Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Mpn kardiovaszkuláris veab 2012

761 views

Published on

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Mpn kardiovaszkuláris veab 2012

  1. 1. Kardiovaszkuláris eseményekthrombocythaemiával járókrónikus myeloproliferatívneoplásiákbanIllés ÁrpádDEOEC, Belgyógyászati IntézetIII. sz. Belgyógyászati KlinikaVEAB Onkohematológiai és Transzfúziológiai Munkabizottságévnyitó edukációs programja 2012. március 9-10. Tata
  2. 2. Myeloid neoplasiák 2008-as WHO klasszifikációjaAcute Acute Myeloid Leukemia Chronic Myelomonocytic Leukemia Atypical Chronic Myeloid Leukemia Juvenile Myelomonocytic Leukemia Myelodysplastic Syndromes MDS/MPN, unclassifiable Chronic Myelogenous Leukemia MDS/MPN Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia Primary MyelofibrosisChronic Myeloproliferative Neoplasms Chronic Neutrophilic Leukemia Chronic Eosinophilic Leukemia, NOS Hypereosinophilic Syndrome Mast Cell Disease MPNs, unclassifiable Myeloid neoplasms associated with Myeloproliferative neoplasms PDGFRA rearrangement associated with eosinophilia and Myeloid neoplasms associated with abnormalities of PDGFRA, PDGFRB rearrangement PDGFRB, or FGFR1 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (EMS)
  3. 3. Thrombocythaemia okai Essentialis thrombocythaemia Egyéb krónikus myeloproliferativ betegség  P Vera, MM-MF, CML Reaktív thrombocytosis Familiaris thrombocythaemia  Magas TPO, normális TPO (abnormál c-mpl) Myelodysplasiás szindróma  CMML, 5q- Laboratóriumi eltérés  ANLL RM Petitt
  4. 4. JAK2V617F expresszió krónikus MNP-ban PV PMF ETJAK2V617F+ 92% 42% 45%JAK2V617F– 8%* 58% 55% *Néhányan JAK2 exon 12 mutációval bírnak
  5. 5. Allél terheltség
  6. 6. A JAK2V617F expresszió hatása a klinikaimegjelenésre PV ET PMFKor - Idősebb Idősebb Nagyobb (+/ KevesebbHemoglobin Nagyobb +) transzfúzióLeukocyta - Nagyobb Nagyobbszám TöbbThrombózis - (vénás)Pruritus Fokozottabb+ - +Transzformáció Fibrózis (+/+) PV -Túlélélés - - Hosszabb(?)
  7. 7. ET: patofiziológia I Thrombocyta képzés az 5X-re nőtt-237(norm. 43 millió/nap) Thrombocyta élettartam norm. v. csökkent lehet  Nincs szignifikáns összefüggés a thr. szám és trombózis hajlam között, de nagyobb thr. mégis nagyobb trombózis rizikóval jár. Jelentősen emelkedett thr. számnál a vérzés rizikója is fokozódik (avWS)  Funkcionális és strukturális eltérések (fokozott spontán aggregáció, de csökkent aggregáció epinephrin, ADP, collagen hatására)  Thr. membrán receptor abnormalitások: -GP Ib és GPIIb/IIIa csökkent expresszió – kérdéses a klinikai relevanciája a vérzésben  Fokozott thrombocyta aktiváció*,csökkent Ca+2 mobilizáció, thromboxán A2 szintézis és lipoxigenáz akitivitás változás
  8. 8. ET: Thrombocyta szám és tünetek 1000 900 800 Thrombocyta szám(×109/L) 700 600 500 400 300 200 100 0 Legalacsonyabb thr. Thr. szám a szám ahol még tünetek voltak tünetek megszüntekor
