Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Và Một Số Dấu Ấn Hóa Mô Miễn Dịch Trong Ung Thƣ Biểu Mô Tiết Niệu.doc

Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20–
Luanvanmaster.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN TRƢỜNG GIANG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC
VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2023

Luanvanmaster.com
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
NGUYỄN TRƢỜNG GIANG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC
VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU
Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y
Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng
2. PGS.TS. Lê Minh Quang
HÀ NỘI – 2023

Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvanmaster.com
LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều cơ quan,
tập thể, các Quý Thầy, Cô và các đồng nghiệp cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản
thân. Nhân dịp này, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu
bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Hữu nghị Việt
Đức, Hà Nội và Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.
Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu
và hoàn thành luận án này.
Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng người thầy hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi
từ ngày bắt đầu bước vào chuyên ngành Giải phẫu bệnh và hướng dẫn tôi trong học
tập, nghiên cứu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc.
- PGS.TS. Lê Minh Quang người thày hết lòng dạy bảo, hướng dẫn và giúp đỡ
tôi trong học tập và nghiên cứu.
Em xin trân trọng cảm ơn các thày cô trong hội đồng chấm đề cương, chuyên
đề và tiểu luận tổng quan. Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học,
các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng
góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này. Các thày cô đã giảng
dạy giúp đỡ em từ khi bước vào Giải phẫu bệnh
Em xin gửi tới toàn thể các Anh, Chị, Các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết
ơn chân thành vì đã dành cho tôi những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu để hoàn
thành luận án này.
Em vô cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ, Anh, Chị,
Em, Người thân trong đại gia đình và hai con là nguồn động viên to lớn để phân
đấu. đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống,
trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người
không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn
thành luận án này.
Hà nội ngày 8 tháng 5 năm 2023
Nguyễn Trƣờng Giang

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Trường Giang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học
Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng và PGS.TS. Lê Minh Quang.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2023
Tác giả
Nguyễn Trƣờng Giang

Luanvanmaster.com
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN : Bệnh nhân
BMTN : Biểu mô tiết niệu
CIS : Carcinoma in Situ – ung thư biểu
CS : Cộng sự
CTU : Chụp cắt lớp đường niệu
HE : Hematoxilin- eosin
HMMD : Hóa mô miễn dịch
IVU : Chụp XQ đường niệu
MBH : Mô bệnh học
TBH : Tế bào học
TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới
TH : Trường hợp
UTBM : Ung thư biểu mô
mô tại chỗ
UTBQ : Ung thư bàng quang
WHO : World Heath Organization

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ..............................................................................3
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ...................................................................3
1.1.1. Dịch tễ học.......................................................................................3
1.1.2. Nguyên nhân....................................................................................4
1.2. Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu ............................................6
1.2.1. Đặc điểm giải phẫu ..........................................................................6
1.2.2. Đặc điểm mô học.............................................................................7
1.3. Sinh bệnh học .........................................................................................9
1.4. Các phương pháp chẩn đoán ................................................................10
1.4.1. Phương pháp lâm sàng...................................................................10
1.4.2. Phương pháp cận lâm sàng ............................................................11
1.5. Phương pháp điều trị: ...........................................................................13
1.6. Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu. ..............................14
1.6.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ...............................................14
1.6.2. Độ mô học UTBMTN....................................................................15
1.6.3. Mô bệnh học UTBMTN. ...............................................................18
1.7. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016............20
1.7.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN .............................................21
1.8. Hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN....................................32
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .....35
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................35
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.......................................................................35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................35
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................36
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................36
2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu :...............................................36
2.2.4. Quy trình nghiên cứu.....................................................................37

2.2.5. Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá.............................40
2.3. Xử lý số liệu. ........................................................................................48
2.4. Hạn chế sai số.......................................................................................48
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu. ...................................................................49
2.6. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................50
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................51
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................51
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính. .................................................51
3.1.2. Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu. 52
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu...............53
3.1.4. Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN....................................53
3.1.5. Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN. ................................54
3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN....................................................54
3.2.1. Đặc điểm đại thể UTBMTN. .........................................................54
3.2.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ...............................................57
3.2.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ..........59
3.2.4. Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học
UTBMTN. 61
3.3. Đặc điểm các dấu ấn miễn dịch và mối liên quan với UTBMTN........64
3.3.1. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch trong khối u bàng quang đã phẫu thuật.
..................................................................................................................64
3.3.2. Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN.............65
3.3.3. Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN. .............68
3.3.4. Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN.....................70
3.3.5. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với đặc điểm mô bệnh học. .. 72
3.3.6. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với mô bệnh học
UTBMTN. 74
3.3.7. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với mô bệnh học
UTBMTN. 76
3.3.8. Mối liên quan 3 dấu ấn CK20, Ki67, p63 với mô bệnh học
UTBMTN. 79

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ...........................................................................81
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................81
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi của đối tượng nghiên cứu.......................81
4.1.2. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu..................................82
4.1.3. Đặc điểm vị trí u tại hệ tiết niệu và mối liên quan với độ tuổi, giới tính.
..........................................................................................................................84
4.2. Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu. .........................................84
4.2.1. Đại thể và mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật. .............84
4.2.2. Số lượng khối u..............................................................................86
4.2.3. Đặc điểm kích thước u và mối liên quan với mô bệnh học
UTBMTN. 88
4.3. Đặc điểm mô bệnh học.........................................................................93
4.3.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập ...............................93
4.3.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập. ...................99
4.3.3. Giai đoạn bệnh học của tổn thương, mối liên quan độ mô học, giai
đoạn u và típ mô học UTBMTN...................................................105
4.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch...............................................................106
4.4.1. Đặc điểm bộc lộ CK 20 trong UTBMTN....................................106
4.4.2. Đặc điểm bộc lộ Ki67 trong UTBMTN. .....................................111
4.4.3. Đặc điểm bộc lộ p63 trong UTBMTN.........................................114
4.4.4. Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 trong UTBMTN. .. 117
KẾT LUẬN ..................................................................................................122
KIẾN NGHỊ.................................................................................................124
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris..........11
Bảng 2.1. Các chỉ số và biến số nghiên cứu....................................................40
Bảng 2.2. Chỉ số và biến số nghiên cứu của u tại bàng quang .......................41
Bảng 2.3. Phân loại mô học WHO 2016 về các u của đường tiết niệu...........42
Bảng 2.4. Khối u nguyên phát.........................................................................43
Bảng 2.5. Chỉ số và biến số nghiên cứu đặc điểm hoá mô miễn dịch của khối
u tại bàng quang 47
Bảng 3.1. Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân UTBMTN.........................52
Bảng 3.2. Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN.....................................53
Bảng 3.3. Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN. .................................54
Bảng 3.4. Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật..........................................54
Bảng 3.5. Phân bố giá trị các kích thước u. ....................................................55
Bảng 3.6. Phân bố vị trí u tại bàng quang.......................................................56
Bảng 3.7. Đặc điểm phân bố típ mô học UTBMTN.......................................57
Bảng 3.8. Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật. ...............................................58
Bảng 3.9. Phân bố típ mô bệnh học và giai đoạn u sau phẫu thuật.................59
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn u sau phẫu thuật......60
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa độ mô học với típ mô học UTBMTN. ..........60
Bảng 3.12. Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN. ...........................61
Bảng 3.13. Mối liên quan vị trí u và độ mô học UTBMTN. ..........................61
Bảng 3.14. Mối liên quan kích thước và giai đoạn u sau phẫu thuật..............62
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa kích thước u và típ mô học UTBMTN..........62
Bảng 3.16. Mối liên quan hình ảnh đại thể và giai đoạn u sau phẫu thuật. ....63
Bảng 3.17. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20................................................64
Bảng 3.18. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67. ................................................64
Bảng 3.19. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch p63. ..................................................65

Bảng 3.20. Mối liên quan dấu ấn CK20 với độ mô học. ................................65
Bảng 3.21. Mối liên quan dấu ấn CK 20 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ......66
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa dấu ấn CK20 với típ mô học. ........................67
Bảng 3.23. Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học. ........................................68
Bảng 3.24. Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ...............68
Bảng 3.25. Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mô học...................................69
Bảng 3.26. Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học.....................................70
Bảng 3.27. Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật. .................70
Bảng 3.28. Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mô học.....................................71
Bảng 3.29. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với độ mô học.................72
Bảng 3.30. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau
phẫu thuật. 72
Bảng 3.31. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với típ mô học. ...............73
Bảng 3.32. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với độ mô học.............74
Bảng 3.33. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với giai đoạn u sau
phẫu thuật. 74
Bảng 3.34. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với típ mô học.............75
Bảng 3.35. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với độ mô học...............76
Bảng 3.36. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với giai đoạn khối u sau
phẫu thuật. 77
Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 và CK20 với típ mô học. .....................78
Bảng 3.38. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với độ mô học ....................................79
Bảng 3.39. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật. ..........79
Bảng 3.40. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với típ mô học. ...................................80
Bảng 4.1. Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới giữa các tác giả .................83
Bảng 4.2. Hệ thống chấm điểm cho các khối u nhú không xâm nhập..........100
Bảng 4.3.Tổng điểm trong các khối u nhú....................................................101

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính .................................. 51
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu. .......... 53
Biểu đồ 3.3. Phân bố số lượng khối u. ............................................................ 55
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm phân bố độ mô học UTBMTN. .................................. 58
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu ...................................................................... ] 6
Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu .............................................. ] 8
Hình 2.1. Sơ đồ bàng quang trên nội soi ........................................................ 41
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học UTBMTN ............................................................... 9
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay ....... 10
Sơ đồ 1.3. Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và
2004/2016 ..................................................................................... 15

DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1. Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học thấp
.........................................................................................................................25
Ảnh 3.2. Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học cao 25
Ảnh 3.3. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ thông thường ....................26
Ảnh 3.4 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa vảy ............................26
Ảnh 3.5. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa tuyến ........................27
Ảnh 3.6 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ .....................................27
Ảnh 3.7. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng vi nhú............................28
Ảnh 3.8. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tương bào......................28
Ảnh 3.9. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ kém biệt hóa.....................29
Ảnh 3.10. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tế bào sáng..................29
Ảnh 3.11. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ..................................30
Ảnh 3.12. Ung thư biểu mô tiết niệu nhú độ thấp không xâm nhập...............30
Ảnh 3.13. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK20 dương tính lan
tỏa. Tế bào u dương tính bào tương chiếm hết phần lớn bề dày lớp
biểu mô 31
Ảnh 3.14. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK 20 dương tính ổ ...31
Ảnh 3.15. UTBMTN biệt hoá vảy bộc lộ dấu ấn CK 20 âm tính ...................32
Ảnh 3.16. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn Ki67 dương tính mức độ
cao. Tế bào u dương tính nhân tới 80% khối u 32
Ảnh 3.17. UTBMTN típ thông thường ổ bộc lộ dấu ấn Ki67 ở mức độ thấp 33
Ảnh 3.18. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 mức độ thấp.........33
Ảnh 3.19. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 dương tính mạnh . 34

