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Dravet 综合征的
临床特点和治疗

   张月华
北京大学第一医院儿科
Dravet 综合征
• 1978 年由法国医生 D ra ve t 首次报道
• 本病在 2001 年以前又称为婴儿严重肌阵挛癫
  痫
• 以后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作
• 2001 年国际抗癫痫联盟将本病统命名为
  D ra ve t 综合征
D ra ve t 综合征的临床特点

• 1 岁以内常以热性惊厥起病
 – 起病高峰年龄为 6 个月左右,可早至 2 个
   月
 – 发热诱发的全面性或半侧阵挛发作
 – 1 次发热中易反复发作
 – 易发生热性惊厥持续状态
D ra ve t 综合征的临床特点

• 1- 4 岁出现多种形式的无热惊厥
 – 部分性发作、全面强直阵挛发作、肌阵挛
   发作、不典型失神
 – 发作具有热敏感的特点,低热即可诱发发
   作(疫苗注射后、洗热水澡、感冒后易发
   作)
 – 1/3 患儿发作具有光敏感的特点
• 易发生癫痫持续状态
D ra ve t 综合征的临床特点

• 1 岁以前发育正常
• 以后逐渐出现发育落后或倒退
• 可有共济失调 ( 50- 60% )和锥体束征
  ( 20- 30%)
• 多数患者对抗癫痫药物疗效不佳
D ra ve t 综合征的脑电图特点

• 1 岁以内表现为反复热性惊厥时脑电图多为正
  常
• 随病情发展,出现多种形式的无热抽搐后,脑
  电图出现癫痫波
• 常出现发作多,但发作间期脑电图放电相对少
• 约 30% 的患儿闪光刺激容易诱发放电和发作
病 因
• 所有病例均未发现明确脑损伤的病因
• 30% ~ 50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史
• 有同胞儿共患及单卵双胎共患的报道
• 已证实约 70- 80% 的患儿有钠离子通道 α 1亚
  单位基因 S C N1 A 突变
• 少数女性患儿有原钙粘蛋白基因 PC D H19 突变
D ra ve t 综合征临床遗传学

• 约 30%- 50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家
  族史
                        4   4
                    I

                   II

                  III           2   2   2   2




     热性惊厥
     热性惊厥附加症       +
     Dravet 综合征
     未证实的发作
D ra ve t 综合征与
      其他类型癫痫的鉴别

• 热性惊厥
• L e nno x- G a s ta ut 综合征
• D o o s e 综合征(肌阵挛站立不能性癫
  痫)
具有多种发作类型的儿童早期癫痫综合征的鉴别要
           点
               LGS       Dravet 综合征   Doose 综合征
 病因         症状性 & 隐源       特发性          特发性
 起病年龄          性
            高峰 3 ~ 5yr   高峰 6m 左右     高峰 2~4ys
 热敏感            -           +++          +
 强直发作          +++           -           +
 不典型失神         +++          ++           ++
 肌阵挛发作          +           +++         +++
 失张力发作          +            +           +
 肌阵挛 - 失张       -            -          +++
 力发作
 GTCS           +           +++          ++
 部分性发作          +           +++          -
 负性肌阵挛          -            -           -
 非惊厥持续状        ++           ++           ++
 态
   +++ 几乎都有;     ++ 常有;     + 可有;       - 没有
D ra ve t 综合征的治疗
• 多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳
• 丙戊酸、左乙拉西坦、妥泰、氯硝西泮和
  唑尼沙胺对部分患儿有效
• 拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重多
  数患儿的发作,应避免使用
• 生酮饮食对部分患儿有效,对药物治疗无
  效的患儿应该尝试
D ra ve t 综合征家庭护理注意事
             项
• 尽量避免导致基础体温升高的因素
   感染、疫苗接种、热水浴等
• 发热时及时降温,体温大于 37. 5 度应服退
  热药
• 有感染时及时治疗
• 洗澡时水温不要太热
• 天气炎热时不要户外活动时间太长
• 有光敏感的患儿在太阳光下活动时应带太
  阳镜,少看有闪光画面的电影、电视和电
  子游戏
患儿在家大发作时应如何急救
      ?
• 应将患儿头部歪向一侧
• 按压人中
• 如果超过 5 分钟发作仍不缓解应到就近医
  院静脉推安定 ( 0. 3- 0. 5mg /kg 体重)
• 也可在家用安定灌肠 ( 0. 3- 0. 5mg /kg 体重
  ,用 10ml 生理盐水稀释) - - - 国外有安
  定栓剂
• 或水合氯醛灌肠( 0. 4- 0. 6ml/kg , 用生理
  盐水稀释)
• 如果安定不能控制发作,在医院可选用氯
  硝基安定或咪唑安定
D ra ve t 综合征的远期预后