  9. 9. Thrombocyta aktiváció
  10. 10. Platelet kinetic, hemostatic and thromboxane B2 studies in normal individuals (Control), asymptomatic ET patients (E-), ET patients suffering from erythromelalgia (E+) and the effect of acetylsalicylic acid (ASA = aspirin) in E+ patients Study population Control E- E+ E+ Aspirin (ASA) treatment No No No YesE- Platelet kinetic study(No) 6 10 10 7 Platelet survival days 8.0** 6.6** 4.2** 6.9 ±0.4 ±0.3 ±0.4 0.4 Hemostatic studies Number of patients 20 16 5 5 Platelet count (x109/l) 256# 671 689** 857 ±10 ±66 ±105 ±52 Platelet activation markers Thrombomoduline ng/ml 40 73** 90** 64 ±2.1 ±4 ±10 ±12 PF4 (IU/108 plts) 1.6** 2.9** 9.1 ** 4.3 ±0.1 ±0.5 ±5.0 ±3.3 ß-TG (IU/108 plts) 16** 37** 128** 29 ±1.2 ±6.6 ±33 ±15 Coagulation activation markers F1+2 (nM/l) 1.3 1.2=* 1.2=* 1.1 ±0.1 ±0.1 ±0.4 ±0.3 TDP (ng/ml) 669 707=* 702 ±31 ±51 ±83 -#Data are given as mean ± SE. =* no difference, ** significant difference PF4: platelet factor 4. ß-TG: ß-thromboglobulin. F1+2: prothrombin fragment 1 + 2. TDT: total fibrin/fibrinogen degradation products. TxB2: thromboxane B2.Van Genderen PJJ et al.: Erythromelalgia in essential thrombocythemia is characterized by platelet activation and endothelial cell damage
  11. 11. ET: patofiziológia II. Megakaryocyta tömeg 4X-re növekedett  Számuk növekedett  Térfogatuk növekedett  Átmérőjük növekedett (ploiditás növekedés miatt) Megakaryocyta ploiditás növekedett Leukocyta aktiváció (PV-ben, de ET–ben is kimutatható- keringő thr-leukocyta(CD11b/CD42b) aggregátumok) -Alacsony rizikójú ET csoportban a 8,7 x 109/L feletti fvs szám esetén 55% a trombózis előfordulása, szemben a kisebb fvs szám esetén mért 20%-kal Szerzett von Willebrand betegség: vérzéses szövődmények; nagy vWF-multimerek hiányoznak, a sok thrombocyta által végzett proteolysis/clearance miatt J JAK2V617F allél terheltség , trombózis gyakoriság emelkedik (JAK2 pozitív és negatív ET th. alcsoport?)
  12. 12. Hypercoagulabilitás okai PRV-ben Fokozott hematokrit és hiperviszkozitás Vvt-hatása a thr.-érfal kontaktusra Phlebotomia-vashiány-fokozott membrán stiffnes, csökkent deformabilitás- hiperviszkozitás+ Thrombocyta eltérések (mennyiségi és funkcionális) Véralvadási rendszer eltéréseiés proteáz felszabadulás) -intrinsic rendszer aktivációja (thromboplastin -emelkedett AT III szint -csökkent fibrinogen élettartam -Protein C, S és plasminogén hiány -csökkent fibrinolitikus aktivitás a fokozott PAI-1 aktiváció miatt -hyperhomociszteinaemia
  13. 13. NEJM 2004; 350:99
  14. 14. Összefüggés az agyi vérátáramlás(CBF) és a hematokrit között 60 50 CBF mL/100g/min 40 30 20 10 0.45 0.50 0.55 0.60 Hematokrit SM Fruchtman
  15. 15. Oxygén szállítás és hematokrit 180 160 140 Oxygen Transport 120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 Hct J Clin Invest 1963;42:1150
  16. 16. VASOOCCLUSIO PRV-ben
