St 03 Tumor u.Strahlenbiologie

1
© Radiologische Onkologie, TUM
Grundlagen
Strahlen-
und Tumorbiologie
Weitere Informationen sowie download der jeweils aktuellen Vorlesung
www.radonc.med.tu-muenchen.de
Von 100 Patienten werden
geheilt durch:
Cancer Statistics Review, NIH 1992 basierend auf Cancer Statistics Review, NIH 1992
22 %
12 %
8 %
2 %
6 %
0
5
10
15
20
25
Surg. Radiother. Radioth.
Chemo.
Radiother.
Surg.
Chemo.

2
R
a
d
i
o
t
h
e
r
a
p
i
e
Chemotherapie
Zellen
Monate
0 1 2 3 4 5 6
Chirurgie
0
102
104
106
108
1010
Tannock, Lancet 1998
Strahlenbiologische Grundlagen der
Strahlentherapie
• Zelltod
• Mechanismen des Zelltodes
• 4 R´s
• RT/ChT

3
Zelltod
klonogenes Überleben
Zelltod

4
Zelltod

5
Strahlenbiologische Grundlagen
(2 Gy reduzieren die Konzentration, der Stammzellen auf die Hälfte)
Tag Dosis Zahl der Stammzellen
1 2 Gy 500000
2 4 Gy 250000
3 6 Gy 125000
4 8 Gy 62500
5 10 Gy 31250
16 32 Gy 16
20 40 Gy 1
23 46 Gy 0,12
Inhärente Strahlenempfindlichkeit
SF2 - Test, in vitro
Die Überlebensrate
nach einer Dosis von
2 Gy variiert zwischen
10% für empfindliche
Zellen und 90% für
resistente Zellen

6
Inhärente Strahlenempfindlichkeit
SF2-Test in vitro
• Bei Lymphomen, Karzinomen, Osteosarkomen
fand sich eine Korrelation zwischen SF2 und
klinischer Strahlenempfindlichkeit
• Lymphome: 2 Gy →
→
→
→ ÜL-Rate ca. 0,2
• Karzinome: 2 Gy →
→
→
• Osteo-Sa' s: 2 Gy →
→
→
• Melanome: 2Gy →
→
→
Prozent lokaler Kontrollen von
isotransplantierten Mamma Ca´s der Maus
Nach H. Suit
90
60
50
40
30
20
10
80
70
4 5 6 9 10
7 8
Dose in K RAD
10 Doses
2 Doses
Single
Dose

7
Biologische Grundlagen
• Kriterium für die Strahlenempfindlichkeit eines
Tumors ist die Abhängigkeit der Häufigkeit von
Rezidiven von der Strahlendosis
• TCD-50 (mittl. Tumorkontrolldosis)
• nur ungenügende Daten für den Menschen
• TCD-50 für T2/3 Karzinome: ca. 55 Gy
• TCD-50 für Lymphome/Seminome: ca. 20 Gy
• TCD-50 für Glioblastome?
Cell survival curve for 4
representative human tumour cell
lines irradiated at high dose rate.
HX142, neuroblastoma; HX58,
pancreas; HX156, cervix; RT112,
bladder carcinoma.
(G. Steel 1991)

8
Zelltod
Cancerogenese
Genetische Defekte
(Steel GG et al.: Basic Clinical Radiobiology,
New York, Oxford Univ. Press, 1997)
Strahlenwirkung an der DNS
Strahleninduzierte DNS-Schäden
Locally Multiply Damaged Sites
Basenschäden
DNS-Protein cross links
Doppelstrangbrüche (DSB)
Einzelstrangbrüche (SSB)
DNS DNS cross links

9
M-FISH: Lymphocytes (3 Gy)
As many as 15
different
chromosomes are
involved in this very
complex radiation
induced karyotype
Mikronuklei

10
Strahleneffekt auf Zytoskelett

11
4 R´s
• Repair
• Redistribution
• Repopulierung
• Reoxygenierung
Excisions-Repair der DNA
(6 Stunden Regel)