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tiết niệu (UTBMTN) (urothelial carcinoma) hoặc ung
thư biểu mô (UTBM) tế bào chuyển tiếp (Transitionnel cell carcinoma) là tổn
thương phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ tiết niệu, trong đó, vị trí
bàng quang là thường gặp nhất (khoảng 90 - 95% các trường hợp), trong khi
vị trí đài – bể thận chỉ chiếm khoảng 5% [1].
UTBMTN là một trong bảy loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới,
chiếm 3,2% tổng số ca ung thư nói chung [1],[2],[3] ước tính vào khoảng
260000 trường hợp (TH) được phát hiện mới mỗi năm ở nam giới và 76000
TH ở nữ giới với ở độ tuổi thường gặp trên 60, trong khi hiếm gặp thanh thiếu
niên. Khoảng 70 – 80% TH mới được chẩn đoán UTBMTN thuộc giai đoạn
sớm của bệnh (giai đoạn không xâm lấn hay đầu xâm lấn) [4],[5].
Theo WHO 2016 (World Health Organization) biến thể mô học phổ biến
nhất là biến thể nhú chiếm tới 80 đến 90%, tiếp đó là biến thể vảy, biến thể tuyến
trong khi các biến thể mô học khác như biến thể vi nang, biến thể ổ, biến thể vi
nhú, biến thể dạng sarcom,... lại rất hiếm gặp [1]. Do mở rộng về nghiên cứu về
các gen đột biến, hoá mô miễn dịch (HMMD) có đối chiếu với biểu hiện lâm
sàng, một số biến thể mô học mới được bổ xung trong phân loại 2016 như biến
thể giàu lipid, biến thể tế bào sáng trong khi một số biến thể khác lại bị loại bỏ
như biến thể giống u lympho biểu mô. Về độ mô học của UTBMTN nhú chưa
xâm nhập, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) 2016 đã phân biệt “độ mô học cao”,
“độ mô học thấp” và khái niệm “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính
thấp” nên việc chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trở lên phù hợp hơn so với tiến
triển lâm sàng, nhờ đó đã tránh được việc điều trị không thoả đáng [1].
Những trường hợp UTBMTN có độ mô học cao thường gặp ở giai đoạn
lâm sàng muộn nên tiên lượng kém, trong khi những u này có độ mô học thấp
lại thường thuộc giai đoạn lâm sàng sớm nên tiên lượng rất khả quan
[6],[7],[8],[9]. Ngoài ra số lượng và kích thước khối u cũng góp phần tiên
lượng thời gian sống thêm của người bệnh [10].

2
Tuy nhiên, việc phân biệt giữa UTBMTN nhú chưa xâm nhập có độ mô
học thấp với u biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp luôn là vấn đề
thách thức đối với các nhà Giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào mô bệnh học
thường quy. Do vậy, một số dấu ấn HMMD đã được bổ sung nhằm cải thiện
việc chẩn đoán này. Các dấu ấn như CK20, p63 và Ki67 đã được nhiều nghiên
cứu trên thế giới sử dụng rộng rãi. Ở biểu mô tiết niệu lành tính, dấu ấn CK20
chỉ bộc lộ ở lớp tế bào dù hoặc đôi khi ở một vài tế bào biểu mô tiết niệu
trung gian, trong khi dấu ấn p63 lại bộc lộ ở hầu hết tế bào biểu mô tiết niệu
lành tính. Khi biểu mô tiết niệu tăng bộc lộ dấu ấn CK 20 hoặc giảm bộc lộ
dấu ấn p63 thì thường là dấu hiệu ác tính của biểu mô này [11],[12]. Dấu ấn
Ki67 là tiêu chuẩn bổ sung đánh giá khả năng phát triển, tái phát u thông qua
tỷ lệ phân bào [13].
Do việc sinh thiết chẩn đoán UTBMTN, đặc biệt vị trí bàng quang ngày
càng phổ biến nên việc phân định những trường hợp khó chẩn đoán như đã nêu
trên là một yêu cầu cấp thiết. Trong hầu hết các nghiên cứu trong nước về mô
bệnh học đã được công bố trước đây, việc xác định mô bệnh học trên các mẫu
sinh thiết không phải khi nào cũng giải quyết được do nhiều trường hợp
UTBMTN nhú độ thấp có hình thái rất giống biểu mô tiết niệu lành tính quá sản.
Do vậy, kỹ thuật hóa mô miễn dịch đã được bổ sung nhằm xác định tính chất ác
tính của tổn thương. Ngoài ra, hiện vẫn còn ít nghiên cứu về mô bệnh học
UTBMTN cập nhật theo phân loại mô học của TCYTTG năm 2016. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu
ấn hóa mô miễn dịch trong ung thƣ biểu mô tiết niệu” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại
của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8th
năm 2017 cho các
mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu.
2. Xác định tình trạng, tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch
CK20, p63, Ki67 và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn
bệnh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân
1.1.1. Dịch tễ học
* Quốc tế:
Trong các loại ung thư trên toàn thế giới, ung thư bàng quang (UTBQ)
phổ biến thuộc hàng thứ 7 đối với nam giới và chung cho cả hai giới được xếp
vào hàng thứ 10, trong đó ở nữ giới thậm chí không được xếp vào nhóm 10
loại ung thư hay gặp [14],[15]. Trong một báo cáo gần đây của tạp chí nghiên
cứu ung thư thế giới, lấy số liệu mắc UTBQ của 184 quốc gia được lập từ cơ
quan quốc tế về nghiên cứu ung thư, năm 2018 có khoảng hơn 549.000 TH
UTBQ mới mắc, với tỷ lệ 5,7/100.000 dân [15]. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau
giữa các vùng miền, quốc gia trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh trên 100.000 dân
cao nhất ở Bắc Mỹ là 11,9; Châu Âu là 11,3; Châu Đại Dương là 5,0; Châu
Phi là 4,0; Châu Mỹ La Tinh và Caribbean là 3,7 và thấp nhất ở Châu Á là 3,6
[15]. Ở Mỹ năm 2019, ước tính có khoảng hơn 80.470 ca mới mắc, trong đó
17.670 ca tử vong [16]. Tỷ lệ mắc bệnh UTBQ cao nhất cả nam và nữ được
quan sát ở Bắc Mỹ và ở các nước liên minh châu Âu [17].
Người ta cho rằng có sự khác biệt giữa các vùng trên toàn thế giới
[4],[5]. UTBQ phổ biến nhất ở các nước phát triển có nguồn gốc từ biểu mô
đường niệu, chiếm hơn 90% UTBQ ở Mỹ, Pháp hoặc Italy. Tuy nhiên, trong
các khu vực khác (ví dụ: Đông và Bắc Âu, Châu Phi, Châu Á) tỉ lệ UTBMTN
lại khá thấp. Đối với UTBMTN nói chung, tại bàng quang chiếm 84% ở nam
giới và 79% ở nữ giới. Các loại UTBMTN khác như là UTBMTN tế bào vảy
và ung thư tuyến có tần số tương đối thấp hơn nhiều, trong đó UTBMTN tế
bào vảy chiếm 1,1% và 2,8% hay UTBMTN thể tuyến tương ứng 1,5% và

4
1,9% của tất cả các bệnh UTBQ ở nam giới và phụ nữ tương ứng trên toàn thế
giới [18]. Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% bệnh nhân (BN) mới chẩn
đoán UTBQ hiện tại với không xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn
Ta, Tis, hoặc T1) [1].
* Việt Nam
UTBMTN ngày càng được phát hiện nhiều cũng bởi các kỹ thuật phát
hiện được các tổn thương sớm. Nghiên cứu riêng về UTBQ, theo Nguyễn Kỳ
[19] trong 15 năm (1982-1996) có 436 BN hay Đỗ Trường Thành [20] báo
cáo trong 3 năm gần đây (2000-2003), mỗi năm trung bình có 142 TH UTBQ
cũng được điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Theo thống kê trong 5
năm (1996-2001) của Nguyễn Phúc Cương và cs [21], ung thư biểu mô bàng
quang (UTBMBQ) chiếm tỷ lệ 81,2% các ung thư thuộc hệ tiết niệu; ngược
lại, ung thư biểu mô (UTBM) đường tiết niệu trên lại có tỷ lệ rất thấp
(5,45%).
Theo Nguyễn Kỳ, UTBQ gặp nhiều ở người lớn tuổi, từ 40-70 tuổi,
chiếm tỷ lệ 78% và tỷ lệ nam: nữ = 6:1 [22],[23]. Với UTBM đường tiết niệu
trên tỉ lệ nam/nữ là 3/1 [21],[24]. Một số tác giả như Nguyễn Vượng và cs
[25], Nguyễn Văn Hưng và cs [26] bước đầu đánh giá đặc điểm mô bệnh học
của UTBMTN. Các tác giả Lê Thanh Xuân [27] hay Lê Trung Thọ và cs [28]
có những nghiên cứu ban đầu với số lượng còn hạn chế, về mô bệnh học chủ
yếu tập trung các khối u không xâm nhập và nhận xét đánh giá hoá mô miễn
dịch một số dấu ấn trên các u này.
1.1.2. Nguyên nhân
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây UTBMTN nhưng trong đó thuốc lá hút
thuốc và tiếp xúc với các amin thơm là quan trọng nhất [29]. Một số yếu tố
biến đổi trên nhiễm sắc thể cũng làm cho biến đổi kiểu hình gây các bất
thường hay ung thư nhú ở tuổi trẻ, hội chứng béo phì, Luynch …[30].

5
* Môi trƣờng nghề nghiệp:
Hóa chất dùng trong các ngành kỹ nghệ, đặc biệt là phẩm nhuộm màu
Anilin và nhiều chất hóa học hữu cơ khác được sử dụng trong các ngành như
cao su, sơn, thuộc da, ... [31].
* Ký sinh trùng:
Một số tác giả cho rằng nhiễm mạn tính ký sinh trùng Schistosomia
haematobim (gây bệnh sán máng) có khả năng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh
UTBQ và phần lớn là UTBMTN tế bào vảy [1].
* Thuốc lá:
Thuốc lá là yếu tố nguy cơ phổ biến hay gặp nhất và liên quan đến
khoảng 50% các TH mắc UTBMTN. Tỉ lệ mắc bệnh UTBMTN ở người hút
thuốc lá tăng gấp 2 đến 6 lần so với người không hút thuốc, tỉ lệ này còn tùy
thuộc thời gian hút và số điếu trong ngày [29].
* Thuốc:
Người sử dụng quá nhiều thuốc giảm đau chứa phenacetin, điều trị
bằng cyclophosphamide đã được báo cáo cũng là một yếu tố nguy cơ gia tăng
UTBM tế bào vảy và sarcom, đặc biệt là sarcom cơ trơn, dễ có nguy cơ bị
UTBM đường tiết niệu [31].
* Thức ăn:
Theo Negri E, La Vecchia C [29] cho rằng chưa có bằng chứng thuyết
phục nhân tạo chất ngọt (như saccharin) đóng vai trò trong nguyên nhân của
UTBMTN. Không có bằng chứng rõ ràng về chất gây ung thư tác dụng của
caffeine trong động vật thí nghiệm, nhưng một số nghiên cứu dịch tễ học ở
người cho thấy nguy cơ cao trong uống cà phê so với không uống cà phê. Vì
vậy người ta còn nghi ngờ cà phê là yếu tố có thể gây ung thư, song vẫn còn
nhiều ý kiến trái ngược nhau [32].

