Refereeravond Zwolle mei 2011

1. Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with uncontrolled Asthma Peters SP et al. NEJM 28 oct 2010 Refereeravond 31-5-2011 Tam Nguyen

2. Achtergrond Veel volwassenen met inadequate controle astma symptomen bij laag tot gemiddeld doses inhalatie corticosteroid (ICS) Behandelingsopties: Anti-leukotriënen Langwerkende beta-agonisten ( LABA) Verhoging ICS Huidige richtlijnen voorkeur voor laaste 2 Plaats van anticholinergica in de behandeling onduidelijk Langwerkende anticholinergicum ( tiotropium) goedgekeurd voor COPD behandeling, niet voor astma

3. Hypothese Primaire hypothese: additie tiotropium superieur aan dosisverdubbeling van ICS bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS Secundaire hypothese: additie van tiotropium niet inferieur aan LABA bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS

4. Materiaal en methoden Studie opzet: dubbelblind, driewegs crossover trial Amerikaanse centra. Begin 2007. 826 patienten in gemeenschappelijke toelatingsperiode voor 2 astma studies: BASALT studie -> mild tot gemiddelde ziekte TALC studie -> slecht gecontroleerde ziekte: 289 toegewezen , 79 exclusie voor randomnisatie, 210 randomnisatie, uiteindelijk 174 pt trial voltooid

6. Materiaal en methoden Inclusiecriteria: Minimaal 18 jaar Bekend met astma bevestigd door bronchodilatator reversibiliteit of bronchiale hyperresponsiviteit FEV1 > 40% Niet roken status ( en < 10PY) Exclusiecriteria: Andere astma medicatie of medicatie met interactie studie med Significante ziekten (o.a andere longziekten, vocal cord dysf., sign. exacerbatie astma <4wkn. Levensbedreigende astma VG) Hyposensitisatietherapie Onvermogen effectief gebruik inhalatie apparaten. Zwanger, onvermogen informed consent.

7. Materiaal en methoden Protocol: Alle patienten beclomethason (Qvar) 2dd80mcg 4 weken voorbehandeld voor run- in periode. Andere astma medicatie gestaakt. Bij week 4: of BASALT studie of TALC studie: geen medische contra indicatie tiotropium FEV1 <70 % laatste 2 wkn run-in: symptomen ≥ 6 dagen/week of rescue medicatie ≥ 6 dagen/week Wakker door symptomen ≥ 2 nachten/week

9. Materiaal en methoden Basislijn informatie en infectieparameters = week 3 en 4 run in periode Behandeling voor 14 weken met run-in dosis beclomethason + Tiotropium (Spiriva)18mcg + salmeterol placebo Beclomethason verdubbeling 2dd80mcg + tiotropium placebo + salmeterol placebo Salmeterol ( Serevent) 2dd50mcg + tiotropium placebo Tussen elke behandeling: 2 weken washout periode met alleen de run-in dosis beclomethason

11. Materiaal en methoden Primaire eindpunt: Ochtend PEF Secundaire eindpunten: FEV1 voor bronchodilatatie Dagen gecontroleerde astma Astma symptomen Gebruik rescue bronchodilator Astma exacerbatie Gebruik van gezondheidszorg Biomarkers voor luchtweg inflammatie Resultaten gevalideerde vragenlijsten ( ACQ, ASUI, AQLQ)

12. Resultaten primaire hypothese: additie tiotropium superieur aan dosisverdubbeling van ICS Primaire eindpunt ochtend PEF: significant verschil (25.8 L/min) in voordeel tiotropium Secundaire eindpunten avond PEF:significant verschil (35.3 L/min) in voordeel tiotropium Prebronchodilator FEV1: niet significant Gecontroleerde astma dagen: niet significant

13. Resultaten secundaire hypothese: additie van tiotropium niet inferieur aan LABA bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS Geen significante verschillen tiotropium vs salmeterol in: primair eindpunt Ochtend PEF ( 6.4 L/min tiotropium>salmeterol ) secundair eindpunten Avond PEF (10.6L/min tiotropium>salmeterol ) Prebronchodilator FEV1 Gecontroleerde astma dagen

15. Resultaten: Astma exacerbatie: Tiotropium: 9 patienten Dubbele dosis ICS: 16 patienten Salmeterol: 5 patienten Ongeplande polibezoek/SEH bezoek: Tiotropium: 2/2 patienten Dubbele dosis ICS: 6/4 patienten Salmeterol: 2/1 patienten 2 ziekenhuis opnames voor astma: 1 tiotropium/1 dubbel ICS 12 ziekenhuis opnames ongewenste voorvallen 3/4/3

16. Conclusie: Toevoeging van tiotropium is superieur aan dosisverdubbeling van ICS bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS als onderhoud Toevoeging van tiotropium is niet inferieur aan LABA bij inadequaat gecontroleerde astma met alleen ICS als onderhoud

17. Discussie: Ochtend PEF als primaire eindpunt punt van kritiek ondanks adequate power. Geen evaluatie verhoging ICS met een factor >2 3 maanden therapie periode waarschijnlijk insufficient om verandering in frequentie van exacerbaties te identificeren Gemiddelde BMI 31.4 suggereert meerderheid obees. Obesitas is geassocieerd met vals positieve resultaten in bronchiale reactiviteit meting.

18. Bronnen Artikel: Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with uncontrolled Asthma Peters SP et al. NEJM 2010 oct 28 Gina: global strategy for asthma management and prevention NHG standaard astma Farmacotherapeutisch kompas