Проведено сравнительное исследование влияния молекулярной массы поливинил-пирролидона (ПВП) (Kollidon K17, K25 и K90) на кинетику высвобождения низкомолеку-лярной легкорастворимой (340 мг/мл) модельной субстанции триметазидинадигидро-хлорида из матричной таблетки.
2016. Dosage Form Optimization: Technology to Advance the Patient-Centric Dru...
Влияние молекулярной массы поливинилпирролидона на высвобождение триметазидинадигидрохлорида из нерастворимых матричных таблеток на
1. 94 «Recipe» № 5 (103), 2015
УДК 615.45 : 615.012/014
Могилюк В.В., Давтян Л.Л.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика,
Киев, Украина
Mohylyuk V., Davtyan L.
P. Shupyk National Medical Academy of Post-Graduate Education, Kiev, Ukraine
Влияние молекулярной массы
поливинилпирролидона на высвобождение
триметазидинадигидрохлорида
из нерастворимых матричных таблеток
на основе этилцеллюлозы
Effect of polyvinylpyrrolidone molecular weight on
trimetazidine dihydrochloride release from insoluble
ethylcellulose matrix tablets
______________________ Резюме __________________________________________________________________________
Проведено сравнительное исследование влияния молекулярной массы поливинил-
пирролидона (ПВП) (Kollidon K17, K25 и K90) на кинетику высвобождения низкомолеку-
лярной легкорастворимой (340 мг/мл) модельной субстанции триметазидинадигидро-
хлорида из матричной таблетки. Матричные таблетки были изготовлены методом прямо-
го прессования с содержанием 50 масс % этилцеллюлозы (Ethocel Std. 10 FP) в качестве
матрицеобразователя, 17,5 масс % модельной субстанции и 31,3 масс % ПВП. Кинетику
высвобождения определяли в фосфатном буфере рН 6,8 в аппарате с лопастью при по-
мощи УФ-спектроскопии при длине волны 269 нм. При использовании разных типов ПВП
кинетика высвобождения модельной субстанции уменьшается в последовательности:
Kollidon K17>K25>K90. Полученный результат согласуется с увеличением молекулярной
массы ПВП (Kollidon K17<K25<<K90) и объясняется большим временем растворения частиц
ПВП и большей микровязкостью раствора в капиллярах матрицы при использовании ПВП
с большей молекулярной массой.
Ключевые слова: нерастворимая матричная таблетка, поливинилпирролидон, вязкость.
______________________ Abstract __________________________________________________________________________
A comparative study of polyvinylpyrrolidone (PVP; Kollidon K17, K25 and K90) molecular
weight effect on release kinetics of low molecular weight freely soluble (340 mg/ml) trimeta-
zidine dihydrochloride model substance from matrix tablet was conducted. Matrix tablets
2. 95«Рецепт» № 5 (103), 2015
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
„ ВВЕДЕНИЕ
Пероральные матричные таблетки являются современной лекар-
ственной формой, при помощи которой можно достичь желаемой кине-
тики высвобождения активного фармацевтического ингредиента (АФИ)
in vitro и соответствующего уровня концентрации АФИ in vivo. Поэтому
изучение факторов, влияющих на кинетику АФИ in vitro, является важ-
ной задачей.
Механизм высвобождения из нерастворимой матричной таблетки
состоит из последовательных стадий: контакт таблетки с водной средой;
диффузия воды в таблетку через капилляры нерастворимой матричной
структуры; растворение растворимых компонентов матрицы; диффузия
растворенных компонентов в среду [1–8].
Известно, что АФИ с меньшей молекулярной массой легче диффун-
дируют через капилляры, чем АФИ с большей молекулярной массой
[9–10]. Возможность растворимости полимера в воде обусловлена
способностью образования водородных связей. Поэтому набухание
и растворимость полимеров в воде обусловлены количеством по-
лярных групп ионогенной и неионогенной природы. В матричной си-
стеме вода находится в трех так называемых состояниях: свободная
(несвязанная), на границе раздела фаз (слабо связанная) и связанная
с полимером водородными связями. Свободная вода не взаимодей-
ствует с полимером и способна к растворению АФИ и других раство-
римых компонентов матрицы [11–16]. Также известно, что скорость
растворения полимеров уменьшается с увеличением молекулярной
массы [17].
„ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнительное исследование влияния ПВП с различной молеку-
лярной массой в качестве наполнителя на кинетику высвобождения
in vitro легкорастворимой низкомолекулярной модельной субстанции
триметазидинадигидрохлорида из нерастворимой матричной таблетки
с этилцеллюлозой в качестве матрицеобразователя.