6
1.2. Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu
1.2.1. Đặc điểm giải phẫu [33].
* Thận:
Hình thể chung: Mỗi cơ thể có 2 thận nằm sau phúc mạc ở hố sườn
lưng, dọc theo bờ ngoài cơ thắt lưng và theo hướng nghiêng chếch vào giữa,
thận phải thấp hơn thận trái. Thận người lớn dài 12 cm, rộng 6cm, dày 3 cm,
nặng chừng 130g.
* Đài bể thận:

Đài thận: Các đài nhỏ hứng nước tiểu từ các gai thận để đổ vào 2 hoặc

3 đài lớn trước khi nhập vào bể thận. Các đài nhỏ sắp xếp thành 2 hàng dọc
theo mặt trước và mặt sau thận.

Bể thận có hình phễu dẹt, miệng
phễu mở hướng ra các đài, rốn phễu tiếp
với niệu quản thường ở 1cm dưới bờ dưới
rốn thận. Bể thận có thể nằm chìm trong
thận hoặc lộ ra ngoài thận.


Mạch máu, cuống thận nằm ngay

trước bể thận. Từ các nhánh trước và sau bể
thận có các nhánh bên cho bể thận, đài thận.
* Niệu quản: Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu [34]
Niệu quản là ống dẫn nước tiểu từ bể thận xuống bàng quang, dài 25
cm, nằm ép vào thành bụng đi thẳng xuống eo trên, sau khi bắt chéo các động
mạch chậu chạy vào chậu hông để chếch ra trước và đổ vào bàng quang. Niệu
quản có đoạn đi vào thành bàng quang dài 1 – 1,5 cm, có độ chếch xuống đưa
vào trong.

7
* Bàng quang:
Bàng quang là một túi đựng nước tiểu từ thận xuống trước khi bài xuất
ra ngoài, dung tích từ 250ml-350ml, nằm trong chậu hông bé, ngoài phúc mạc
và tiếp nối với thận bằng 2 niệu quản đổ vào mặt sau dưới bàng quang cách
nhau khoảng 2-3cm. Lỗ niệu đạo ở dưới cùng với 2 lỗ niệu quản hợp thành
tam giác bàng quang (vùng trigone).
* Niêu đạo:
Niệu đạo ở nam giới là đường dẫn nước tiểu từ cổ bàng quang qua đáy
chậu đến dương vật, được chia làm hai phần là niêu đạo sau (niệu đạo tuyến
tiền liệt và niệu đạo màng) và niệu đạo dương vật.
Niệu đạo ở nữ giới dài khoảng 04 cm đi từ cổ bàng quang tới lỗ niệu
đạo ngoài nằm giữa hai môi bé, trước lỗ âm đạo, dưới và sau quy đầu âm vật.
1.2.2. Đặc điểm mô học
Lớp biểu mô của bàng quang và niệu đạo có nguồn gốc từ nội bì của
xoang niệu dục, trong khi lớp dưới biểu mô, cơ niêm và lớp áo ngoài lại phát
triển từ thành phần trung mô bao quanh. Ở giai đoạn đầu của quá trình phát
triển bào thai, phần đuôi của ống trung thận tham gia hình thành niêm mạc
của tam giác bàng quang, nhưng sau đó ngẫu nhiên được thay bằng mô ngoại
bì. Niêm mạc đài bể thận và niệu quản có nguồn gốc trung bì. Mặc dù tạo mô
học của đường tiết niệu không đồng nhất nhưng chúng đều được lót bằng biểu
mô chuyển tiếp và tên thông dụng hiện nay là biểu mô tiết niệu.
Trong quá trình phát triển bào thai, dây niệu nang có cấu trúc giống ống
với vách dày, đi từ vòm bàng quang tới rốn. Sau sinh, nó bị teo xơ trở thành
dây chằng rốn giữa. Nếu di tích nội bì này còn sót lại sẽ có thể phát triển
thành nang giống như u biểu mô. Khoảng 25-35% TH phát hiện được di tích
này ở bàng quang khi khám nghiệm tử thi. Vị trí di tích thường ở vòm bàng

8
quang, nhưng cũng có thể ở dọc mặt trước và hiếm hơn ở dọc mặt sau bàng
quang. Biểu mô lót của dây niệu nang thường là tế bào chuyển tiếp, nhưng
khoảng 33% TH là biểu mô tuyến. Nếu u xuất hiện từ di tích dây niệu nang thì
thường là UTBM tuyến.
Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu [34] Đường niệu căng đầy
nước tiểu, biểu mô đường niệu có 3 lớp tế bào (A,B); 6 – 7 lớp khi xẹp xuống,
các tế bào lớp trung gian có trục dọc thẳng góc với màng đáy (C,D)
Lớp niêm mạc: được cấu tạo bởi lớp biểu mô tiết niệu (biểu mô tế bào
chuyển tiếp) gồm từ 3-7 lớp tế bào, gồm: một lớp tế bào nền (lớp đáy), trên
lớp này là một hoặc nhiều lớp tế bào trung gian, trên bề mặt là các tế bào hình
ô phẳng. Các tế bào biểu mô tiết niệu có hướng cùng với trục dọc bầu dục của
nhân và vuông góc với lớp đáy tạo cho lớp biểu mô tính phân cực rõ. Toàn bộ
lớp biểu mô được chống đỡ bằng mô đệm dưới niêm mạc [35],[36].
Lớp dưới niêm mạc có các mô liên kết chun
Lớp cơ trơn nằm phía dưới lớp niêm mạc lại có cấu trúc khác nhau tùy
theo cấu trúc giải phẫu của đường tiết niệu như:
Đài bể thận, niệu quản: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong.
Bàng quang: đỉnh bàng quang khá dày, gồm các thớ cơ dọc ở ngoài, cơ
vòng ở giữa và cơ đan chéo ở trong. Lớp cơ ở vùng tam giác tạo thành đáy
bàng quang, cơ thắt ngoài thuộc loại cơ vân, cơ thắt trong là hỗn hợp của sợi
cơ vòng của cổ bàng quang và các sợi cơ dọc trong của niệu đạo sau.

9
Lớp ngoài cùng là lớp tổ chức liên kết (Tunica adventila)
Niêm mạc niêu đạo có đặc điểm mô học khác biệt. Với nam giới, niêm
mạc niệu đạo là biều mô lát tầng (trừ niêm mạc niệu đạo đi qua tuyến tiền liệt
là biểu mô chuyển tiếp). Niêm mạc niệu đạo nữ cũng là biểu mô lát tầng,
nhưng đoạn niệu đạo gần cổ bàng quang lại là biểu mô chuyển tiếp [37].
1.3. Sinh bệnh học
Theo quan điểm hiện nay, dựa trên những bằng chứng lâm sàng, Giải
phẫu bệnh và sinh học phân tử cho thấy UTBMTN tiến triển theo hai con
đường riêng biệt.
Mất dị hợp
tử NST số 9
Biểu mô
bình thường
Mất dị hợp tử
NST số 9
Tăng sản
Loạn sản
UTBM không
FGFR3
xâm nhập cơ
HRAS
U nhú độ thấp
p53
U nhú độ cao p21
p53
UTBM tại chỗ p16
UTBM
xâm
nhập
cơ
Di
căn
Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học UTBMTN [38].
- Con đường độ cao bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử của NST số 9, dẫn
đến hình thành loạn sản. Khi có đột biến gen p53, tổn thương loạn sản có thể
tiến triển thành UTBM tại chỗ ( CIS) hoặc u nhú độ cao. Đột biến một vài gen
p53, p21, p16 và RB1 liên quan đến tiến triển từ UTBM tại chỗ hoặc u nhú độ
cao thành ung thư xâm nhập cơ và tiềm ẩn nguy cơ di căn [39],[40].
- Con đường độ thấp cũng bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử NST số 9, dẫn
đến tạo thành tăng sản biểu mô và u nhú độ thấp. Con đường này có liên quan
với đột biến một số gen như FGFR3, HRAS và PIK3CA. Các u này có nguy
cơ tái phát cao nhưng nguy cơ tiến triển thấp [41],[42],[43].

10
1.4. Các phƣơng pháp chẩn đoán
Hiện nay, hai phương pháp tiếp cận chẩn đoán UTBMTN tại bàng
quang thường được sử dụng nhất trên thực tế lâm sàng là TBH (tế bào học)
niệu và nội soi kết hợp sinh thiết.
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay
[44] Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô hệ tiết niệu thường áp
dụng phối hợp hay từng phương pháp sau:
1.4.1. Phương pháp lâm sàng
Vấn đề quan trọng nhất của phương pháp lâm sàng là xác định được
nhóm đối tượng có nguy cơ cao với UTBMTN, cụ thể là UTBMBQ. Phần lớn
BN có u đường niệu đều có ít nhất là biểu hiện tiểu máu vi thể, xảy ra ở 85%
TH và tùy thuộc vào kích thước, vị trí u [45],[46]. Một số triệu chứng như
đau, viêm đường niệu hoặc đi tiểu nhiều lần cũng là dấu hiệu cần được lưu ý
[47],[48]. Bên cạnh đó các dấu hiệu như sụt cân, đau chướng bụng, thận ứ
nước, khối u vùng chậu kèm phù thũng chi dưới… thường coi như một dự báo
xấu và tiên lượng nặng [49],[50].

