EPIGENETIKAI ÉS GENETIKAI VIZSGÁLATOK FOLLICULÁRIS LYMPHOMÁBAN
Adolescens ALL kezelési program
1. Adolescens ALL kezelési program
Kiss C, Rejtő L, Molnár A, Nagy K, Udvardy M
Észak-Kelet Magyarországi Hematológiai és Transzplantációs Módszertani és
Koordinációs Központ
Gaynon PS et al: Blood, 14, 2000
2. AYA ALL Trial Comparsion AYA Patients/Median age, y CR Rate Survival Rate
kórlefolyása United States (7 years OS)
felnőtt- CALGB 124/19 90% 46
és CCG 197/16 90% 67
gyermek- France (5 years EFS)
hematológiai LALA-94 100/18 83% 41
centrumokban FRALLE-93 77/16 94% 67
The Netherlands (5 years EFS)
Lehetséges HOVON 73/20 91% 38
különbségek: DCOG 47/12 98% 71
Italy (2 years OS)
GIMEMA 95/16 89% 71
BIOLÓGIAI ?,
AIEOP 150/15 94% 80
KEZELÉSI ?,
United Kingdom (5 years OS)
PSYCHOSZOC. UKALLXII/E2993 67/15-17 94% 56
TÉNYEZŐK? ALL97 61/NA 98% 71
Eltérő Sweden (5 years OS)
PROTOKOLL- Adult ALL Grp 99/18 90% 39
FEGYELEM ? NOPHO-92 36/16 99% 74
3. Az AYA korcsoport javuló kórlefolyása megtorpant,
(és elmarad a gyermekkori ALL egyenletesen javuló túlélési
eredményétől)
100
90
80
70 15-19
20-29
60
30-44
50 45-59
40 60+
0-14 Hungary
30
0-14 Germany
20
10
0
1978- 1983- 1988- 1993- 1998- 2002-
1982 1987 1992 1997 2002 2006
4. É-K magyarországi retrospektív SFF ALL klinikai tanulmány
(1999-2010) I. – epidemiológia, immunológia és genetika
t(12;21)
2
t(4;11)
14-18 t(9;22)
év nincs adat
19-30
18 18
év
biphenotípusos BCP
Érett B
Kiss C, Molnár A, Szegedi I,
My+ Szász R, Simon R,
T Kelemen Á, Nagy Z, Radványi
G, Nagy K, Udvardy M
Nincs adat
5. É-K magyarországi retrospektív SFF ALL PGR
klinikai tanulmány II. - Kórlefolyás PPR
NA
KR
Therápia
Relapszus,
refrakter/ Él,
Tartós
Indukció Meghalt
remisszió
alatti
halálozás
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Él, 1,0
Complete Censored
Meghalt Cumulative Proportion Surviving
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
8 12 11
7 0,4
0,3 A gyermekkori ALL
0,2 túlélési eredmények
0,1 javulása hazánkban ALL BFM 90
ALL BFM 95
0,0
ALL88
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
ALLIC 2002
Time
6. Biológiai különbségek?
FELNŐTTKORI ALL
Prognosztikai tényezők Standard
tényez ta Kedvezőtlen
Életkor <35 év >60 év
Fvs <30 G/L >50 G/L
Immunfenotípus kortikális T-sejt korai/érett T-sejt
Genotípus NOTCH1 Ph+/MLL-AF4/MLLátr
hypodipl./triploid
komplex
MRD <0.01 postind. >0.01? >0.05? PI
GYERMEKKORI ALL
Kedvező Kedvezőtlen
Életkor FXIII+ ? 1-10 év csecsemőkor, >10 év
Fvs < 20 G/L (BFM) > 100 G/L
Immunfenotípus CALLA (CD10)+ korai T-sejt
Genotípus hyperdiplod B hypodiploid, kompl.