12
Zellzyklus
Strahlenempfindlichkeit
im Zellzyklus

13
Repopulierung (Tannock 1992)
Treatments with radiation
Number
of
viable
tumor
cells
Repopulierung
Studien an Plattenepithel-Carcinomen des
Kopf-Hals-Bereiches
• die Repopulierung ist am effizientesten
zwischen der 4. und 7. Woche der RT
• bei konventioneller Fraktionierung (5 x 2 Gy
pro Wo) muß pro zusätzlichem Behandlungstag
eine Dosis von 0,6 bis 1 Gy zur Kompensation
der Repopulierung gegeben werden

14
Strahlentherapie
Akzelerierung
Hyperfraktionierung
Hypofraktionierung
‘The vascular ecosystem’
Ionizing radiation response
Hypoxic cells limit radiocurability
‘Sensitive’ cells
‘Resistant’ cells
‘Dead’ cells
Venous end
Arterial end
Aerated cell
Hypoxic viable cell
Anoxic necrotic cell

15
(Molls, Vaupel: Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors.
Implications for Clinical Radiooncology. Springer Verlag Heidelberg , 1998 )

16
(Withers, Principles and Practice of Radiation Oncology (Eds.: Perez, Brady),
Lippincott/Philadelphia, pp.64-96, 1992)
O2-dependency of chemotherapy
Treatment OER
Alkylating agents
Cyclophosphamide 6.3
BCNU 3.2
Carboplatin 2.4
Melphalan 2.2
Antibiotics
Adriamycin 2.2
Vincristine 2.1
Mitomycin C 0.3
Antimetabolite
5-FU 2.3
(X-rays 2.8)
(Teicher et al., Cancer Res. 50, 3339, 1990)

17
Polarographic Needle Electrode,
pO2 Histograph
• outer tip diameter: 200 - 300 µm
• contains a recessed membrane-covered cathode of 12
µm in diameter
• penetrates the tissue in forward steps of maximally 1.0
mm with a subsequent rapid backward motion, resulting
in an effective maximal step length of 0.7 mm
• registration of signal is performed for 1 sec starting 1.4
sec after the backward step
• processing and display of the electrode signals are
computerized in a pO2-histograph system
• investigations in conscious patients after local
anaesthesia and insertion of the needle electrode via an
Abbocath-catheter

18
02 – Messung in Mamma
Carcinomen
Ultraschalldokumentation

19
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60
pO2 (mm Hg)
Percent
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60
pO2 (mm Hg)
Percent
Breast Cancer
Patient Nr. 1
(normoxie)
Patient Nr. 2
(hypoxic)
(own results)
(Vaupel + Höckel, Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors,
Springer Heidelberg/Germany, pp.63-72, 1998)

20
Cancer of the uterine cervix
n = 89 (47 Pat surgery, 42 Pat radiotherapy)
(Höckel et al., Tumor Hypoxia, WVG Stuttgart/Germany, pp.65-74, 1999)
Cancer of the uterine cervix
Surgical treatment
(Höckel et al., Tumor Hypoxia, WVG Stuttgart/Germany, pp.65-74, 1999)

21
Head and Neck
(Stadler … Molls, IJORBP 44, pp.749-754, 1999)
Head and Neck
(n = 59)
(Stadler … Molls, IJORBP 44, pp.749-754, 1999)

22
Hb level - Local control and Survival
after RT
Carcinoma of uterine cervix
22 studies
Head and neck carcinoma
17 studies
Bronchogenic carcinoma
5 studies
Bladder carcinoma
6 studies
Prostate carcinoma
1 study
18 yes (6946 pat; 91 - 1385)
4 no (512 pat; 44 - 295)
11 yes (4646 pat; 90 - 1144)
6 no (1557 pat; 58 - 759)
4 yes (1109 pat; 42 - 754)
1 no (65 pat)
6 yes (1781 pat; 115 - 889)
0 no
0 yes
1 no (656 pat)
(C Grau, J. Overgaard, 2000)
Head and Neck/SCC
(Becker et al., IJORBP
46, pp.459-466, 2000)