11
1.4.2. Phương pháp cận lâm sàng
1.4.2.1. Tế bào học niệu
Papanicolaou và Marshall đã giới thiệu phương pháp tế bào học (TBH)
niệu như là một test sàng lọc UTBMTN vào năm 1945. Các tác giả đã nêu
tiêu chuẩn chẩn đoán TBH gồm: nhân tế bào bất thường, có những thay đổi
trong bào tương tế bào, rối loạn về hình dạng và kích thước tế bào [51].
Bảng 1.1. Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris[44]
Loại chẩn đoán
Nguy cơ ác
Cách thức quản trị
tính (%)
Không thoả <5–10 Nhắc lại TBH, soi bàng quang cứ 3
đáng/không chẩn tháng nếu dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ
đoán tăng lên.
Âm tính UTBMTN 0–10 Cần theo dõi lâm sàng.
độ cao
Tế bào tiết niệu 8–35 Theo dõi lâm sàng, có thể dùng các test
không điển hình liên quan.
Nghi ngờ UTBMTN 50–90 Theo dõi chặt chẽ hơn, nội soi, sinh
độ cao thiết.
U biểu mô tiết niệu Gần 10 Nội soi bàng quang, sinh thiết đánh giá
độ thấp độ mô học và giai đoạn bệnh.
UTBMTN độ cao >90 Theo dõi chặt chẽ hơn, nội soi bàng
quang, sinh thiết, đánh giá giai đoạn
bệnh.
Ác tính khác >90 Nội soi bàng quang và sinh thiết để
đánh giá độ mô học và giai đoạn bệnh.
Tháng 5/2013 dựa trên cơ sở cách thức sinh bệnh học và đặc tính sinh
học của chúng. Hệ thống Paris về chẩn đoán TBH niệu đã phân chia

12
UTBMTN thành 2 nhóm chính là nhóm độ thấp và nhóm độ cao và tập trung
chủ yếu phát hiện UTBMTN độ cao mà ít chú ý vào nhóm độ thấp [44].
TBH niệu là một phương pháp rất hữu ích đối với những u có độ mô học
cao. Độ nhạy nói chung của phương pháp đạt 40 -62% và độ đặc hiệu cao 94 –
100% [52],[53]. TBH niệu là thử nghiệm không xâm nhập cơ bản nhờ quan sát
bằng kính hiển vi quang học để phát hiện tế bào bất thường trong nước tiểu của
người bệnh. Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này là độ nhạy thấp, đặc biệt
trong UTBMTN độ thấp và bệnh ở giai đoạn sớm. Với UTBMTN giai đoạn sớm,
độ nhạy của phương pháp TBH niệu vào khoảng 20%. Tuy nhiên, kết quả xét
nghiệm còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như phương pháp lấy mẫu và xử lý mẫu,
kinh nghiệm người đọc (dịch) tổn thương.
1.4.2.2. Test phân tử
Một số test phân tử được cho rằng phát hiện sớm tế bào u hoặc nhóm
có độ mô học thấp mà phương pháp TBH niệu khó phát hiện như:
- UroVysion huỳnh quang lai tại chỗ (UroVysion fluorescence in situ
hybridization (FISH) [54].
- Test CxBladder [55],[56].
- Test ImmunoCyt với 3 kháng thể (19A211, LDQ10, and M344) [57], [58].
- Test BTA stat® (BTA: Bladder Tumor Antigen) và BTA TRAK® [59].
- Thử nghiệm miễn dịch NMP22™ (Nuclear Matrix Protein) [60].
1.4.2.3. Nội soi
Trên những BN nghi ngờ UTBMTN sẽ được thực hiện nội soi và tiến
hành sinh thiết những tổn thương nghi ngờ để chẩn đoán mô bệnh học là một
thủ tục chẩn đoán và điều trị bước đầu. Khi nội soi cần mô tả chi tiết các đặc
điểm đại thể của khối u như vị trí, kích thước, số lượng, hình dạng và bất
thường niêm mạc. Tuy nhiên, nội soi bàng quang cần được xem xét cẩn trọng

13
bởi rất khó phát hiện và đánh giá chính xác các tổn thương dẹt có kích thước
nhỏ [61].
1.4.2.4. Chẩn đoán hình ảnh
- Siêu âm bụng: Siêu âm thận và bàng quang nên được chỉ định đầu tiên ở
BN tiểu máu do nó cho phép đánh giá được các khối ở thận, phát hiện thận ứ
nước và u trong lòng bàng quang. Dù đây là một công cụ hữu ích giúp phát
hiện dấu hiệu tắc nghẽn ở BN tiểu máu, tuy nhiên không thể loại trừ được có
UTBMTN trên hay không và vai trò không thể thay thế CTU (chụp cắt lớp
đường niệu) [62].
- CTU và IVU (chụp XQ đường niệu): Nếu phát hiện dấu hiệu thận ứ nước
trên siêu âm và nghi ngờ có UTBQ thì vẫn nên chỉ định CTU hoặc IVU. IVU
là phương pháp thay thế khi CTU không có sẵn. Trong khối u không xâm
nhập cơ và UBMTN thì CTU cho nhiều thông tin hơn IVU như tình trạng di
căn hạch và xâm nhập cơ quan kế cận. Có thể thực hiện lại CTU/IVU nếu lần
đầu không phát hiện nhưng vẫn còn nghi ngờ [62].
1.5. Phƣơng pháp điều trị:
Điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và độ mô học [63].
Với thận và niệu quản: ưu tiên chỉ định phẫu thuật với TH độ mô học
và giai đoạn cao. Có thể điều trị bảo tồn cắt u qua nội soi với các TH độ mô
học và giai đoạn thấp. Vai trò miễn dịch điều trị, xạ trị, hoá trị chưa rõ ràng.
Với bàng quang:
- Nếu bệnh chưa xâm nhập:
+ Tư vấn cai thuốc lá
+ Dù trong giai đoạn chẩn đoán đã tiến hành nội soi bàng quang cắt
hoàn toàn u ở giai đoạn Ta, T1 nhưng u thường tái phát và tiến triển thành
xâm nhập cơ trong vòng 3 tháng nên cần phải điều trị hỗ trợ ở tất cả BN: bơm
hóa chất (mitomycin C, epirubicin, pirarubicin,…) vào bàng quang, điều trị

14
miễn dịch BCG trong bàng quang. Nếu điều trị hỗ trợ thất bại thì chỉ định cắt
bàng quang. Tuy nhiên, nếu có chống chỉ định của phẫu thuật thì có thể điều
trị bảo tồn như hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch trong bàng quang.
+ Nếu phát hiện có UTBM tại chỗ tại niệu đạo tiền liệt thì tiến hành cắt
tuyến tiền liệt trên nội soi qua đường niệu đạo và bơm BCG vào bàng quang
sau đó [64].
- Nếu bệnh đã xâm nhập:
+ Khi bệnh vẫn còn giai đoạn tại chỗ (T2 – T4a N0M0): điều trị tiêu
chuẩn vẫn là phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ kèm bóc hạch, bảo tồn niệu
đạo nếu diện cắt âm tính, thời gian phẫu thuật không nên trì hoãn >3 tháng,
cân nhắc hóa trị trước mổ vì chỉ cải thiện tỉ lệ sống 5 năm thêm 5 -8%.
+ Khi bệnh tiến triển xa (T4b) hoặc đã di căn thì chủ yếu là hóa trị và
chăm sóc giảm nhẹ như cắt bàng quang để cải thiện triệu chứng, đặt stent niệu
quản giải quyết tắc nghẽn đường niệu…
1.6. Đặc điểm mô bệnh học ung thƣ biểu mô tiết niệu.
1.6.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN.
UTBM tế bào chuyển tiếp chiếm tỷ lệ trên 90% ung thư đường tiết niệu,
chỉ có 2-7% là ung thư thể tuyến (Adeno carcinoma), ung thư tế bào vảy
(Squamous cell carcinoma)...[18]. Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% BN
mới chẩn đoán UTBMBQ hiện tại với mức độ không xâm lấn hoặc đầu xâm
lấn (nghĩa là giai đoạn Ta, Tis, hoặc T1). UTBMTN độ biệt hóa cao chiếm tỷ
lệ 40%- 45% và 55%- 60% là độ biệt hoá thấp [33].
UTBMTN biểu hiện bằng tăng số lớp tế bào biểu mô, rối loạn cấu trúc
biểu mô, mất cực tính của tế bào và kèm nhân tế bào không điển hình rõ cũng
có thể biểu hiện bởi sự xâm lấn của mô u. Tuỳ từng giai đoạn bệnh học mà
các dấu hiệu tổn thương này được thể hiện ở các mức độ khác nhau.

15
Đặc trưng của các tế bào ung thư loại này là: tế bào lớn, nhiều nhân, tỷ
lệ nhân/bào tương tăng, bắt màu đậm (kiềm tính), chất nhiễm sắc kết thành
khối và tăng hiện tượng phân bào, đặc biệt là phân bào không điển hình và sự
xuất hiện của hạt nhân, có thể có nhiều hạt nhân [65].
1.6.2. Độ mô học UTBMTN.
Phân độ mô học u biểu mô tiết niệu (BMTN) cũng dựa vào các đặc
điểm không điển hình của tế bào, mẫu phát triển và nhân chia. Đặc tính không
đồng nhất của u bàng quang không xâm nhập cơ rất có ý nghĩa trên lâm sàng.
Trong khi giai đoạn u là yếu tố quan trọng bậc nhất cho việc lựa chọn phương
pháp điều trị thì độ mô học u lại phản ảnh đặc tính tấn công vốn có của u. Độ
mô học u được sử dụng như một chỉ số tiên lượng quan trọng nhất, đặc biệt
trong UTBMBQ không xâm nhập cơ. Những u có độ mô học cao chính là
những u có nguy cơ cao tái phát hoặc tiến triển thành dạng xâm nhập cơ và
trong những TH đó, cần theo dõi và điều trị tích cực hơn.
- Phân chia lại độ mô học của bảng phân độ năm 1973: độ 1 được chia
lại thành u nhú biểu mô tiết niệu tiềm năng ác tính thấp (UNTNATT) và
UTBM độ thấp; độ 2 thì được phân lại thành UTBM độ thấp và UTBM độ
cao và tất cả độ 3 đều được xếp lại thành UTBM độ cao [62].
Sơ đồ 1.3. Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và
2004/2016[66].
Theo WHO/ISUP [36] có 3 mức độ biệt hoá với các u biểu mô tiết niệu nhú:
Độ 1: Chiều dầy của biểu mô tiết niệu nhiều hơn 7 lớp tế bào. Kích
thước nhân hầu như ít thay đổi. Hiếm nhân chia, <5 nhân chia/10 vi trường.