• 本病患儿癫痫治疗困难,发作很难完全控制,
  多数患儿智力较同龄儿有不同程度的落后
• 患儿随着年龄的增长,热敏感和光敏感诱发的
  发作逐渐减少
• 到成年期多数仍有癫痫发作,但发作次数有减
  少的趋势
如何早期预测 D ra ve t 综合征

• 1 岁以内的婴儿 , 热性惊厥有以下特
  点时要警惕 D ra ve t 综合征
 – 发病年龄早,多在 6 个月左右(特别是
   接种百白破疫苗后发作)
 – 长时间的热性惊厥 *
 – 24 小时内反复发作 *
 – 半侧阵挛或部分性发作 *
 – 低热即可诱发发作
• S C N1 A 基因突变筛查有助于早期诊
  断
本例患儿钠离子通道 SCN1A 基因第 22 外显子存在杂合
突变: c.4298G>A , GGA →GAA ,导致 G1433E ,
即 1433 位的甘氨酸( Gly )被谷氨酸( Glu )替代。父
母未见异常。
163 例 D ra ve t 综合征 S C N1 A 基因
             突变分析
• 病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房
  就诊的患儿,少数来源于其他医院介绍的
  病例
• 临床表型符合 D ra ve t 综合征的临床特点
• S C N1 A 基因突变筛查方法
 – PC R 扩增和 D NA 直接测序
 – 多重连接依赖的探针扩增( ML PA )
• 在 163 例中发现 119 例有 S C N1 A 基因突
  变,突变率为 73%
119 例 Dravet 综合征 SCN1A 基因突变类型
SCN1A 分析
      基因              例数        百分比 %
错义突变               53          44.5
无义突变               32          26.9
碱基插入或缺失            20          16.8
剪切位点突变             10          8.4
大片段缺失或重复           4           3.4
总例数                119         100%
MLPA 法筛查 SCN1A 基因大片段缺失或
重复




A. 正常对照          B.1 例患儿(阴性)
C.1 例患儿外显子
3 、 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 的重复
D.1 例患儿外显子 22 、 23 的缺失
SCN1A 基因突变位点分布
          I
                    (不包括大片段缺失)
                       II    III                 IV
                         II          III




NH2


                                                          COOH
      truncation    splice site   synonymous   missense

              36 个突变位点尚未见国际报道
119 例 SCN1A 基因突变来源分
            析
• 114 例为新生突变( 95. 8% )
• 5 例为遗传性突变( 4. 2% ),其中
  2 例突变由体细胞嵌合体的父亲或母
  亲遗传而来
母亲为突变嵌合体的家系 -2
                        c.302G>A/R101Q
 A              B a.II-8



                   b.II-7




                   c.III-5




先证者及其妹妹存在突变 ;     d.III-6
母亲为突变嵌合体;
父亲未见异常
D ra ve t 综合征遗传学研究进
             展
• 70- 80% 的患儿 S C N1 A 基因突变阳性
• 20- 30% 的患儿无 S C N1 A 基因突变,其中少
  数女性患儿有原钙粘蛋白基因 PC D H19 突变
• 我们对 18 例 S C N1 A 基因突变阴性的女性患
  者筛查 P C DH1 9 基因,发现 3 例有突变
  ( V163G 、 N1134H 、 N449d up )
• P C DH1 9 基因突变最初在限于女性的癫痫伴智
  力障碍( Epilepsy and mental
  retardation limited to females ,
  EFMR )患者发现
• E F MR 与 D ra ve t 综合征临床表型有重叠
D ra ve t 综合征
    S C N1 A 基因突变筛查的意义

•   有助于早期明确诊断
•   为选择抗癫痫药物提供参考
•   判断预后
•   遗传咨询
zhangyhdr@126.com
      张月华
北京大学第一医院儿科