  17. 17. Hypercoagulabilitás okai PRV-ben Fokozott hematokrit és hiperviszkozitás Vvt-hatása a thr.-érfal kontaktusra Phlebotomia-vashiány-fokozott membrán stiffnes, csökkent deformabilitás-hiperviszkozitás Thrombocyta eltérések (mennyiségi és funkcionális) Véralvadási rendszer eltérései -intrinsic rendszer aktivációja (thromboplastin és proteáz felszabadulás) -emelkedett AT III szint -csökkent fibrinogen élettartam -Protein C, S és plasminogén hiány -csökkent fibrinolitikus aktivitás a fokozott PAI-1 aktiváció miatt
  18. 18. Thrombotikus és vérzéses eseményekaz ET és PRV diagnózisakor
  19. 19. Thrombotikus események a PRVdiagnózisa előtt
  20. 20. Az ET szövődményei Arteriás trombózis 20% (AMI, stroke, perif. art-digitális elzáródás, retinális) Microvascularis keringési zavar 32% (TIA, migrain, erythromelalgia, látászavar, acralis paraesthesia, livedo reticularis) Haemorrhagia 18% (GI, GU vagy egyéb súlyos) Vénás trombózis, visceralis (portális, splanchnicus, hepaticus), PE 6%A PRV szövődményei Microvascularis keringési zavar ritkább Thrombózisok (2/3 artériás, 1/3 vénás) Artériás thr. 2/3 agyi stroke, TIA, 1/3 AMI, PAD CM Kessler
  21. 21. Thrombocyta szám, a thrombotikus és vérzéses szövődményekgyakorisága 809 betegnél 11 retrospektív ET vizsgálatban  Életkor (évek) 54 (6-90)  Thrombocytaszám x109/l 1050  Thromboembolia 466 58%  Microvascularis /thrombosis 333 41%  Perifériás 197 24% Acroparesthesia/erythromelalgia 168 21% Acrocyanotikus ischemia/gangrena 77 9.5%  Cerebrális 138 17.1% Fejfájás/szédülés 59 7.3% Atípusos és típusos TIA 46 5.7% Látászavar 15 1.9% Nem jellegzetes 18 2.2%  Major arteriális thrombosis 164 20% Alsó végtag 61 7.5% Carotis/cerebrális 52 6.4% Kardiális 44 5.4% Egyéb 15 1.9%  Venás thrombosis 33 4% Végtag/medencei 27 3.3% Portalis/lép 8 1% Budd Chiari szindróma 0 -  Összes hemorrhagia 134 17% Minor: horzsolás, ecchymosis, epistaxis fogíny, trauma utáni 105 13% Major: GI vérzés, nagy hematoma hemarthros, egyéb 29 3.6% Griesshammer M et al.: Aspirin in essential thrombocythemia:status quo and quo vadis. Sem Thromb Hemostas 1997;23:371-377.
  22. 22. Nature of neurologic and visual, aspirin responsive microvascular symptoms in 56 reported cases of essential thrombocythemia ET-related clinical number Relative incidence manifestations Acroparesthesia or numbness 13 24% Painful toes and/or cyanosis 12 21% (Erythromelalgia) Transient ocular attacks: Visual scotomas 11 20% Amaurosis fugax 5 9% Diplopia 3 5% Hemianopsia 2 4% Blurred vision 14 25% Transient ischemic attacks TIAs or hemiparesis arm and/or leg 17 30% Atypical TIAs total 31 55% Aphasia 3 5% Dysarthria 12 21% Unsteadiness or Unstable gait 16 29% Functional symptoms Pulsatile headache 26 46% Syncope 3 5% Vertigo 2 4% Dizziness 3 5% Seizures 3 5% Organic mental syndrome 1 2%Michiels JJ, Koudstaal P, Mulder AH, van Vliet HHDM. Transient neurologic and ocular manifestations in primary thombocythemia. Neurology 1993;43:1107-1110.