16
Độ 2: Có những tế bào bất thường rõ nằm trong lớp biểu mô; nhân chia
lan toả hơn trong các lớp biểu mô, có từ 5 đến 10 nhân chia/10 vi trường. Số
hàng tế bào tăng, tuy nhiên BMTN vẫn còn ít nhiều giữ được trật tự cấu trúc
mô học bình thường.
Độ 3: Mất cấu trúc mô học bình thường của biểu mô kèm theo những
bất thường rõ rệt về mặt tế bào học; nhiều nhân chia không điển hình phân bố
khắp nơi trong biểu mô. Có > 10 nhân chia/10 vi trường.
Độ mô học của u BMTN có tầm quan trọng đặc biệt đối với các tổn
thương không xâm nhập, nhất là u nhú của BMTN. Những u không xâm nhập
được chia thành 2 loại là nhú và dẹt. UTBM không có cấu trúc nhú được gọi
là UTBM tại chỗ (CIS) và theo định nghĩa, chúng thuộc độ mô học cao. Điều
quan trọng là BMTN dẹt bộc lộ tổn thương không điển hình nhưng rất phong
phú, từ dạng phản ứng tới tiền ung thư và ung thư thực sự. U nhú cũng rất
khác nhau, như tăng sinh phản ứng, u nhú hoặc tăng sinh phản ứng BMTN
nhú có tiềm năng ác tính thấp, UTBMTN nhú độ thấp và độ cao. Nhìn chung,
hiện nay có sự khác biệt rất lớn về kết quả đánh giá giữa các nhà bệnh học, kể
cả các nhà Giải phẫu bệnh có kinh nghiệm. Tiếp theo năm 2004, phân loại độ
mô học của WHO 2016 vẫn được đề nghị áp dụng phân loại độ mô học lần
đầu tiên do ISUP giới thiệu vào năm 1997. Cách phân loại này vẫn được
nhiều tổ chức uy tín trên thế giới cũng như các sách giáo khoa, sách hướng
dẫn về bệnh học chấp nhận, như ISUP, Atlat bệnh học u của AFIP, ấn bản
mới nhất của Hội khớp học Mỹ về ung thư, đồng thời, các cộng tác Quốc tế
cũng sử dụng chúng trong các báo cáo của họ về ung thư. Rất nhiều nghiên
cứu đã báo cáo so sánh phân loại WHO 2016 này với các phân loại khác, đặc
biệt là phân loại WHO 1973, cả về tính tái lặp của thuật ngữ cùng tác động
lâm sàng của chúng. Tuy kết quả nghiên cứu rất đa dạng nhưng nhìn

17
chung, phân loại mới được chấp nhận khá rộng rãi trên thế giới do những tiến
bộ sau [67]:
- Thuật ngữ và định nghĩa đều thống nhất dựa trên mức độ bất thường
về cấu trúc và tế bào học (trật tự và rối loạn trật tự cấu trúc) cùng việc xây
dựng tiêu chuẩn chi tiết cho các tổn thương tiền ung thư và độ mô học u.
- Định nghĩa nhóm tổn thương (độ mô học cao) có nguy cơ tiến triển
cao là ứng viên cần điều trị bổ trợ.
- Loại bỏ các tiêu chuẩn chẩn đoán không rõ ràng trong phân loại của
- Các loại u nhú không có dấu hiệu xâm nhập vào lúc chẩn đoán và ít có
nguy cơ tiến triển nhưng do tiềm năng tái phát nên cần phải lưu ý theo dõi
lâm sàng.
Tuy vẫn còn một số ý kiến trái chiều về tính đa yếu tố mà phân loại đã
đề cập, nhưng sự thật về nguy cơ tái phát và tiến triển lâm sàng không chỉ liên
quan đến mẫu mô học và độ mô học của u mà còn bởi nhiều yếu tố khác nữa
như kích thước u, tính đa ổ của u, thời gian tái phát cũng như phương pháp
điều trị bàng quang trước đây [68]. Tuy nhiên, một điều phải chấp nhận rằng
phân độ này vẫn mang nhiều tính chủ quan và trong tương lai, các nghiên cứu
hiện đại hoặc là HMMD hoặc phân tích phân tử sẽ giúp tăng tính tái lặp trong
chẩn đoán cũng như có được mối liên quan tốt hơn với diễn biến lâm sàng.
Thuật ngữ “quá sản BMTN có tiềm năng ác tính không chắc chắn”
được sử dụng để thay thế cho thuật ngữ “quá sản”. Quá sản là hiện tượng dày
BMTN có hoặc không có đặc điểm tế bào không điển hình ở mức độ tối thiểu
và không có trục nhú thực sự mặc dù thường có hình ảnh biểu mô gợn sóng.
Thực thể này được xem như là mới hình thành và hiện chưa biết mối liên
quan với lâm sàng của nó. Thông thường, tổn thương này thường gặp ở BN có
tiền sử ung thư hoặc nằm kề cận với tổn thương nhú của BMTN. Có vẻ

18
như hầu hết tổn thương này lan rộng ở mặt bên của u nhú. Giả định này được
ủng hộ bởi sự mất đoạn của NST số 9 với tần số cao và bất thường gen
FGFR3 với tần số thấp hơn nhưng có ý nghĩa thống kê.
“Loạn sản biểu mô tiết niệu” được định nghĩa là một loại tổn thương
dẹt có sự bất thường về cấu trúc và tế bào có thể nhận ra được. Những bất
thường này được cho là tổn thương tiền ung thư nhưng thiếu tiêu chuẩn của
UTBMTN tại chỗ. Loạn sản là tổn thương khó xác định về hình thái do được
đánh giá rất khác nhau giữa các nhà giải phẫu bệnh và đồng thời không có
những nghiên cứu lâm sàng đủ lớn chứng minh mối liên quan của chúng với
hậu quả tiến triển thành UTBMTN tại chỗ. Ở BN có tiền sử UTBMTN, chẩn
đoán loạn sản là một thách thức lớn và không phải khi nào cũng thống nhất
giữa các nhà Giải phẫu bệnh. Những thay đổi này có thể là do vị trí sinh thiết,
liệu pháp điều trị nội bàng quang đã được áp dụng hoặc sử dụng tiêu chuẩn
hình thái không giống nhau [67].
1.6.3. Mô bệnh học UTBMTN.
Việc mô tả chính xác hình thái của biến thể mô học luôn được đặc biệt
quan tâm; điều này được thể hiện trong phân loại WHO 2016 về UTBMTN,
trong đó có giới thiệu loại “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo hướng khác”
cho những u có cả thành phần mô học của UTBMTN “típ thông thường” phối
hợp với các hình thái mô học khác [1]. Cả hai vấn đề về việc quyết định điều
trị và việc quản trị cá thể hóa của UTBQ có thể chịu tác động của biến thể mô
học. Điểm nổi bật của phân loại của WHO 2016 về UTBM của hệ tiết niệu, cụ
thể là UTBQ là:
+ Phân loại đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc mô tả chi tiết
hình thái của các biến thể mô học ở UTBQ.
+ Các biến thể mô học được chia thành 2 dưới nhóm là “thuộc BMTN”
và “không thuộc BMTN”, trong đó, dưới nhóm “không thuộc BMTN” chiếm
25% UTBQ.

19
+ Các biến thể mô học hiện là thách thức cho việc chẩn đoán, tiên
lượng và dự báo do đặc điểm lâm sàng và tiềm năng sinh học của chúng rất
khác nhau.
+ Tỷ lệ của biến thể mô học có trong mẫu mô và việc phối hợp giữa
chúng với UTBMTN do nhà Giải phẫu bệnh nghiên cứu, báo cáo.
+ Luôn đánh giá các mẫu mô học khác nhau có trên mảnh mô UTBQ
cắt nội soi qua niệu đạo, đồng thời việc quản trị UTBQ cần được thay đổi cho
phù hợp với giai đoạn lâm sàng và biến thể mô học.
Các nhà Giải phẫu bệnh đôi khi bắt gặp những mẫu mô học độc đáo
(khác thường) và ít gặp nên thường diễn giải sai. Biểu hiện lâm sàng của các
mẫu mô học khác nhau ở những u có mẫu mô học hỗn hợp vẫn còn là vấn đề
cần bàn luận khi so sánh chúng với UTBMTN thông thường có cùng giai
đoạn và độ mô học nhưng một số biến thể mô học có đặc điểm tấn công (như
biến thể UTBM tế bào nhỏ, biến thể UTBM vi nhú) [1]. Như vậy, trọng tâm
của vấn đề không chỉ là xác định mẫu mô học mà còn cả việc báo cáo số
lượng mẫu mô học có trong các mẫu bệnh phẩm. Ngoài ra, các di căn thường
phản ánh mẫu mô học của u nguyên phát. Việc báo cáo các mẫu mô học khác
nhau có thể giúp tăng hiểu biết về tính sinh học của u nguyên phát cùng các
mẫu di căn của chúng. Ví dụ, Rice và CS [69] đã chỉ ra các biến thể mô học
chiếm ưu thế trong di căn hạch lympho bất chấp ưu thế của chúng ở bàng
quang, đặc biệt là biến thể vi nhú (85%) và biến thể tế bào sáng (100%), gợi ý
những biến thể này liên quan với di căn hạch [6]. Hai dưới nhóm: “thuộc
BMTN” và “không thuộc BMTN” phản ánh sự hiện diện của các mẫu đột
biến di truyền đặc hiệu. Hiện vẫn chưa biết tỷ lệ cụ thể của một số biến thể
mô học do chúng rất hiếm gặp, chỉ xảy ra ở một số vùng địa lý và hơn nữa, lại
bị đánh giá không đồng nhất theo nhận định của các nhà giải phẫu bệnh.

20
1.7. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016.
Tiên lượng của UTBMTN phụ thuộc rất nhiều vào việc xác định chính
xác độ mô học của u. Hiện vẫn còn một số hạn chế về những đánh giá khác
biệt giữa các nhà quan sát trong các phân loại của WHO năm 1973 và 2004.
Khả năng lặp lại chẩn đoán vẫn luôn được quan tâm trong các phân loại của
WHO. Do sự khác biệt về mô học giữa các típ u không phải khi nào cũng dễ
phát hiện nên sự không đồng thuận giữa các nhà Giải phẫu bệnh là không thể
tránh khỏi. Phân loại của WHO 2016 gần đây đã cho thấy những tiến bộ hơn
so với phân loại WHO 2004, đặc biệt đã đạt được những tiến bộ về dấu ấn
phân tử trong các biến thể mô bệnh học của UTBMTN.
Một số thay đổi trong phân loại mô học của WHO năm 2016 so với
năm 2004:
* Thêm một số biến thể mới: Biến thể giàu lipid, Biến thể tế bào sáng.
* Chỉnh sửa danh pháp một số tổn thương: “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo
xu hướng khác nhau” của năm 2016 thay cho “UTBMTN xâm nhập: Có biệt
hóa vảy, Có biệt hóa tuyến và Có biệt hóa nguyên bào nuôi” của năm 2004.
* Bỏ “Biến thể giống u lympho”
Vẫn còn những hạn chế cố hữu trong tất cả các hệ thông phân loại u
hiện hành. WHO 1973 giới thiệu khá mơ hồ về phân loại nhóm u độ mô học 2
và lại có độ mô học 1-2 và độ mô học 2-3. WHO 2004 đưa ra khái niệm u có
độ mô học cao và độ mô học thấp cũng như “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm
năng ác tính thấp” vẫn còn được giữ lại trong WHO 2016 trong khi các dấu
ấn phân tử ngày càng phong phú có thể góp phần xác định chính xác hơn độ
mô học của UTBMTN.