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Dravet综合征的临床特点和治疗

  • 1. Dravet 综合征的 临床特点和治疗 张月华 北京大学第一医院儿科
  • 2. Dravet 综合征 • 1978 年由法国医生 D ra ve t 首次报道 • 本病在 2001 年以前又称为婴儿严重肌阵挛癫 痫 • 以后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作 • 2001 年国际抗癫痫联盟将本病统命名为 D ra ve t 综合征
  • 3. D ra ve t 综合征的临床特点 • 1 岁以内常以热性惊厥起病 – 起病高峰年龄为 6 个月左右,可早至 2 个 月 – 发热诱发的全面性或半侧阵挛发作 – 1 次发热中易反复发作 – 易发生热性惊厥持续状态
  • 4. D ra ve t 综合征的临床特点 • 1- 4 岁出现多种形式的无热惊厥 – 部分性发作、全面强直阵挛发作、肌阵挛 发作、不典型失神 – 发作具有热敏感的特点,低热即可诱发发 作(疫苗注射后、洗热水澡、感冒后易发 作) – 1/3 患儿发作具有光敏感的特点 • 易发生癫痫持续状态
  • 5. D ra ve t 综合征的临床特点 • 1 岁以前发育正常 • 以后逐渐出现发育落后或倒退 • 可有共济失调 ( 50- 60% )和锥体束征 ( 20- 30%) • 多数患者对抗癫痫药物疗效不佳
  • 6. D ra ve t 综合征的脑电图特点 • 1 岁以内表现为反复热性惊厥时脑电图多为正 常 • 随病情发展,出现多种形式的无热抽搐后,脑 电图出现癫痫波 • 常出现发作多,但发作间期脑电图放电相对少 • 约 30% 的患儿闪光刺激容易诱发放电和发作
  • 7. 病 因 • 所有病例均未发现明确脑损伤的病因 • 30% ~ 50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史 • 有同胞儿共患及单卵双胎共患的报道 • 已证实约 70- 80% 的患儿有钠离子通道 α 1亚 单位基因 S C N1 A 突变 • 少数女性患儿有原钙粘蛋白基因 PC D H19 突变
  • 8. D ra ve t 综合征临床遗传学 • 约 30%- 50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家 族史 4 4 I II III 2 2 2 2 热性惊厥 热性惊厥附加症 + Dravet 综合征 未证实的发作
  • 9. D ra ve t 综合征与 其他类型癫痫的鉴别 • 热性惊厥 • L e nno x- G a s ta ut 综合征 • D o o s e 综合征(肌阵挛站立不能性癫 痫)
  • 10. 具有多种发作类型的儿童早期癫痫综合征的鉴别要 点 LGS Dravet 综合征 Doose 综合征 病因 症状性 & 隐源 特发性 特发性 起病年龄 性 高峰 3 ~ 5yr 高峰 6m 左右 高峰 2~4ys 热敏感 - +++ + 强直发作 +++ - + 不典型失神 +++ ++ ++ 肌阵挛发作 + +++ +++ 失张力发作 + + + 肌阵挛 - 失张 - - +++ 力发作 GTCS + +++ ++ 部分性发作 + +++ - 负性肌阵挛 - - - 非惊厥持续状 ++ ++ ++ 态 +++ 几乎都有; ++ 常有; + 可有; - 没有
  • 11. D ra ve t 综合征的治疗 • 多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳 • 丙戊酸、左乙拉西坦、妥泰、氯硝西泮和 唑尼沙胺对部分患儿有效 • 拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重多 数患儿的发作,应避免使用 • 生酮饮食对部分患儿有效,对药物治疗无 效的患儿应该尝试
  • 12. D ra ve t 综合征家庭护理注意事 项 • 尽量避免导致基础体温升高的因素 感染、疫苗接种、热水浴等 • 发热时及时降温,体温大于 37. 5 度应服退 热药 • 有感染时及时治疗 • 洗澡时水温不要太热 • 天气炎热时不要户外活动时间太长 • 有光敏感的患儿在太阳光下活动时应带太 阳镜,少看有闪光画面的电影、电视和电 子游戏