  23. 23. Vascularis események okai Microvascularis occlusio (főleg ET): látászavar, agyi keringészavar, lábszár-, v. ujj-gangréna Erythrocytosis: vérviszkozitás , nyírófeszültség , thr-érfal interakció erősödik (PRV) avWF: vérzéses szövődmények; nagy vWF-multimerek hiányoznak, a sok thrombocyta által végzett clearance miatt (secunder thrombocytosisban is hasonló eltérés észlelhető) Qualitatív thr. defektusok (abnormál membrán- glikoprotein expressio, thromboxan-A2 szintézis ) PAI-1 szint emelkedett –trombózis, PDGF, PAF, TGF-β − fibrózis, glomerulosclerosis PRV-ben az erek intima (coronaria) proliferációja-multiplex occlusio Hypertonia, pulmonális hypertónia (PRV-occlusio)
  24. 24. ET és PRV kardiovaszkulárisszövődményeinek rizikótényezői Korábbi trombózis(31.4% vs 6.6% vagy 30% vs 3%) Életkor > 60 év (15.1% vs 6.6% vagy 35,6% vs 21,4%) Kontrollálatlan és hosszabb ideje fennálló thrombocytosis Leukocytozis, fokozott csontvelő fibrózis, vér viscositás fok. Kardiovaszkuláris rizikótényezők (hypertónia, hypercholesterinaemia, obezitás, dohányzás, diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség) Öröklött és szerzett thrombophilia (AT III, PC, PS, FV, Prothrombin és MTHFR, anticardiolipin antitestek, LA) In vitro megakaryocita colonia képződés Klonális X-kromoszóma inaktiváció, MPL csökkent expressió a megakaryocitákon, PRV1 fokozott expressio a perif. granulocytákon (?) JAK2V617F mutáció status, egyéb-gyógyszerek, műtét, terhességi eltérések-vetélés, magzat retardáció, placenta leválás
  25. 25. Teljes túlélés ET és PRV-benPassamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemiavera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004;117(10):755-761,
  26. 26. ET: Klinikai lefolyás (2091 beteg) Átlagos követési idő 4.4 év (mean 5.1, SD 3.9)  230 trombózis (11%); ebből 65 fatális (3.1%) -1. alaprizikó bármely thrombocyta számnál -2. a rizikó a thr. számnak megfelelően növekedhet  130 haemorrhagia (6.2%); ebből 6 fatális (0.3%) -a rizikó a thr. szám növekedéssel fokozódik  137 neoplazma (6.6%) (alap és terápia?)  32 akut leukémia (1.5%); 24 fatális (1.2%)  8 MDS (0.4%); 2 fatális (0.1%)  31 myelofibrosis (1.5%); 3 fatális (0.15%)  66 nem hematológiai (3.2%); 3 fatális (0.15%)  201 halál (9.6%) RM Petitt
  27. 27. ET és PRV diagnózisa és kezelése Diagnózis — megerősítése, reaktív eltérések kizárása Tünetek, általános állapot és társbetegségek felmérése Rizikó stratifikáció — kor, anamnézis, labor és egyéb (képalkotó) vizsgálatok Heterogén betegség (klinkailag, hematológiailag, biokémiailag) - terápiás alternatívák (megbeszélése a beteggel)
  28. 28. Milyen vizsgálatokra lehetszükség? Rutin labor (menny. és minőségi vérkép, akut fázis fehérjék-CRP, We, kémia, vasanyagcsere, vérzésidő hemosztázis, D-dimer, lipidek, vércukor - HgbA1c), JAK2, c-MPL mutáció vizsg., csontvelő, bcr/abl, ISH 8. és 9. krsz? Thrombocyta funkció vizsgálatok, avWD diagn. ristomycinkofaktor-aktivitás, thrombophilia panel, LA, anticardiolipin AT, β2-glikoprotein BMI, Doppler vizsgálatok, EKG, ergometria, echocardiographia (TTE, stress), Holter, ABPM, CT-angio, szívizom perfúziós scan