21
1.7.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN
1.7.1.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN không xâm nhập
- UTBMTN tại chỗ.
Theo TCYTTG 2016, CIS là tổn thương BMTN dẹt với độ dày biểu mô
khác nhau có các tế bào ác tính về mặt tế bào học. Tế bào u chưa xâm nhập
qua màng đáy biểu mô.
Về mô bệnh học, tổn thương có thể liên quan đến một phần hoặc toàn
bộ chiều dày lớp biểu mô, có thể vẫn còn tế bào dù. Các nhóm nhỏ tế bào u
nằm rải rác và xen lẫn với các tế bào BMTN bình thường (mẫu dạng paget).
Nhân tế bào giảm biệt hoá rõ giống UTBMTN độ cao (nhân lớn đa
hình, tăng sắc, chất nhiễm sắc rất thô, hạt nhân lớn) với các nhân chia không
điển hình lan tới tế bào lớp trên của biểu mô tiết niệu, mất cực tính của nhân.
Bào tương ưa eozin hoặc lưỡng sắc. Tế bào u mất khả năng dính kết
[70],[71],[72]. Các ổ Von Brunn và viêm bàng quang thể nang (cystitis
cystica) có thể bị thay thế hoàn toàn hoặc từng phần bằng các tế bào ác tính.
Trong UTBM tại chỗ thường hay gặp típ tế bào nhỏ hơn. Mức độ bất thường
của tế bào ở từng vị trí cũng không giống nhau. Trong lớp dưới niêm mạc
thường có ngấm các tế bào viêm, đôi khi có phù và sung huyết niêm mạc.
Về HMMD trong TH bình thường, CK20 chỉ dương tính với lớp tế bào
dù, trong khi với CIS lại cho phản ứng ở toàn bộ chiều dày lớp biểu mô.
CD44 thường bộc lộ ở lớp đáy của biểu mô tiết niệu bình thường nhưng trong
CIS lại không bộc lộ. Tổn thương CIS bộc lộ với tỷ lệ cao Ki67 và p53
thường mạnh và lan tỏa [73].
- UTBMTN nhú không xâm nhập
Theo WHO năm 2016, UTBMTN nhú không xâm nhập là tăng sinh ác
tính của BMTN nhú kèm theo một số mức độ rối loạn về cấu trúc và tế bào có

22
thể nhìn thấy được ở độ phóng đại thấp đến trung bình và không có dấu hiệu
xâm nhập qua màng đáy biểu mô [74].
** UTBMTN nhú độ thấp: tổn thương gồm các nhú mảnh chia nhánh trên diện
rộng. Ở độ phóng đại thấp, các nhú có cấu trúc khá trật tự nhưng ở độ phóng
đại vừa, một số nhú mất cực tính biểu mô cùng với nhân không đều và đa
hình ở mức độ nhẹ. Nhân chia có thể có hoặc không nhưng nhân không điển
hình và có thể tìm thấy ở vùng xa màng đáy [74],[29].
** UTBMTN nhú độ cao: Các nhú có thể hòa nhập với nhau nên trông mô u
đặc hơn. Các rối loạn về tế bào học như kích thước nhân không đều, nhân đa
hình và không đều thường được nhìn thấy rõ ràng ngay ở độ phóng đại thấp.
Hạt nhân nổi trội và cũng không đều, nhiều nhân chia (không điển hình và
không đều). Chiều dày của BMTN rất khác nhau và một số u có nhân không
biệt hóa rõ ràng. Bộc lộ điển hình các dấu ấn miễn dịch sau: GATA3, CK20,
p63, CK5/6 và cytokeratin trọng lượng phân tử cao.
** UTBMTN nhú có mẫu đảo ngược: Một số UTBMTN có mẫu phát triển đảo
ngược. Tổn thương đặc trưng là nhú chia nhánh cùng các dây biểu mô tiết
niệu nối thông nhau. Một số nhú phát triển bành trướng, đường ranh giới giữa
mô đệm với biểu mô vẫn còn mềm mại. Đặc điểm cấu trúc và tế bào giống
với UTBMTN độ thấp và độ cao. Theo kinh điển, các u này không có phản
ứng mô đệm, vẫn còn duy trì cấu trúc mạch mảnh ở ranh giới giữa mô đệm và
biểu mô; không xâm nhập cơ niêm và mô đệm [74].
- U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp
Về mô bệnh học, ở độ phóng đại thấp, u BMTN nhú có tiềm năng ác tính
thấp có cấu trúc nhú được phủ bởi BMTN với nhiều lớp tế bào hơn so với
BMTN bình thường nhưng không có dấu hiệu bất thường về cấu trúc do không

23
mất cực tính. Về tế bào học, u có vẻ khá đơn điệu với các tế bào gần như giống
nhau. Hầu hết nhân tế bào hơi to hơn và xếp chồng lên nhau nhiều hơn so với
bình thường, nhân có khía có thể gặp; tuy nhiên, ở độ mô học cao lại ít có dấu
hiệu này. Hạt nhân hoặc không có hoặc không rõ ràng. Chất màu nhân khá đồng
điệu; không có nhân tăng sắc phân bố rải rác. Đặc điểm này gặp trong UTBMTN
nhú độ thấp. Nhân chia vô cùng hiếm và thường khu trú ở lớp đáy [74].
1.7.1.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập.
- UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo xu hướng khác nhau.
UTBMTN từ lâu đã được biết luôn có xu hướng biệt hóa rất khác nhau gồm
biệt hóa vảy, tuyến, tế bào nhỏ, nguyên bào nuôi hoặc biểu mô xoang nội bì.
UTBMTN xâm nhập rất đa dạng về mẫu hình thái học. Một số mẫu
khác biệt tới mức được ghi nhận như những biến thể đặc biệt của UTBMTN.
Nói chung, các u được xếp loại biến thể đặc biệt là do mẫu mô học của chúng
giả lành tính; chúng có thể rất giống u khác hoặc liên quan đến điều trị hoặc
tiên lượng đặc biệt. Những u có đặc tính lâm sàng tấn công hơn thì thường là
u có giai đoạn bệnh muộn.
+ Biệt hóa vảy.
Theo định nghĩa, tổn thương được coi là biệt hóa vảy khi xuất hiện cầu
nối gian bào hoặc chất sừng có hay không có mối liên quan tới HPV [75]. Các
nghiên cứu gen gần đây đã phát hiện 3 dưới típ UTBMTN xâm nhập có biệt
hoá vảy là đáy/giống vảy, lòng ống và giống p53 [76],[77]. Dưới típ đáy về
hình thái học thường có tế bào u dạng vảy hoặc vảy thực sự. Tế bào u bộc lộ
với CK5 nhưng âm tính với CK20.
+ Biệt hóa tuyến.
Tổn thương được coi là biệt hóa tuyến khi xuất hiện cấu trúc tuyến
trong mô u [75],[78]. Trong biệt hóa tuyến, rất thường gặp hình thái tuyến

24
ruột, trông giống các tuyến trong UTBM tuyến đại tràng, UTBM tuyến nhầy có
thể có hoặc không có tế bào dạng nhẫn. Tổn thương biệt hóa tuyến cần được
phân biệt với các khoảng giả tuyến có thể gặp trong mô UTBMTN thông thường.
HMMD của vùng u biệt hóa tuyến dương tính với CK20 và CDX2. Trong một số
TH, các dấu ấn tiết niệu như GATA3, p63, cytokeratin trọng lượng phân tử cao
cũng bộc lộ nhưng cũng có thể hoàn toàn âm tính [79].
+ Biệt hóa nguyên bào nuôi.
Biệt hóa nguyên bào nuôi được ghi nhận bằng các tế bào u khổng lồ
đứng riêng lẻ trông giống hợp bào nuôi khổng lồ và trong một số TH không
thể phân biệt với UTBM màng đệm nếu chỉ sử dụng kỹ thuật nhuộm thường
quy. Những TH βhCG được phát hiện bằng HMMD chiếm khoảng 35% các u
không có bằng chứng biệt hóa nguyên bào nuôi về mô học [80],[81]. βhCG
rất ít gặp trong mô UTBMTN độ cao và mức cao βhCG trong huyết thanh
chiếm 20 – 76% UTBMTN di căn.
- Các biến thể khác của UTBMTN.
+ Biến thể dạng ổ.
Đặc điểm khá hiền lành về tế bào học so với các thể UTBMTN xâm
nhập khác. Mẫu điển hình là mẫu rối loạn tăng sinh có giới hạn và tạo nhiều ổ
nhỏ hợp nhất nằm phía dưới BMTN. Những ổ nhỏ mô u xâm lấn trong mô
đệm, gồm các cấu trúc ống, vi nang và ổ lớn. Phía rìa tổn thương thường có
ranh giới không đều do mô u xâm lấn. Nhân tế bào thường nhỏ hoặc không rõ
tính điển hình hoặc chỉ có một số tế bào không điển hình thường nằm phía
đáy tổn thương đôi khi khá dễ bắt gặp nhân chia. Mô đệm có những ổ xơ sợi,
hoặc dạng nhầy điển hình hoặc không có đáp ứng [82]. Biến thể dạng ổ này
có thể phối hợp với UTBMTN típ thông thường. Hai tổn thương cần được
phân biệt nhất, gồm u tuyến sinh thận (nephrogenic adenoma) và các ổ von

25
Brunn. U tuyến sinh thận có biểu mô lót ống là lớp đơn tế bào dạng khối
vuông, trụ hoặc tế bào dạng đầu đinh lớn. Các dấu hiệu giúp phân biệt với các
ổ von Brunn tăng sinh gồm nhiều ổ nhỏ đang hợp nhất và đáy xâm nhập của
tổn thương. Những ổ tế bào biểu mô trông hiền lành nằm trong lớp cơ niêm
chính là ổ UTBM, không được phép nhầm với ổ von Brunn. Ở niệu quản và
bể thận, ổ von Brunn trông rất giống các ổ UTBM tới mức không nên chẩn
đoán ung thư thể ổ thuần khiết trên các mảnh sinh thiết tại những vị trí này.
UTBM thể ổ lớn được phân biệt với mẫu phát triển đảo ngược của UTBM
không xâm nhập bằng các dấu hiệu như xâm nhập cơ niêm, tính chất đa hình
của các ổ xâm nhập hoặc có phản ứng mô đệm. Các dấu ấn bộc lộ tương tự so
với biến thể thông thường, như bộc lộ GATA3, CK34BE12, p63, CK7, CK20.
Trong một số TH đặc biệt, việc phát hiện đột biến gen khởi động TERT sẽ rất
có giá trị [83],[84].
+ Biến thể vi nang (Microcystic).
UTBMTN biến thể vi nang có mẫu mô học đặc trưng là các vi nang
phần lớn dạng tròn tới dạng bầu dục (kích thước từ 1 – 2 mm), được lót bởi
biểu mô hiền lành hoặc trông như nhân trần. Lòng ống chứa chất tiết có thể bị
canxi hóa. Gần như không có phản ứng mô đệm. Các nang ác tính xâm nhập
cả vào lớp cơ bàng quang. Thường rất khó phân biệt với biến thể biệt hóa
tuyến/ống của BMTN. Bộc lộ miễn dịch trong biến thể nang gồm GATA3,
S100, CK7, CK20, p63 và CK34BE12, uroplakin III và thrombo-modulin. Mô
bệnh học dễ nhầm với một số tổn thương lành tính như viêm bàng quang thể
nang và viêm bàng quang thể tuyến [83],[85].
+ Biến thể vi nhú.
UTBM vi nhú thường là các ổ hoặc tập hợp nhỏ tế bào u, được bao
quanh bằng hốc nhỏ, trông giống hình ảnh xâm nhập mạch. Hình ảnh đặc
trưng của tổn thương là nhiều ổ nhỏ tế bào u không có lõi mạch nằm trong