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Модельная субстанция: триметазидинадигидрохлорид (TMZ∙2HCl;
Sochinaz SA, Швейцария). Растворимый полимер: поливинилпирроли-
дон (ПВП; повидон; Kollidon K17, K25, K90; BASF SE, Германия). Матрице-
were prepared using direct compression method with 50 mass% of ethylcellulose (Ethocel
Std. 10 FP) as matrix former, 17.5 mass% of model substance and 31.3 mass% of PVP. Release
kinetics was determined in phosphate buffer solution pH 6.8 in apparatus with paddle using
UV-spectroscopy at a wavelength of 269 nm. Using different types of PVP dissolution kinetics
decreased in sequence: Kollidon K17>K25>K90. Obtained result is consistent with increasing
of PVP molecular weight (Kollidon K17<K25<<K90) and can be explained by longer dissolution
time and higher micro viscosity of solution in matrix capillaries than PVP with higher molecu-
lar weight used.
Keywords: insoluble matrix tablet, polyvinylpyrrolidone, viscosity.
_________________________________________________________________________________________________
3. 96 «Recipe» № 5 (103), 2015
образователь – нерастворимый полимер: этилцеллюлоза со степенью
замещения на радикал -CH2
CH3
48,0–49,5% (Ethocel Std. 10 FP; The Dow
Chemical Company, Мидланд, США). Глидант: кремния диоксид коллоид-
ный (Aerosil 200 Ph.; Evonik AG, Германия). Растворимый лубрикант: стеа-
рилфумарат натрия (Pruv; JRS Pharma, Германия).
Изготовление таблеток
Для обеспечения более прогнозируемой микроструктуры таблеток
был использован метод прямого прессования. Использовалась одина-
ковая процедура изготовления таблеток: смешивание триметазидина-
дигидрохлорида (17,5%), поливинилпирролидона (31,3%) и этилцеллю-
лозы (50,0%) в смесителе (Turbula T2F, Willy A. Bachofen AG, Швейцария)
на протяжении 15 мин, просеивание полученной смеси через сито с раз-
мером отверстий 0,5 мм, смешивание с глидантом (0,2%) и лубрикантом
(1,0%), предварительно просеянными через сито с размером отверстий
0,5 мм, в том же смесителе на протяжении 5 мин (табл. 1). Для изготов-
ления таблеток двояковыпуклой формы с диаметром 8 мм и радиусом
кривизны 6 мм со средней массой 200 мг был задействован однопози-
ционный эксцентриковый таблеточный пресс (Korsch EKO, Korsch AG,
Германия).
Тест «Растворение»
Проводили тест «Растворение» в Apparatus ІІ (VanKel 7000, 7010,
7025,Varian Inc., США) в 900 мл фосфатного буфера pH 6,8 в качестве сре-
ды растворения при температуре 37±0,5 °С и при 100 об/мин вращения
лопасти. Образцы отбирались через фильтры с размером пор 0,35 мкм
и после измерения оптической плотности возвращались в емкость. Оп-
тическая плотность измерялась методом УФ-спектроскопии (UV-2101
PC, Shimadzu Scientiic Instruments Inc., США) при длине волны 269 нм.
Концентрация TMZ∙2HCl рассчитывалась при помощи предварительно
построенной калибровочной кривой (y=0,0022x + 0,0276; R2
=0,9993).
Высвобождение TMZ∙2HCl за определенное время рассчитывалось
в процентах по отношению к общему количеству TMZ∙2HCl в таблетке,
которое принимали за 100%.
„ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В приготовленных матричных таблетках нерастворимый полимер
этилцеллюлозы (Ethocel Std. 10 FP) в количестве 50% от массы матрич-
ной таблетки формирует непрерывную нерастворимую матричную
структуру. Частицы триметазидинадигидрохлорида (TMZ∙2HCl) и ПВП
равномерно распределены в этой структуре.
По мере проникновения воды в матричную таблеткуTMZ∙2HCl и ПВП
растворяются и диффундируют в среду растворения. Таким образом,
растворение частиц ПВП влияет на разблокировку капилляров, а рас-
твор полимера оказывает влияние на микровязкость в капиллярах ма-
тричной структуры.