  29. 29. Rizikó stratifikáció PV és ETesetében
  30. 30. Thrombózis mentes túlélés korcsoportok szerint 1213 PRV betegben
  31. 31. PRV életkor szerinti gyakorisága 120 Férfi Nő 100 80Gyakoriság, % 60 40 20 0 <10 10–15 16–20 21–25 26–30 31–35 36–40 41–45 46–50 51–55 56–60 61–65 66–70 71–75 76–80 81-85 86–90 >90 Életkor SM Fruchtman
  32. 32. Rizikó alapú terápia ET-ben Low risk  Kor < 60 év  Thrombocytaszám < 1,500,000/µL  Nem volt korábban trombózisa  Nincsen kardiovaszkuláris rizikótényező Nincs terápia vagy kisdózisú aspirin HS Gilbert
  33. 33. ET: Trombózis rizikó 65 low-risk ET beteg  kor<60, nem volt korábban trombózis, thrombocytaszám<1.5 millió/μL (átlag 823,000) Összehasonlítva 65 korban és nemben illesztett kontrollal Átlagos követési idő 4.1 év Trombózis incidencia:  1.91 eset/100 betegév ET-ben  1.50 eset/100 betegév a kontrolloknál Szerzők szerint „low-risk” betegeket nem kell kezelni, de a tanulmány kiritikája:  Az aspirin szedését nem kontrollálták és vizsgálták  Hét korábbi vizsgálat szignifikánsan nagyobb arányú trombózist észlelt hasonló ET betegeiknél. RM Petitt
  34. 34. ET és trombózis 56 ET bete 1976-1992 (átlag életkor 66, átlag thr. szám 1.125 millió/µL a diagnóziskor, átlagos követési idő 45 hónap); 52 kapott thr. szám csökkentő-; 41 kapott thr. aggregáció gátló kezelést 46 betegnek (82%) volt ET-vel összefüggő tünete  32-nek a thr. száma < 600,000/µL  23-nek a thr. száma < 500,000/µL  10-nek a thr. száma < 400,000/µL 19 betegnek (34%) volt súlyos szövődménye (CVA, TIA, DVT, gangraena)  10-nek a thr. száma < 600,000/µL  7-nek a thr. száma < 500,000/µL  2-nek a thr. száma < 400,000/µL 42 betegnél (91%) az eltérések megszüntek a thrombocyta szám további csökkentése során RM Petitt
  35. 35. Blood. 2010;116(8):1205-1210 “Low-risk” csoport = kor<60 év, nem volt korábban thrombózis 300 ET beteg retrospektív vizsgálata A thrombózis mérsékelten gyakoribb volt a kezelt csoportban (21.2 vs 17.7 /1000 betegév) A kezeletlen JAK-2 pozitív betegek rizikója 4x-s volt a thrombózisra A kezeletlen kardiovaszkuláris rizikóval bíró betegeknél 2x-es volt a thrombózis gyakoriság Súlyosabb vérzés 2x gyakoribb volt a kezelt csoportban: a rizikó nagyobb volt, ha a thrombocytaszám >800 000 Következtetés: Thormbocya aggregáció gátló kezelés a JAK-2 pozitív vagy a kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező „low risk” betegeknél javasolható (intermedier csoport)
  36. 36. Az emelkedett thrombocytaszámtrombózis rizikója: Újabb adatok  Regev és mtsai: A thrombotikus szövődmények akkor sem ritkák ET-ben, ha a thrombocyta szám kisebb. Javasolt a tünetekkel rendelkező relatíve kisebb thrombocytszámmal rendelkező betegek kezelése a thrombocytaszám további redukciója (normális vagy még kisebb tartományba)  Storen, Tefferi: Long-term anagrelide tanulmány. A thrombohemorrhagiás szövődmények döntő többsége 400,000/µL-nél nagyobb thrombocytaszám esetén jelentkezett. A thrombocytaszám normalizálása jelentősen csökkenti a rizikót.