26
khoang/ hốc nhỏ. Các tế bào u trong UTBM vi nhú có nhân không điển hình
có xu hướng nằm phía ngoại vi của ổ và tổn thương được xếp vào độ cao. Bào
tương hốc hóa cùng với chu vi nhân xoắn vặn (cũng được gọi là dạng nhẫn) là
tiêu chuẩn đặc trưng về tế bào học và thường có xâm nhập mạch [86],[87].
Mô u bộc lộ với GATA3 (88%), S100 (96%), uroplakin II (91%), uroplakin
III (33%), CK7 (95%), CK20 (61%), p63 (69%), thrombomodulin (49%), CK
trọng lượng phân tử cao (96%). Bộc lộ quá mức MUC1, CA125 mặc dù
không đặc hiệu. Khuếch đại quá mức ERBB2 (Her2) thường gặp trong biến
thể này hơn so với UTBMTN thông thường [83],[88]. Biến thể vi nhú thường
phối hợp với UTBMTN thông thường hoặc biến thể mô học khác. Hiện chưa
có ngưỡng đặc hiệu nào để xếp vào loại UTBM vi nhú (có thể là bất cứ tỷ lệ
nào, thậm chí <10% thành phần vi nhú).
Cấu trúc giống vi nhú có thể gặp trong UTBMTN nhú không xâm nhập.
Các nhú này có cấu trúc đặc trưng với kích thước nhỏ, mảnh như sợi chỉ, rất
hiếm khi có trục xơ mạch. Nếu cấu trúc nhú này chỉ tồn tại trong thành phần
không xâm nhập thì u sẽ không được xếp vào loại UTBM vi nhú.
+ Biến thể giống u lympho-biểu mô.
Về mô bệnh học, u này trông khá giống u lympho biểu mô của vòm
họng. Thường gặp u ở nam giới sau tuổi trung niên với độ tuổi trung bình 69.
Đái máu là dấu hiệu thường gặp nhất và hầu hết BN ở giai đoạn T2-3.
Biến thể này có thể thuần khiết hoặc chiếm tỷ lệ trội hơn hoặc phối
hợp khu trú với UTBMTN típ thông thường hoặc biến thể khác. Về mô học, u
gồm các ổ, mảng và dây các tế bào không biệt hóa với nhân lớn đa hình và hạt
nhân nổi trội, bờ bào tương không rõ ràng nên trông có dáng vẻ hợp bào. Nền
của tổn thương chủ yếu là ngấm các lympho bào T và B, một số tương bào,

27
mô bào, đôi khi có bạch cầu đa nhân trung tính và ưa toan; rất hiếm khi bạch
cầu đa nhân ưa toan chiếm ưu thế. Trong một số TH, có thể gặp thành phần
không xâm nhập của BMTN. Tế bào u phản ứng với một số cytokeratin và
bộc lộ p63, GATA3 [67],[89],[90],[91]. Có thể nhầm u này với tổn thương
tăng sinh mô lympho hoặc viêm bàng quang mạn tính mức độ nặng; tuy
nhiên, nếu xem xét cẩn thận hoặc nhuộm cytokeratin sẽ phân biệt được chúng.
UTBM giống u lympho biểu mô cũng được mô tả ở phần niệu đạo, bể
thận và niệu quản. Tổn thương không liên quan với EBV (Epstein Barr virus).
+ Biến thể dạng tương bào/tế bào nhẫn/lan tỏa.
Đái máu là biểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh và khi soi bàng quang,
niêm mạc thường phù nề [92],[93]. Biến thể dạng tương bào gồm các tế bào u
giống tương bào hoặc bạch cầu đơn nhân. Tổn thương đặc trưng về mô bệnh
học là các tế bào u đơn độc, mất khả năng kết dính nhau, phân tán trong mô
đệm dạng nhầy hoặc lỏng lẻo. Các tế bào u có bào tương ưa eosin hoặc sáng
với nhân lớn, tăng sắc, lệch tâm hoặc ở trung tâm kèm hạt nhân nhỏ. Tính
không điển hình về tế bào học chỉ ở mức tối thiểu. Trong một số TH, có thể
bắt gặp thành phần không xâm nhập (CIS hoặc UTBM nhú) và những ổ tế bào
u kết đặc trong mô đệm ngay dưới biểu mô. Thành phần UTBMTN độ cao có
thể xuất hiện trong khoảng 50% các TH. Ngoài hình thái dạng tương bào,
trong u còn có số lượng rất khác nhau các tế bào tách biệt với bào tương hốc
hóa dạng tế bào nhẫn kèm chế nhầy nội bào hoặc không. Rất nhiều y văn đã
báo cáo UTBM tế bào nhẫn của bàng quang không liên quan với các chất
nhầy ngoại bào, theo quan điểm hiện này, chúng được xếp vào loại UTBM
dạng tương bào. Khác với UTBM tuyến nhầy có các tế bào nhẫn, u này không
liên quan với chất nhầy ngoại bào [83],[94],[95],[96],[97]. Tế bào u bộc lộ

28
cytokeratin (AE1/AE3, CK7, CK20, CK34BE12), p63, GATA3, uroplakin II
và uroplakin III. Phần lớn các u mất bộc lộ màng với E-cadherin thường liên
quan với đột biến mất đoạn của gen này, tương tự với đột biến mất đoạn gen
được mô tả trong UTBM tiểu thùy tuyến vú. HMMD với dấu ấn lympho hoàn
toàn âm tính nhưng tế bào u lại dương tính với CD138 [98]. Hầu hết biến thể
này ở giai đoạn tiến triển (muộn) với các tế bào u xâm nhập sâu và lan tỏa
trong lớp cơ và mô quanh bàng quang và nguy cơ cao lan tràn vào phúc mạc.
+ Biến thể dạng sacom (sarcomatoid).
Biến thể dạng sacom của UTBMTN cho thấy không thể phân biệt được
với sacom về mô bệnh học. Tuổi trung bình của người bệnh là 66 tuổi, tỷ lệ
nam/nữ là 3/1và thường gặp đái máu đại thể [99]. Về đại thể, tổn thương có
kích thước lớn, dạng polyp với bờ xâm nhập kèm với hoại tử, chảy máu và
hốc hóa. Về vi thể, biến thể dạng sacom có thể phối hợp với nhiều thành
phầm mô học khác của UTBMTN như dạng vảy, tuyến, thông thường, tế bào
nhỏ, trong đó, thành phần dạng sacom chiếm ưu thế. Vùng mô dạng sacom có
các thành phần tế bào thoi hoặc thành phần tế bào đa hình có độ mô học cao.
Có thể gặp những thành phần dị loại khác như sacom xương, sacom sụn,
sacom cơ vân, sacom cơ trơn, sacom mỡ và sacom mạch. Thành phần dị loại
có thể được ghi nhận trong chẩn đoán. Khoảng 80% các tế bào biểu mô trong
u bộc lộ vimentin, trong khi thành phần dạng sacom lại bộc lộ cytokeratin ít
nhất là dạng ổ khu trú, thường là cytokeratin trọng lượng phân tử cao và có
thể cả p63, GATA3 [100],[101],[102]. Chẩn đoán phân biệt gồm các nốt tế
bào thoi sau phẫu thuật, UTBMTN có mô đệm giả sacom, u nguyên bào xơ cơ
viêm và sacom nguyên phát của bàng quang.

29
+ Biến thể tế bào khổng lồ.
Biến thể tế bào khổng lồ rất hiếm gặp, thường ở dạng tấn công và luôn
phối hợp với biến thể thông thường. Thành phần UTBM tế bào khổng lồ đa
hình (chiếm 20 – 100% mô u) là những tế bào u khổng lồ rất kỳ quái trông
giống như UTBM tế bào khổng lồ của phổi. Thường không có sự chuyển tiếp
từ UTBMTN kém biệt hóa độ cao tới UTBM không biệt hóa với tế bào u đơn
nhân, sau đó là UTBM tế bào khổng lồ có nhân không điển hình. Hình ảnh
phổ biến là nhân chia điển hình hoặc không điển hình, xâm nhập cơ niêm và
hoại tử lan rộng. Biến thể này thường gặp ở người già, nam giới và phân biệt
với biến thể có sự biệt hóa nguyên bào nuôi hoặc giống hủy cốt bào [103].
+ Biến thể kém biệt hóa.
Biến thể kém biệt hóa (kể cả các u có tế bào khổng lồ giống hủy cốt
bào) gồm phổ rộng các u có hình thái hỗn hợp (như UTBM không biệt hóa tế
bào nhỏ), UTBM dạng sacom, UTBM tế bào khổng lồ và UTBM không biệt
hóa không kèm định danh khác (NOS). Một loại dưới nhóm của u này là
UTBM không biệt hóa giàu hủy cốt bào thường chủ yếu là do phản ứng giống
hủy cốt bào tạo ra và về hình thái trông rất giống u tế bào khổng lồ của xương.
U gồm các tế bào ác tính đơn nhân không biệt hóa (dương tính với dấu ấn
biểu mô) và tế bào nhiều nhân giống hủy cốt bào (dương tính với dấu ấn đại
thực bào). Tất cả các UTBM kém biệt hóa có thể phối hợp với biến thể khác
của UTBMTN hoặc biến thể có xu hướng biệt hóa khác, gồm biệt hóa dạng
vảy, dạng tuyến [104],[105].
+ Biến thể giàu lipid.
UTBMTN giàu lipid được đặc trưng bởi tế bào lớn giống nguyên bào
mỡ với một hoặc nhiều hốc bào tương sáng làm lõm nhân tế bào. Dưới kính