23
Local control
Cervix cancer
Kolstad (1968)
Fyles (1998)
Survival
Cervix cancer
Höckel (1993, 1996, 1998)
Fyles (1998)
Knocke (1999)
Sundfor (2000)
Metast. dissem.
Cervix cancer
Höckel (1996, 1999)
Sundfor (1998)
Soft tissue sarc.
Brizel (1996)
Head & Neck SCC
Gatenby (1988)
Nordsmark (1996)
Soft tissue sarc.
Nordsmark (1998)
Brizel (1999)
Head & Neck SCC
Brizel (1997)
Molls (1998)
Stadler (1999)
Tumor pO2 and prognosis
Prostate Ca
Movsas (2002)
(biochem. control)
uPA - Plasmin -
metastatic dissemination
– Tumor cells synthesize and
secrete uPA
– active uPA converts
plasminogen to plasmin
– plasmin degrades tumor stroma
and basement membranes

24
(Stadler ... Molls, Int J Biol Markers, 235-236, 2000)
SCC of the head and neck
(15 patients: 10 primaries, 5 neck nodes)
• Correlation between number of hypoxic tumor sites and
urokinase-type plasminogen activator (r = 0.766; p < 0.0005)
• uPA was measured in biopsies from tumors in which pO2
was determined
pO2-values <5mmHg [%]
uPA
[ng/mg
protein]
P = 0.026
R = 0.7
st. err. = 1.8
0 Gy
11 cm3 (54 %)
9 cm3 (46 %)
6.5 cm3 (68 %)
3.1 cm3 (32 %)
4 cm3 (50 %)
4 cm3 (50 %)
0.9 cm3 (47 %)
1.0 cm3 (53 %)
30 Gy 30 Gy 70 Gy
2 weeks break
pO2 during RT/ChT
11 patients with head and neck cancer
Stadler… Molls, Radiother Oncol 1998

25
Radio - Chemotherapie
Therapeutischer
Quotient!
Specific toxicities of
chemotherapy agents
Adriamycin - heart
Bleomycin - lung
Carboplatin - bone marrow
Cisplatin - kidney
Cyclophosphamide - bladder
Cycle-specific agents - bone marrow

26
Mechanisms of interaction
between RT and ChT
• Direct additional cell kill by ChT
• inhibition of the repair of sublethal or potential lethal damage
• inhibition of DNA Repair
• accumulation of cells in radiosensitive phases of the cell
cycle
• reduction of repopulation
• reduction of tumor volume (improved blood perfusion and
oxygenation, recruitment of cells into the cell cycle)
• selective kill of hypoxic cells
• decrease of tumor volume after RT and increased
bioavailability for ChT
Concentration vs. time dependence
(Matsushima 1985)
Substance IC 50 (µg/ml) IC 50 (µg/ml) quot.
1 h 24 h
5FU 220 0.23 957
Methotrexate 97 0.32 303
Cisplatin 19 0.30 63
Mitomycin C 0.48 0.06 8.0
Adriamycin 0.13 0.022 5.9
IC: inhibiting concentration, colony formation only 50 %
Quot. > 24: time dependence; Quot < 24: concentration dependence