TEL-AML1 Ph+/MLL-AF4/MLLátr
NOTCH-1 IKZF, CRLF, JAK
MRD <0.1 D15, <0.01 pI >0.01? >0.05? PI
7. A MRD befolyása az AYA ALL kórlefolyására
Bassan R et al. Blood 2009;113:4153-4162
8. Különbségek a kezelésben I.
Gyermek Protokoll Felnőtt Protokoll
• Nagyobb a nem- • A kezelés időtartama
myelosuppresszív rövidebb
ágensek dózisa • Nagyobb a
• Folyamatos fenntartó myelosuppresszív
terápia 2-3 évig gyógyszerek dózisa
FRALLE
LALA
9. Gyermekkori ALL tanulmányokból
származó terápiás megfontolások
A postindukciós terápia erősítése javítja az EFS-t
Terápiás válasz-arányos további terápia
CNS irradiáció csökkentése/elhagyása
A dexamethasone hatékonyabb mint a prednisolone, de
gyakrabban okoz osteonecrosist
A nem folyamatos dexamethasone adása csökkenti az
osteonecrosis előfordulását
A (m)HD-methotrexát nélkülözhetetlen része a kezelésnek
A késői intenzifikáció csökkenti a relapszus-rátát
Hosszú fenntartó terápia szükséges
10. Protokollfegyelem/tpasztalat;
Pszichoszociális különbségek
Betegtrészvételi szám klinikai tanulmányokban
BETEGEK: ORVOSOK:
Compliance,
eltérő igények, Átlagos trápiás halasztás
ápolási különbségek, (az indukció után) -
„emancipált betegek” FRALLE: 2 nap
LALA: 7 nap
Életkor a besorolás idején
A centrumok szerepe KR 5-éves OS
Finn felnőtt leukémia protokoll 97% 60 %
(5 CENTUM KEZELI A BETEGEKET !)
NOPHO (gyermekgyógyászati) 96% 67 %
(MÁS M.CSOPORTOK) ≈ 95% ≈ 40 vs. 70%
11. BFM ALL-IC 2009, FC-MRD-based, L-Asp-intensive,
childhood ALL clinical trial – can it be used for AYA ALL
treatment?
Age 1-5y and Age<1 or>=6y Blasts d8 >= 1.0 G/l or
Diagnosis WBC<20,000 or WBC>=20,000 t(9;22), or t(4;11), or
Day 8 Pre-B phenotype T-phenotype Hypodiploidy < 44 Cr
And blasts d8<1,000 And blasts d8<1,000
BM Day 15 M1/M2 M3 M1/M2 M3 M1/M2/M3
<0.1% All others >10 % All others >10 % All of them
Day 15 BM
FCM-MRD
Day 33 M1 M2/M3 M1 M2/M3 M1/ M2/M3
Augmented BFM
Risk groups SR IR HR
↑L-ASP
VHR:Allo-SCT
15. Indukciós fázis (Prokoll I’/I) második (B) szakasza
Az IR és HR csoportban, a Protokoll IA („indukciós”) fázist követően a
betegek egy véletlenszerűen kiválasztott (randomizált) részében
(„kísérletes ág”) erőteljesebb (intenzívebb): Protokoll IBAug/ korai
intenzifikációt alkalmazunk a Protokoll IB helyett.
16. Konszolidáció (SR/IR)
5000/
(m)HD-Mtx dózisa IR BCP-ben randomizálva
Randomizáció történik az IR csoportba eső, (prekurzor B sejtes) gyermekek
esetén. A bevált középnagy-dózisú methotrexat kezelést tartalmazó (mM)
kezelési szakaszt („blokkot”) hasonlítjuk össze a nagydózisú methotrexat (M)
kezelési blokkal.