Типы ПВП – Kollidon K17, K25 и K90 – были использованы для вы-
яснения влияния молекулярной массы полимера на высвобождение
TMZ∙2HCl из матричных таблеток. Молекулярная масса и соответствую-
Влияние молекулярной массы поливинилпирролидона на высвобождение
триметазидинадигидрохлорида из нерастворимых матричных таблеток на основе этилцеллюлозы
4. 97«Рецепт» № 5 (103), 2015
Экспериментальные исследования
щая ей вязкость приведенных типов ПВП увеличивается в следующей
последовательности: Kollidon K17<K25<<K90 (табл. 2).
ПВП относится к гидрофильному линейному полимеру. Так как по-
лимеры Kollidon K17, K25 и K90 не отличаются природой мономеров,
а только молекулярной массой, то наряду с увеличением вязкости ожи-
дается, что скорость растворения частиц, соответствующих этим типам
ПВП, будет уменьшаться в той же последовательности.
Логично предположить, что более длительное растворение частиц
ПВП и большая микровязкость в капиллярах нерастворимой матрицы
при использовании Kollidon K90, чем при использовании Kollidon K25
и K17, должны сказаться на замедлении кинетики высвобождения
TMZ∙2HCl от Kollidon K17 к K25 и K90.
В результате эксперимента установлено, что при использовании
разных типов ПВП замедление кинетики высвобождения низкомолеку-
лярной легкорастворимой (340 мг/мл) модельной субстанции TMZ∙2HCl
происходит в последовательности: Kollidon K17>K25>K90 (рис. 1). Полу-
ченный результат согласуется с выдвинутой гипотезой и объясняется
большим временем растворения частиц ПВП, т.е. более длительной раз-
блокировкой капилляров матричной таблетки и большей микровязко-
стью раствора в капиллярах матрицы при использовании ПВП с боль-
шей молекулярной массой.
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При использовании ПВП в качестве наполнителя в нерастворимых
этилцеллюлозных матричных таблетках с низкомолекулярной легко-
растворимой модельной субстанцией TMZ∙2HCl было установлено, что
при увеличении молекулярной массы ПВП можно замедлить кинетику
Таблица 1
Состав матричных таблеток
Ингредиенты
Условное обозначение рецептуры, %
Kollidon K17 Kollidon K25 Kollidon K90
TMZ∙2HCl 17,5 17,5 17,5
Kollidon K17 31,3 – –
Kollidon K25 – 31,3 –
Kollidon K90 – – 31,3
Ethocel St. 10 FP 50,0 50,0 50,0
Aerosil 200 0,2 0,2 0,2
Pruv 1,0 1,0 1,0
Таблица 2
Молекулярная масса и вязкость поливинилпирролидона [18]
Полимер
Молекулярная масса, исходя
из номинального значения K
Графически рассчитанная вязкость
15%-го водного раствора, мПа×с
Kollidon K17 9300 2,5
Kollidon K25 25 700 6,5
Kollidon K90 1 100 000 2 900
5. 98 «Recipe» № 5 (103), 2015
Влияние молекулярной массы поливинилпирролидона на высвобождение
триметазидинадигидрохлорида из нерастворимых матричных таблеток на основе этилцеллюлозы
высвобождения TMZ∙2HCl. При использовании различных типов ПВП
замедление кинетики высвобождения, как и увеличение молекулярной
массы и вязкости, соответствует последовательности от Kollidon K17 к
K25 и к K90.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Wesselingh J.A. (1993) Controlling difusion. J of Controlled Release, vol. 24, pp. 47–60.
2. Amsden B.G., Cheng Y.-L., Goosen M.F.A. (1994) A mechanistic study of the release of osmotic
agents from polymeric monoliths. J of Controlled Release, vol. 30, pp. 45–56.
3. Khan G.M., Zhu J.-B. (2001) Evaluation of Ethocel Premium ethylcellulose ether derivatives with
diferent molecular weights as controlled-release matrix forming functional polymer for ibupro-
fen. Asian Network for Sci Information, vol. 1, no 6, pp. 361–367.
4. Zhang Y.E., Schwartz J.B. (2003) Melt granulation and heat treatment for wax matrix-controlled
drug release. Drug DevInd Pharm, vol. 29, no 2, pp. 131–138.
5. Veen B. (2005) The efect of powder blend and tablet structure on drug release mechanisms of
hydrophobic starch acetate matrix tablets. Eur J of Pharm and Biopharm, vol. 61, pp. 149–157.
6. Üner M., Gönüllü Ü., Yener G., Altınkurt T. (2005) A new approach for preparing a controlled re-
lease ketoprofen tablets by using beeswax. IlFarmaco, vol. 60, pp. 27–31.