30
hiển vi điện tử, các hốc bào tương chứa lipid thực sự. Thành phần giàu lipid
chiếm 10–50% mô u và thường phối hợp với biến thể thông thường hoặc biến
thể khác của UTBMTN và ở giai đoạn bệnh muộn [106],[107],[108].
+ Biến thể tế bào sáng.
UTBMTN tế bào sáng (giàu glycogen) gồm các tế bào chứa nhiều
glycogen trong bào tương làm cho bào tương tế bào sáng hơn, gợi hình ảnh
UTBM tế bào thận típ tế bào sáng. Các tế bào sáng vẫn giữ được mẫu xâm
nhập điển hình của UTBMTN và thường phối hợp với thành phần tại chỗ
hoặc thành phần nhú hoặc phối hợp với UTBMTN thông thường dạng xâm
nhập. Tế bào u nhuộm dương tính với PAS nhưng sẽ âm tính nếu mảnh cắt
được xử lý bằng enzym tiêu hóa [109]. Tế bào u bộc lộ dấu ấn miễn dịch với
GATA3, S100, p63, thrombomodulin, CK7 và CK20. [83].
1.7.1.3. Đặc điểm mô bệnh học UTBM tế bào vảy.
- UTBM tế bào vảy thuần khiết (pure).
Về mô bệnh học, UTBM tế bào vảy được áp dụng cho những u có
thành phần tế bào vảy thuần khiết với điểm đặc trưng là hình ảnh cầu sừng và
cầu nối gian bào. Nếu UTBMTN tại chỗ hoặc bất kỳ thành phần nào của
UTBM thông thường được tìm thấy cùng những vùng UTBM vảy thì những u
đó sẽ được phân loại vào nhóm UTBMTN có biệt hóa vảy. Các dấu hiệu như
dị sản vảy sừng hóa nằm kề sát biểu mô dẹt, đặc biệt nếu đi kèm với loạn sản,
thường giúp ích cho chẩn đoán UTBM tế bào vảy. Hầu hết UTBM tế bào vảy
của bàng quang là kém biệt hóa hoặc biệt hóa vừa. UTBM vảy biệt hóa cao
gồm các ổ, đảo tế bào vảy sừng hóa, rất rõ cầu nối gian bào và nhân đa hình
chỉ ở mức tối thiểu. UTBM tế bào vảy kém biệt hóa đặc trưng bởi các tế bào u
có tỷ lệ nhân/bào tương cao, nhân đa hình rõ, nhiều nhân chia và biệt hóa vảy

31
khu trú. Típ dạng đáy của UTBM tế bào vảy rất hiếm gặp và thường xuất hiện
ở những BN phải đặt sond tiểu trường diễn và có liên quan với HPV. Một số
dấu ấn như desmoglein 3, CK14 và MAC387 được cho là những dấu ấn quan
trọng liên quan đến biệt hóa vảy của BMTN [110],[111].
- UTBM típ mụn cơm (Verrucous).
UTBM típ mụn cơm là u biểu mô vảy ác tính gồm nhiều nhú hình lá,
được lót bởi các nếp gấp dày của BMTN biệt hóa cao, phát triển lồi lên trên
bề mặt biểu mô hơn là cắm sâu xuống ranh giới xâm nhập [74].
Về mô bệnh học, u có đặc điểm tương tự như xuất phát từ các cơ quan
khác. Chúng phát triển lên phía trên bề mặt biểu mô với các nhú dày lớp tế
bào gai (acanthosis) và dày sừng, tính đa hình về cấu trúc và tế bào chỉ ở mức
tối thiểu, bờ lấn xuống thường tròn, không có ổ xâm nhập với bờ không đều
dạng răng cưa [112],[113].
1.7.1.4. Đặc điểm mô bệnh học UTBM tuyến.
- UTBM tuyến: UTBM tuyến là u ác tính xuất nguồn từ BMTN có kiểu hình
tuyến thuần khiết về mô học.
** UTBM tuyến típ ruột: UTBM tuyến típ ruột của BMTN tương tự như
UTBM tuyến típ ruột của đường tiêu hóa. Các tuyến được lót bởi biểu mô giả
tầng chế nhầy với tính đa hình rõ của tế bào biểu mô và có chất hoại tử trung
tâm tuyến [114].
** UTBM tuyến típ nhầy: Các tế bào u thường tập trung thành ổ nhỏ bơi
trong bể chất nhầy mucin. Đôi khi có ít tế bào dạng nhẫn đứng rời rạc [74].
** UTBM tuyến hỗn hợp: Thành phần u gồm hỗn hợp cả típ nhày và típ ruột.
Trong một số TH, khi các tuyến ác tính không giống típ đặc biệt, u được xếp
vào loại không kèm định danh khác (NOS).

32
Về hóa mô miễn dịch: panel miễn dịch trùng lặp với panel miễn dịch
trong UTBM tuyến của ống tiêu hóa. Tế bào u bộc lộ CDX2 và CK20. Beta-
catenin (+) trong u nguồn gốc đại tràng nhưng âm tính trong u bàng quang
nguyên phát [74].
- U tuyến nhung mao.
U tuyến nhung mao là u lành tính hiếm gặp của đường tiết niệu và ống
dây rốn (urachus) và giống u tuyến nhung mao của đại tràng về mô bệnh học.
Đặc điểm mô học của u có các vi nhú kéo dài (nhung mao), được lót
bởi biểu mô típ ruột. Hầu hết các u có loạn sản độ thấp và thậm chí có cả
UTBM tuyến tại chỗ. U có phản ứng miễn dịch với CK7, CK20 và CDX2
nhưng âm tính với GATA3, PSA và phosphatase đặc hiệu tuyến tiền liệt. Có
thể gặp hiện tượng bộc lộ sai lạc kháng nguyên tuyến tiển liệt (P501S và
kháng nguyên màng đặc hiệu tuyến tiền liệt).
1.8. Hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN.
Kĩ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD) và các dấu ấn HMMD thường
được sử dụng trong chẩn đoán u và là công cụ chẩn đoán không thể thiếu
trong một số trường hợp. Việc áp dụng HMMD trong chẩn đoán mô bệnh học
UTBMTN chủ yếu nhằm các mục đích sau:
- Xác định nguồn gốc biểu mô tiết niệu tại những vị trí di căn hoặc
những trường hợp u có đặc điểm mô học không điển hình.
- Phân biệt giữa bất thường phản ứng và UTBMTN tại chỗ.
- Hỗ trợ trong đánh giá giai đoạn.
- Phân biệt các loại tổn thương tế bào hình thoi tại bàng quang.
- Loại trừ những di căn từ vị trí khác đến nhưng hình ảnh mô học có thể
giống UTBMTN [115].

33
Hiện nay mặc dù không có dấu ấn HMMD nào sử dụng thường quy
trong thực hành, nhưng gần đây một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra sự liên
quan giữa kiểu hình bộc lộ bất thường của CK20, p63 và mức độ bộc lộ cao
của Ki67 với độ mô học và giai đoạn bệnh học của UTBMTN cũng như có
khả năng dự báo sự tái phát và tiến triển của khối u sau khi phẫu thuật.
CK20: Cytokeratin là một họ gia đình các sợi trung gian có bản chất
polypeptid tham gia cấu tạo bộ xương tế bào [34]. CK20 là một cytokeratin có
thể được tìm thấy trong các tế bào biểu mô dạ dày, ruột, các tế bào Merkel và
các tế bào biểu mô đường niệu. CK20 chỉ dương tính ở lớp tế bào dù bề mặt
hoặc một vài tế bào trung gian của lớp biểu mô bình thường; tuy nhiên khi
mức độ bộc lộ vượt quá các giới hạn trên thì có thể gợi ý UTBMTN tiến triển
[11]. Một số nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa mức độ bộc lộ CK20
tăng theo độ mô học và giai đoạn.
p63: là một protein gồm ít nhất 06 dạng đồng phân protein khác nhau
tương đồng với protein ức chế p53 được tạo ra bởi 01 gen duy nhất bởi hai
trình tự khởi động và ghép nối thay thế của phiên mã ARN. Một số dạng đồng
phân nhất định có khả năng chuyển hoá các gen mục tiêu p53 gây ra sự bắt
giữ và quá trình chết theo chương trình của tế bào u. Một số đồng phân khác
đóng vai trò chủ yếu chi phối, ức chế liên quan tế bào gốc và tế bào dự trữ.
Các đồng phân khác nhau chi phối riêng lẻ và có vai trò khác nhau trong biến
đổi khối u. Một số nghiên cứu gần đây cho rằng sự thay đổi mất bộc lộ p63
liên quan đến giai đoạn tiến triển ung thư bàng quang ở người [12].
Ki67: Kháng nguyên KI-67 hay còn được gọi là Ki67 hay MKI67 là
một protein của nhân tế bào, được mã hóa với gen MKI67 nằm trên NST số
10 [116]. Tham gia hình thành phức hợp nhân đôi DNA, Protein này có chức

34
năng như một dấu ấn của sự tăng sinh tế bào và sự bộc lộ Ki67 trong HMMD
được dùng để dự đoán hoạt động tăng sinh, do đó có thể dự đoán độ ác tính
trong u. Nhiều nghiên cứu trên ung thư biểu mô tiết niệu cho thấy có sự tương
quan giữa giai đoạn, độ mô học của u và sự dương tính của Ki67 [13].

35
CHƢƠNG 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm 158 bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu
được phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u nguyên phát tại hệ tiết niệu và vét hạch
nếu có. Các bệnh nhân nghiên cứu đều có đầy đủ hồ sơ bệnh án, tiêu bản và
các khối nến lưu trữ đảm bảo chất lượng tại Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện
Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ tháng 1/2018 đến tháng 3/2019.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Các bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u nguyên phát của
hệ tiết niệu và có kết quả chẩn đoán mô bệnh học là UTBMTN.
- Mỗi bệnh nhân nghiên cứu đều có đủ tiêu bản H.E thường quy và khối
nến, trong đó khối nến được lưu trữ tốt còn đủ bệnh phẩm thực hiện nhuộm
lại HE và chất lượng mẫu tốt để nhuộm hóa mô miễn dịch.
- Có hồ sơ bệnh án được lưu trữ với đầy đủ thông tin cần thiết cho bệnh
án nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Các trường hợp đã được hoá trị hoặc xạ trị trước phẫu thuật.
- Các ung thư thứ phát xâm lấn hệ tiết niệu.
- Không đủ tiêu bản H.E hoặc bệnh án, không đủ thông tin cần cho
nghiên cứu.
- Khối nến không đảm bảo số lượng mẫu cần thiết để thực hiện nhuộm
hoá mô miễn dịch hoặc không bộc lộ kháng nguyên khi nhuộm hoá mô miễn
dịch khi có chứng ngoại kèm theo.

Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Và Một Số Dấu Ấn Hóa Mô Miễn Dịch Trong Ung Thƣ Biểu Mô Tiết Niệu.doc

Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Và Một Số Dấu Ấn Hóa Mô Miễn Dịch Trong Ung Thƣ Biểu Mô Tiết Niệu.doc

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Và Một Số Dấu Ấn Hóa Mô Miễn Dịch Trong Ung Thƣ Biểu Mô Tiết Niệu.doc

Similar to Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Và Một Số Dấu Ấn Hóa Mô Miễn Dịch Trong Ung Thƣ Biểu Mô Tiết Niệu.doc (20)

More from Dịch vụ viết đề tài trọn gói 0934.573.149

More from Dịch vụ viết đề tài trọn gói 0934.573.149 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (10)

Nghiên Cứu Đặc Điểm Mô Bệnh Học Và Một Số Dấu Ấn Hóa Mô Miễn Dịch Trong Ung Thƣ Biểu Mô Tiết Niệu.doc