27
Wachstumsverzögerung des SCCVII-Karzinoms der Maus nach
fraktionierter Bestrahlung und Zytostatikagabe (Kallman et al. 1992)
24,8 ±
±
±
± 2,8
35,1 ±
±
±
± 4,4*
x
x
x
x
x
F
P
35,0 ±
±
±
± 8,4
28,1 ±
±
±
± 4,3
fpx
fpx
fpx
fpx
fpx
34,9 ±
±
±
± 8,5
38,1 ±
±
±
± 4,1
px
px
px
px
px
F
20,1 ±
±
±
± 1,6
76,4 ±
±
±
± 14,4*
P
x
x
x
x
x
F
29,6 ±
±
±
± 3,2
44,6 ±
±
±
± 4,2*
F
x
x
x
x
x
P
14,6 ±
±
±
± 1,8
15,2 ±
±
±
± 1,7
x
x
x
x
x
F
13,6 ±
±
±
± 1,8
11,1 ±
±
±
± 1,9
F
x
x
x
x
x
14,7 ±
±
±
± 1,6
16,0 ±
±
±
± 3,9
fx
fx
fx
fx
fx
11,1 ±
±
±
± 1,6
21,2 ±
±
±
± 3,1*
x
x
x
x
x
P
11,1 ±
±
±
± 1,6
11,7 ±
±
±
± 1,7
P
x
x
x
x
x
9,2 ±
±
±
± 1,6
26,5 ±
±
±
± 8,4*
px
px
px
px
px
-
8,5 ±
±
±
± 0,4
f
f
f
f
f
-
3,0 ±
±
±
± 0,4
p
p
p
p
p
-
6,2 ±
±
±
± 1,5
x
x
x
x
x
-
8,4 ±
±
±
± 0,9
F
-
4,9 ±
±
±
± 0,5
P
erwartet
beobachtet
7
6
5
4
3
2
1
0
Wachstumsverzögerung
Behandlungstag
P: 8 mg/kg Cisplatin; p: 1,6 mg/kg Cisplatin; F: 100 mg/kg 5-FU; f: 2 mg/kg; x: 4 Gy;
Wachstumsverzögerung: Mittelwerte ±
±
±
± SEM; * p < 0,05
Aus: Strahlentherapie - Radiologische Onkologie (Hrsg.: E. Scherer, H. Sack) 4. Auflage, 1996

28
R
a
d
i
o
t
h
e
r
a
p
i
e
Chemotherapie
Tumor
Zellen
Monate
0 1 2 3 4 5 6
Chirurgie
0
102
104
106
108
1010
Tannock, Lancet 1998!!!
Ziele der kombinierten Radio-
Chemotherapie
• Radiotherapie und Chemotherapie agieren in
einem gemeinsamen Zielvolumen
→
→
→
→ Verbesserung der lokalen
Tumorkontrolle, evtl. auch des
Überlebens
• Chemotherapie sterilisiert mikroskopische
Tumoren außerhalb des bestrahlten Volumens

29
Tumor - Zellvermehrung
• Zunehmende Tu-Masse →
→
→
→ zunehmende Zahl der
Stammzellen
• Mit jeder Verdoppelung des Tu-Durchmessers
(Verachtfachung des Tu-Vol.) nimmt die mittlere
Tu-Heilungsdosis um ca. 6 Gy zu
• Bei Hautkarzinomen ist die Zahl der Stammzellen
weniger als 1 %
(für den Menschen liegen nur wenige Abschätzungen vor)
T pot
• T pot < 4 Tage: schnell wachsende Tumoren
T pot > 4 Tage: langsam wachsende Tumoren
• T pot in den Entitäten?
– Interindividuelle Variabilitat innerhalb einer
Entität, innerhalb eines T-Stadiums
– In Bezug auf T pot unterschiedliche Klassen
von Zellen innerhalb eines Tumors?

30
Tpot values according to tumour type. Numbers in
parentheses indicate the proportion of tumours withTpot
below 5 days.
Personal communication from G. D. Wilson
Repopulierung "Head and Neck"
Die akzelerierte Repopulierung clonogener Zellen ist im Verlauf der RT
nicht konstant. Sie nimmt unter der RT zu und scheint in den 2 letzten
Wochen ein Maximum zu erreichen.
• Eine Pause in Woche 5 -7 führt zu einer signifikanten Abnahme der
lokalen Tumorkontrolle im Vergleich zur Pause in Woche 3 - 4
(Skladowski et al. Radioth. Oncol. 30, 1994,109 -120).
• 5 Jahre ÜL fällt von 61 % auf 28 %. Unterbrechungen in der ersten
Hälfte der Strahlentherapie hatten keinen negativen Effekt.
Unterbrechungen in der 2. Hälfte reduzierten das ÜL auf 18 % bis 25 %
(Herrmann et al. Strahlentherapie und Onkologie, 170, 1994, 545 -549).
• Ein "concomitant boost'' von 2 Wochen, der die aktuelle Dosis
verdoppelt und der deshalb die Repopulierung unterdrücken sollte, ist
im Hinblick auf die Tumorkontrolle wirksamer in den beiden letzten
Wochen der RT im Vgl. zu den beiden ersten Wochen (Ang and Peters,
Semin. Radiol. Oncol. 2, 1992, 31 - 33).