7. Cao Q.-R., Kim T.-W., Lee B.-J. (2007) Photoimages and the release characteristics of lipophilic
matrix tablets containing highly water-soluble potassium citrate with high drug loadings. Int J
Pharm, vol. 339, pp. 19–24.
8. Javadzadeh Y., Adibkia K., Bozorgmehr Z., Dastmalchi S. (2012) Evaluating retardation and physi-
cochemical properties of co-ground mixture of Na-diclofenac with magnesium stearate. Powder
Technol, vol. 218, pp. 51–56.
9. Bawa R. (1985) An explanation for the controlled release of macromolecules from polymers. J of
Controlled Release, vol. 1, pp. 259–267.
10. RangoRao K.V., Devi K.P., Buri P. (1990) Inluence of molecular size and water solubility of the
solute on its release from swelling and erosion controlled polymeric matrices. J of Controlled
Release, vol. 12, pp. 133–141.
Рис. 1. Влияние типа Kollidon на высвобождениеTMZ∙2HCl из матричных таблеток Ethocel Std. 10 FP
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
ВысвободилосьАФИ,%
Время, ч
Влияние типа Kollidon
на высвобождение TMZ•2HCl
из нерастворимой матрицы
TMZ•2HCl 17,5%; Kollidon 31,3%,
Ethocel -10 50%; 200 мг, D 8 мм
900 мл; pH 6,8, apparatus II, 100 oб/мин
K17
K25
K90
6. 99«Рецепт» № 5 (103), 2015
Экспериментальные исследования
11. Roy D.S., Rohera B.D. (2002) Comparative evaluation of rate of hydration and matrix erosion
of HEC and HPC and study of drug release from their matrices. Eur J of Pharm Sci, vol. 16,
pp. 193–199.
12. Sasa B., Odon P., Stane S., Julijana K. (2006) Analysis of surface properties of cellulose ethers and
drug release from their matrix tablets. Eur J of Pharm Sci, vol. 27, pp. 375–383.
13. Khamanga S.M., Walker R.B. (2006) Evaluation of rate of swelling and erosion of verapamil (VRP)
sustained-release matrix tablets. Drug DevInd Pharm, vol. 32, № 10, pp. 1139–1148.
14. Ferrero C., Massuelle D., Doelker E. (2010) Towards elucidation of the drug release mechanism
from compressed hydrophilic matrices made of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible
swelling-controlled drug release mechanism using dimensionless analysis. J of Controlled Re-
lease, vol. 141, pp. 223–233.
15. Talukdar M.M., Kinget R. (1995) Swelling and drug release behavior of xanthan gum matrix tab-
lets. Int J Pharm, vol. 120, pp. 63–72.
16. Ebube N.K., Jones A.B. (2004) Sustained release of acetaminophen from a heterogeneous mix-
ture of two hydrophilic non-ionic cellulose ether polymers. Int J Pharm, vol. 272, pp. 19–27.
17. Miller-Chou B.A., Koenig J.L. (2003) A review of polymer dissolution. Prog Polym Sci, vol. 28,
pp. 1223–1270.
18. Buhler V. (2008) Kollidon-polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry. Ludwig-
shafen: BASF SE Pharma Ingredients & Services.
_________________________________
Поступила в редакцию 25.09.2015
Контакты: Valentyn.Mohylyuk@gmail.com
Received 25.09.2015
Contacts: Valentyn.Mohylyuk@gmail.com
11. Editor in chief Davtyan L., Prof., Dr.Sci. (pharm.)
Chairman of the Editorial Council Gudzenko А.,
Prof., Dr.Sci. (pharm.)
Editorial council:
Biloklytska H., Prof., Full Doctor,
Borys O., Prof., Full Doctor,
Voitenko G. Prof., Full Doctor,
Gladukh I., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Gladishev V., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Groshoviy Т., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Gromovik B., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Iskra N., Prof., Full Doctor,
Kechin I., Prof., Full Doctor,
Korytniuk R., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Nartov P., Prof., Full Doctor,
Nemchenko A., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Novikov V., Prof., Dr.Sci. (chem.),
Petyunin G., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Ponomarenko M., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Popovich V., Assoc.Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Posylkina O., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Romanenko I., Prof., Full Doctor,
Svistunov I., Prof., Full Doctor,
Tolochко V., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Trokhymchuk V., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Shalamay A., PhD (chem.),
Shmatenko O., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Chernykh V., Dr.Sci. (pharm., chem.), Akkad. NAS
of Ukraine,
Yarnikh T., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Dashevskiy A., Assoc.Prof., Dr.Sci. (pharm.) (Germany),
Musoev S., Prof., Dr.Sci. (pharm.) (Tajikistan),
Bokhua Z., Prof., M.D., PhD (Georgia),
Alrahawi K., Prof., PhD (Yemen)
Belarus Ukraine
Editor-in-chief Godovalnikov G.,
PhD (pharm.)