23. CALGB 10403
Beválaszthatók:
16 és 30 év közötti kor
Tájékozott belegyezés
ECOG státusz:0-2
Bizonyított ALL diagnózis
BCP vagy T-sejt prekurzor
Kizárási kritérium:
Down szindroma
Ph+ ALL
Érett B ALL
Megelőző ALL kezelés
kivéve: szeroid, hydroxyurea, IT AraC
24. CALGB 10403: i.t. AraC: 100 mg
i.t. MTX: 12.5 mg
Indukciós terápia (I) Predn.: 60 mg/m2/die
Terápiás válasz megállapítása: VCR: 2 mg, DNR: 30-45 mg/m2
15, 29. napon csontvelői (BM) MRD
Definitív válasz: 29. napi csontvelő
M0: (nincs lymphoblast a BM-ban)
Consolidatió kezdődhet
M1: (<5% lymphoblast a BM.ban)
És <1%lymphoblast igazolódik flow
cytometriával: Consolidatió kezdődhet
Ha >1% lymphoblast igazolódik flow
cytometriával, kiterjesztett indukció
M2 : (5 és 25% közti lymphoblast)
Kiterjesztett indukció
M3 : (25 % feletti lymphoblast):
Indukciós hiba, study kezelés vége
CBC minimum hetente egyszer
Centrális terv (vénás port) a perifériás
bemenettel szemben
25. CALGB 10403:
Kiterjesztett indukció (IA)
• Az I-29 napi csontvlőben észlelt
residualis leukemiás betegeknél
– M1 és 1% lymphoblast
flowcytometriával
– M2 (5-25% lymphoblast a
csontvelőben)
• Ismételt csontvelő az IA-15
napon (vagy a kezelés kezdetétől
számított 43 napon)
– M1 (<5% lymphoblast):
Consolidatio kezdete
– M2, M3: tanulmányon kívüli
kezelés
26. CALGB 10403: ≈Indukció II
Konszolidáció (II) Hoeltzer
• 56 nap összességében
• 7 nappal az Indukció 29 napját
követően, vagy a kiterjesztett
Indukció 15 napja után, vagy
sejtszám elérése után indul 1000
– ANC 750, plt 75,000 az 1. mg/m2
napi indulásnál
75 mg/m2
– Hasonló kontroll vérkép
követelmény a 29 napi
kemoterápia indulásánál 60 mg/m2
– Az elkezdett terápia megszakítása
csak neutropaeniás láz vagy
igazolt infekcó esetén
• CNS 3 miatti 15. és 22. napi it.
MTX elhagyása
• AraC (Cytarabine): iv. bólus
vagy sc. otthon a beteg vagy a
gondozó által
• Mercaptopurine (MP) per os
– Lefekvéskor, vagy vacsora előtt
egy órával adandó
– Tej, és citrusfélék kerülése 36. napon és
Fvs: > 750 / 2000/µl (?)
Thr: > 50 000/ 75000(?)
27. CALGB 10403: ≈ Hoeltzer 13. hét.
Átmeneti Fenntartó (III)
• Capizzi methotrexate:
– fokozódó methotrexat leukovorin
nélkül minden 10. napon (9-11 nap
a hétvégék nélkül) x 5 dózis
– 100 mg/m2
– Jó tolerancia esetén 50
mg/m2/dózis emelés
• Specifikus CBC követelmények
– Lsd. protokoll (9.4.3) alatti
specifikus utasítások az
myelosupresszió miatt, kontroll
vérkép ismétlése, gyógyszeradás
– Ne egészítsük ki a kihagyott MtX
dózisokat
• PEG L-Asp adása az első és
harmadik dózis Vcr és Mtx utáni
napon
• Cotrimoxazole nem adható
azokon a napokon, amikor a Mtx
• 56 nap összességében
28. ≈Hoeltzer
CALGB 10403: reindukció
Késleltetett Intenzifikáció (IV)
• Előzetes csontvelő a DI kezdése
előtt
• 56 nap összességében
• Kontroll vérkép kritériumok a 1.
és 29. nap kezdéséhez:
– ANC 750, Thr: 75,000 10 mg/m2
– Elkezdett terápia csak neutropaeniás láz
és igazolt infekció esetén
– A terápia újra folytatása felépülést 30 mg/m2
követően, ahonnan félbemaradt
• Cytarabine: sc. vagy iv. bólusban
• Szakaszos dexamethasone
dozírozás: 7 napig, majd 7 nap
szünet, ismét 7 napig 1000 mg/m2
• Thioguanin (TG) per os
– Idő előtt, néhány napig tart
75 mg/m2
– Lefekvés előtt vagy a vacsora előtt 1
órával adandó
– Citrusfélék és tej kerülése 60 mg/m2
29. CALGB 10403.
Fenntartó (V)
• Csontvelő 6 havonta
– Elsődleges az első, második és
ötödik kezelsében
• Sugárterápia az első kezelés
alatt (ha indikált)
• Csak a Mtx és MP szakítható 50 mg/m2
meg myelosupresszióban
– TPMP státusz ellenőrzés
(thiopurine methyltransferase)
• A következetesen emelkedő
ANC érdekében (>1500) 20 mg/m2
– Mtx és MP dózisa emelhető felfelé
• 12 hetes kezelések ismétlődnek
• Terápia vége
– Nők: 2 évvel az átmeneti
fenntartó kezdetétől
– Férfiak: 3 évvel az átmeneti
fenntartó kezdetétől