  • 13. 患儿在家大发作时应如何急救 ? • 应将患儿头部歪向一侧 • 按压人中 • 如果超过 5 分钟发作仍不缓解应到就近医 院静脉推安定 ( 0. 3- 0. 5mg /kg 体重) • 也可在家用安定灌肠 ( 0. 3- 0. 5mg /kg 体重 ,用 10ml 生理盐水稀释) - - - 国外有安 定栓剂 • 或水合氯醛灌肠( 0. 4- 0. 6ml/kg , 用生理 盐水稀释) • 如果安定不能控制发作,在医院可选用氯 硝基安定或咪唑安定
  • 14. D ra ve t 综合征的远期预后 • 本病患儿癫痫治疗困难,发作很难完全控制, 多数患儿智力较同龄儿有不同程度的落后 • 患儿随着年龄的增长,热敏感和光敏感诱发的 发作逐渐减少 • 到成年期多数仍有癫痫发作,但发作次数有减 少的趋势
  • 15. 如何早期预测 D ra ve t 综合征 • 1 岁以内的婴儿 , 热性惊厥有以下特 点时要警惕 D ra ve t 综合征 – 发病年龄早,多在 6 个月左右(特别是 接种百白破疫苗后发作) – 长时间的热性惊厥 * – 24 小时内反复发作 * – 半侧阵挛或部分性发作 * – 低热即可诱发发作 • S C N1 A 基因突变筛查有助于早期诊 断
  • 16. 本例患儿钠离子通道 SCN1A 基因第 22 外显子存在杂合 突变: c.4298G>A , GGA →GAA ,导致 G1433E , 即 1433 位的甘氨酸( Gly )被谷氨酸( Glu )替代。父 母未见异常。
  • 17. 163 例 D ra ve t 综合征 S C N1 A 基因 突变分析 • 病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房 就诊的患儿,少数来源于其他医院介绍的 病例 • 临床表型符合 D ra ve t 综合征的临床特点 • S C N1 A 基因突变筛查方法 – PC R 扩增和 D NA 直接测序 – 多重连接依赖的探针扩增( ML PA ) • 在 163 例中发现 119 例有 S C N1 A 基因突 变,突变率为 73%
  • 18. 119 例 Dravet 综合征 SCN1A 基因突变类型 SCN1A 分析 基因 例数 百分比 % 错义突变 53 44.5 无义突变 32 26.9 碱基插入或缺失 20 16.8 剪切位点突变 10 8.4 大片段缺失或重复 4 3.4 总例数 119 100%
  • 19. MLPA 法筛查 SCN1A 基因大片段缺失或 重复 A. 正常对照 B.1 例患儿(阴性) C.1 例患儿外显子 3 、 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 的重复 D.1 例患儿外显子 22 、 23 的缺失
  • 20. SCN1A 基因突变位点分布 I (不包括大片段缺失) II III IV II III NH2 COOH truncation splice site synonymous missense 36 个突变位点尚未见国际报道
  • 21. 119 例 SCN1A 基因突变来源分 析 • 114 例为新生突变( 95. 8% ) • 5 例为遗传性突变( 4. 2% ),其中 2 例突变由体细胞嵌合体的父亲或母 亲遗传而来
  • 22. 母亲为突变嵌合体的家系 -2 c.302G>A/R101Q A B a.II-8 b.II-7 c.III-5 先证者及其妹妹存在突变 ; d.III-6 母亲为突变嵌合体; 父亲未见异常
  • 23. D ra ve t 综合征遗传学研究进 展 • 70- 80% 的患儿 S C N1 A 基因突变阳性 • 20- 30% 的患儿无 S C N1 A 基因突变,其中少 数女性患儿有原钙粘蛋白基因 PC D H19 突变 • 我们对 18 例 S C N1 A 基因突变阴性的女性患 者筛查 P C DH1 9 基因,发现 3 例有突变 ( V163G 、 N1134H 、 N449d up ) • P C DH1 9 基因突变最初在限于女性的癫痫伴智 力障碍( Epilepsy and mental retardation limited to females , EFMR )患者发现 • E F MR 与 D ra ve t 综合征临床表型有重叠
  • 24. D ra ve t 综合征 S C N1 A 基因突变筛查的意义 • 有助于早期明确诊断 • 为选择抗癫痫药物提供参考 • 判断预后 • 遗传咨询
  • 25. zhangyhdr@126.com 张月华 北京大学第一医院儿科