入，不管劑量多少，預期有85~90%者可以達到減重（5%以上體重減少）的效果，約1/3患者可以減少20%體重（5mg組有30%減少20%以上體重），如果上升到10mg以上劑量，有一半以上減少20%以上體重，1/3減少25%以上體重。
- 在過去的研究中，減少5%或是更多的體重，可以帶來血糖控制，血壓控制，血脂控制以及相關肥胖併發症改善（非酒精性脂肪肝，睡眠呼吸中止症等）的好處。但是生活習慣減重能達到的5%以上體重減少的比例，一直都不太高。過去的口服減重藥物，多半可以增加5~10%體重下降，而代謝手術，則可以減少20%以上。在生活習慣減重和代謝手術中間，有很大的落差。腸泌素類的藥物，包括Semaglutide和Tirzepatide，彌補上了這中間的落差。相較於生活習慣減重，藥物減重可以減少更多體重，而相較於代謝手術，藥物減重相對沒有那麼侵入性。 在目前的試驗中，15毫克替西帕肽組中36.2%的參與者達到了預定的25%或更多的體重減輕的探索終點。在所有三種劑量下都觀察到體重顯著減輕，替西帕肽可以作為肥胖醫學管理的重要工具。 10 mg和15 mg組的不良事件發生率相似。這一發現表明，15毫克劑量可能會給一些患者帶來額外的益處，而不會增加安全問題。 重要的是要確定哪些患者可以從不同劑量的替西帕肽中獲得最大程度的益處。
- Tirzepatide和去年的Semaglutide等相關減重藥物研究，並不是要讓過重肥胖者放棄生活習慣減重，這些研究都是在生活習慣減重的基礎上，使用藥物介入能達到更好的減重效果，減少過重肥胖者的身體負擔。健康的生活習慣，包括飲食和運動等，還是必須的。當這些過重肥胖者，無法靠生活習慣減重來減少體重過重的負擔時，適時適當的藥物介入，就很重要。 而這個研究設計，是以Tirzepatide和安慰劑組相比的減重效果，無法直接拿此研究結果直接與Semaglutide直接比較何者減重效果較佳。兩者的減重效果差異，仍有待嚴謹的針鋒相對（head-to-head）研究來做比較。 針對肥胖或是過重伴隨肥胖併發症者，在生活習慣的基礎上，加上每週一次的Tirzepatide介入，可以達到更多的減重效果。 另外，在使用這類腸泌素治療時，有些人會擔心使用刺激胰島素分泌的藥物，是否會更容易變成糖尿病。在這個研究中發現，糖尿病前期的過重肥胖者，在藥物介入後，相對於安慰劑組，有更多比例恢復到正常血糖。這意味著使用腸泌素藥物減重，不會惡化血糖，反而透過減重，可以避免惡化成糖尿病。