31
Akzelerierte Strahlentherapie
• Unkonventionelle Fraktionierungsrhythmen können zu
nicht vorhergesehenen überstarken Reaktionen am
Normalgewebe führen:
• Dubray und Thames, Radioth. Onkol. 33, 41-47, 1994:
Akzelerierte Bestrahlung könnte das Risiko von
Späteffekten am Enddarm (Stenosierung) erhöhen.
Nur 75% des reparierbaren Schadens ist nach 6
Stunden repariert (slow repair)
• Fritz, Habil. Arbeit: PDR - Afterloading, in vitro
Akkumulation von Zellen in G2, erhöhte Zellabtötung
Isoeffektive Gesamtdosis bei
geänderter Fraktionsdosis
D (neu) = D (alt) x
(α/β + d (neu))
(α/β + d (alt))

32
α/β
• Dimension Gy
• Maß für die Empfindlichkeit der
Strahlenschädigung des
Gewebes gegenüber einer
Veränderung der Fraktionsdosis
• Je kleiner der Quotient α/β ist,
desto stärker verändert sich die
isoeffektive Dosis bei Änderung
der Fraktionsdosis
• Die α/β Werte für chronische
Strahlenfolgen, speziell am ZNS,
aber auch an der Niere, Darm,
Herzen, Leber, Lunge liegen bei
ca. 2 – 4 Gy
α/β values for human tissues and tumours
Analysis α/β (Gy) Reference
Early reactions
Skin (erythema) D 7.5 (5.4-10.9) Turesson and Thames (1989)
(Desquamation) (T>29 days) D 11.2 (7.8-18.6)
(T<29 days) D 18-35
Lung (acute) TR < 8.8 Cox (1987)
Late reactions
Supraglottic larynx
(Laie sequelae) D 3.8 (0.8-14) Maciejewski et al (1986)
Larynx TR ~ 3.4 Henk and James (1978)
(Cartilage necrosis) TR < 4.4 Horiot et al (1972)
TR < 4.2 Steil and Morrison (1973);
Fletcher et al (1974)
Oropharynx TR ~ 4.5 Horiot et al (1988)
(Late sequelae)
Skin (Telangiectasia) D 3.9 (2.7-4.8) Turesson and Thames (1989)
D 3.7 (0.2-47) Bentzen et al (1989 b)
Skin (Subcutancous fibrosis) D 1.9 (0.8-3)
Shoulder (Impaired, movement) D 3.5 (0.7-6.2) Bentzen et al (1989 a)
Nipple (Retraction) TR ~ 2.5 van Limbergen et al (1989)
Lung (Pneumonitis) TR < 3.8 Cox (1987)
Cord (Myelopathy) TR < 3.3 Dische et al (198 1)
Bowel (Stricture/performation) TR 2.2<α/β<8 Bennet (1978)
Edsmyr et al (1985)
Tumours
Vocal cord TR < 9.9 Harrison et al (1988)
Oral cavity/oropharynx TR < 6.5-10.3 Byhardt et al (1977)
TR < 7 Hands et al (1980)
Lung (Squamous cell, large cell, adenoca.) D ~ 50-190 Cox (1987)
Cervix TR < 13.9 Watson et al (1978)
Skin D 8.5 (4.5-11.3) Trott et al (1984)
Melanoma D Bentzen et al (1989 c)
Liposarcoma D 0.4 (-1.4-5.4) Thames and Suit (1986)
D: Direct analysis TR: two-regimen analysis
Parentheses enclose 95 per cent confidence interval
From Thames et al (1989); for references see the original

33
Linearquadratisches Modell
Kombination von RT und ChT
• Um wieviele Größenordnungen reduziert die
ChT die Zahl überlebender Zellen?
• Vergleich zwischen ChT und RT im Hinblick auf
Zellabtötung
• Effekt der ChT auf akut und spät reagierende
Gewebe
• Frage der Behandlungspause (split-course) bei
kombinierter RT und ChT

St 03 Tumor u.Strahlenbiologie

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