  37. 37. Rizikó alapú terápia ET-ben Intermediate risk  Kor<60 év  Nem volt korábban trombózisa  Thrombocytaszám>1,500,000/µL vagy  Kardiovaszkuláris rizikó tényezők HS Gilbert
  38. 38. Rizikó alapú terápia ET-ben Intermediate-risk treatment  A kardiovaszkuláris rizikók csökkentése, kezelése  Kerülni az aszpirint, ha a thrombocyta szám > 1,500,000/µL (vWF:Rcof)  Nincs cytoreduktív kezelés vagy anagrelid; hydroxyurea vagy IFN-α HS Gilbert
  39. 39. ET: „High-Risk” betegek Kor≥60 év Korábbi trombózis (vagy társbetegségek, mint diabetes mellitus, perifériás arteriás érbetegség, hypertónia, CHF vagy thrombophilia) Thrombocyta szám 1.0 - 1.5 millió/µL Peripheriás vérképben myeloid éretlenség jelei
  40. 40. Rizikó alapú terápia ET-ben „High risk”  Kor≥60 év vagy Korábbi trombózis Hydroxyurea és kisdózisú aspirin; anagrelid IFN-α HS Gilbert
  41. 41. Rizikó adaptált terápia PRV ésET esetén
  42. 42. Kockázat-alapú kezelés essentialis thrombocytosisban Kockázati csoport Kezelés Low risk Kis dózisú ASA (75-100 mg/nap) Közepes rizikó Kis dózisú ASA High risk Kis dózisú ASA+hydroxiurea Másodvonalban: anagrelid (+?) thrombosis kockázat szerint! Szerzett vonWillebrand betegség kizárandó mielőtt >1500 G/l thrombocytaszám mellett ASA-t adnánk! High risk: életkor ≥ 60 év thrombemboliás esemény az anamnézisben Közepes rizikó: életkor< 60 év, nem volt thrombemboliás esemény de: thrombocyta> 1500 G/l vagy kardiovaszkuláris kockázati tényezők (dohányzás, diabetes mellitus, hypertonia, hyperlipidaemia, obesitas)
  43. 43. Kardiovaszkuláris betegségek,melyek sürgős kezelést igényelnek  Tünettekel járó coronaria betegség  TIA  Jelentősebb vérzés  Friss trombozis/pulmonális embólia
  44. 44. ET kezelése terhesség alattLehetőségek• Megfigyelés - ellenőrzés (szövődmények,toxaemia,eclampsia)• ASA• ASA & heparin(postpartum is-min 6 hét)• IFN-α• Thrombocyta apheresis sürgős helyzetekben
  45. 45. ET kezelése egyéb helyzetekben• Thrombophilia társulása – antikoaguláció hasonlóan, mint az önállóan fennálló thrombophilia esetén• Akut trombózis –szisztémás antikoaguláció (LMWH majd OAK) ±ASA –meddig?• Társuló szerzett vWillebrand betegség és vérzés: sürgős helyzetben thrombocyta apheresis, stb, DDVAP, faktorpótlás• Perioperativ teendők: Thr szám normalizálás, aspirin elhagyása, elektív heparin- postoperatívan is, exsiccosis kerülése
  46. 46. Műtét utáni vénás és arteriás thromboembolia és halál valószínűsége a megfigyelt ET és PRV betegekben Ruggeri M et al. Blood 2008;111:666-671©2008 by American Society of Hematology
  47. 47. Anagrelid Nincs leukemogen hatása Megakaryocyta proliferációt gátolja 1. cMPL gén modifikációja: thrombopoietin receptor affinitás ↓, így a célgének expressziója ↓ 2. cAMP-dependens Phosphodiesterase A3 enzim aktivitás gyors modulációja a tct-ban, megakaryocytában
  48. 48. Anagrelid mellékhatások alakulása 3hónap alatt
  49. 49. Anagrelid pharmakokinetika
  50. 50. 3-OH-anagrelid pharmakokinetika
  51. 51. Összefoglalás A kardiovaszkuláris események jóval megelőzhetik az ET/PRV felismerését, korai dg!! Gyakoriak, fatálisak lehetnek, legjobb a megelőzésük, ha már egy alkalommal jelentkeztek a kockázat jelentősen növekszik Kor, anamnézis, labor, CV rizikófaktorok, stb szükséges a rizikó stratifikált kezelés (személyre szabott kezelés) felméréshez Korai rizikó stratifikált, többirányú kezelés a CV szövődmények gyakoriságát jelentősen csökkenti. A speciális helyzetek kezelése multidiszciplináris együttműködést igényelhet, ellenőrzés, gondozás

×