Editorial council:
Alekseev N., PhD (pharm.),
Borovaya T., Assoc. Prof., M.D.,
Valkovskaya E.,
Voronov G., Assoc. Prof., M.D.,
Gavrilenko L., Assoc. Prof., M.D.,
Gorenkov V., Prof., Dr.Sci. (pharm.),
Gurina N., Prof., Dr.Sci. (biol.),
Dosta N., Assoc. Prof., M.D.,
Zakharenko A., Assoc. Prof., M.D.,
Lukiyanov A., Full Doctor,
Pokachaylo L., PhD (pharm.),
Reutskaya L.,
Rogdestvenskyi D., M.D.,
Sosonkina V.,
Sytyi V., Prof., Full Doctor,
Trukhacheva T., M.D.,
Hulup G., Prof., Full Doctor,
Shamsutdinova T., M.D.,
Sheyin V.,
Sheryakov A., PhD (pharm.)
Peer-reviewed edition
The journal is included into a List of scientiic publications of the Republic of Belarus for the publication of the results of the
dissertation research.
Scientiic articles published in the journal for Ukrainian applicants of academic degrees on the basis of the order of Ministry
of Education and Science, Youth and Sports of Ukraine from 17.10.2012 № 1112 are equated to foreign publications.
Responsibility for the accuracy of the given facts, quotes, own names and other data, and also for disclosure of the classiied
information authors bear.
Editorial staf can publish articles as discussion, without sharing the point of view of the author.
12. ВНОМЕРЕ
Новости регистрации
Обзор регистрации
лекарственных средств
Воронов Г.Г. ...............................................................8
Анализ фармацевтических рынков
Исследование рынка безрецептурных
лекарств в Украине: результаты
анализа социально ориентированных
регулирующих перечней
Тетерич Н.В. .........................................................16
Обзоры и лекции
Таргетная синтетическая базисная
терапия ревматоидного артрита
Кундер Е.В. .............................................................25
Возможности медикаментозной
коррекции внепеченочных
проявлений хронической
HCV-инфекции
Лукашик С.П., Карпов И.А. ...............................38
Прогнозирование производных
хиназолина с потенциальным
противоопухолевым действием
методом докинг-анализа
Мешкова Н.А., Шарыкина Н.И.,
Кельш Я.П., Ярмолюк С.Н., Бджола В.Г.,
Демченко А.М., Бобкова Л.С. .......................... 47
Научные исследования
Роль однонуклеотидных
полиморфизмов в эффективности
этиотропной терапии хронического
вирусного гепатита C 1-го генотипа
препаратами интерферона
и рибавирином
Данилов Д.Е., Литвинчук Д.В.,
Карпов И.А., Соловей Н.В.,
Левданский О.Д. ..................................................52
Динамика функционального
состояния почек, магистральных
артериальных сосудов,
вариабельности сердечного ритма
и микроциркуляции у больных
гипертензивной нефропатией
под влиянием терапии
Фуштей И.М., Токаренко А.А. .........................62
Исследование антиальтеративных
и антипролиферативных свойств
комбинации глюкозамина
с кетопрофеном в форме крем-геля
ДавишняяН.В.,ЗупанецИ.А.,ШебекоС.К. ......77
Исследование реологических свойств
эмульсионных систем в зависимости
от состава эмульгирующей смеси
и технологии изготовления
Кухтенко Г.П. ........................................................85
Экспериментальные исследования
Влияние молекулярной массы
поливинилпирролидона
на высвобождение
триметазидинадигидрохлорида из
нерастворимых матричных таблеток
на основе этилцеллюлозы
Могилюк В.В., Давтян Л.Л. ..............................94
Клиническое применение
лекарственных средств
Внебольничный бактериальный
менингит: современные аспекты этио-
тропной и патогенетической терапии
Соловей Н.В., Карпов И.А., Щерба В.В.,
Данилов Д.Е., Борисевич О.В. ........................100
Подготовка кадров
Некоторые аспекты государственной
политики Республики Беларусь
в сфере обращения
лекарственных средств
Сосонкина В.Ф. ..................................................120
История медицины и фармации:
лица и события
В Троицкой аптеке встретились
любители истории
Сосонкина В.Ф. ..................................................124
Для авторов......................................................128