Двадцать лет работы Сибирской ассоциации интервенционных кардиологов. Наши до...NPSAIC
В работе семинара будут принимать ведущие специалисты рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения Сибирского региона и РФ. Они представят сообщения по актуальным вопросам эндоваскулярного лечения сердечно-сосудистых заболеваний основываясь на анализе проделанной работы за последние 20 лет. Достаточное внимание будет уделено интерактивному разбору клинических примеров эндоваскулярной коррекции сердечно-сосудистой патологии.
Организатором данного семинара является Сибирская ассоциация интервенционных кардиоангиологов.
Двадцать лет работы Сибирской ассоциации интервенционных кардиологов. Наши до...NPSAIC
В работе семинара будут принимать ведущие специалисты рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения Сибирского региона и РФ. Они представят сообщения по актуальным вопросам эндоваскулярного лечения сердечно-сосудистых заболеваний основываясь на анализе проделанной работы за последние 20 лет. Достаточное внимание будет уделено интерактивному разбору клинических примеров эндоваскулярной коррекции сердечно-сосудистой патологии.
Организатором данного семинара является Сибирская ассоциация интервенционных кардиоангиологов.
3. Адгезия, активация и агрегация тромбоцитов
при повреждении сосудистой стенки
Нормальный кровоток. Повреждение эндотелия. Агрегация тромбоцитов.
Тромбоциты Адгезия и активация тромбоцитов. (Связывание ГП IIb-IIIa
не взаимодействуют Изменение формы, секреция, c фибриногеном)
с эндотелием. aктивация ГП IIb-IIIa.
4. Антагонисты ГП IIb-IIIa.
Сравнение с действием других антиагрегатов.
Больной с ОКСбпST
1 50 Агрегация тромбоцитов (АДФ 20 мкМ)
2
Светопропускание, % Т
40
1 - Без антиагрегантов
30
3 2 - Аспирин
20
3 - Аспирин + клопидогрел
10
4 - Аспирин + клопидогрел +
4
0 антагонист ГП IIb-IIIa (Монафрам)
Время, мин
5. Классификация блокаторов ГП IIb/IIIa
Происхождение Способ введения Представители
Фрагменты моноАТ к Абциксимаб,
парентерально
ГП IIb/IIIa рецепторам Монафрам
Синтетические пептиды парентерально Эптифибатид
Непептидные IIb/IIIa
Тирофибан
блокаторы
парентерально Ламифибан
(парентеральные
Фрадафибан
агенты)
Ксемилофибан
Непептидные IIb/IIIa Орбофибан
блокаторы перорально Лефрадафибан
(пероральные агенты) Сибрафибан
Роксифибан
6. Классификация блокаторов ГП IIb/IIIa
(продолжение)
Препарат1 Структура Связывание Ингибирование Способ
с ГП IIb-IIIa ГП IIb-IIIa введения
Абциксимаб, Fab фрагмент моноАТ Прочное Неконкурентное Болюс +
РеоПро с7Е3 инфузия
(12-24 час)2
Эптифибатид, KGD-содержащий Легко Конкурентное Болюс3 +
(Интегрилин ) циклический обратимое инфузия
гептапептид (18-72 час)2
Тирофибан RGD-подобный Легко Конкурентное Инфузия
(Агграстат ) пептидомиметик обратимое нагрузочная (30
мин) +
поддержи-
вающая
(24-96 час)2
Монафрам F(ab’)2 фрагмент Прочное, Неконкурентное Болюс
моноАТ ФраМон необратимое
8. Моноклональное антитело ФраМон
• Направлено против комплекс-специфического эпитопа
ГП IIb/IIIa
• Блокирует связывание фибриногена с ГП IIb/IIIa и
агрегацию тромбоцитов
• F(ab')2 фрагменты связываются с тромбоцитами более
прочно и ингибируют агрегацию более эффективно, чем
Fab фрагменты
МОНАФРАМ- апирогенный, стерильный раствор
F(ab')2 фрагментов антитела ФраМон
9. МОНАФРАМ и АБЦИКСИМАБ при ЧТКА
Ингибирование агрегации тромбоцитов
МОНАФРАМ АБЦИКИМАБ
0.25 мг/кг 0.25 мг/кг+0.125мкг/кг/мин 12 час
100
100
75 5 мкМ 20 мкМ
75
АДФ АДФ
* *
50
%
%
50
*
*
25 25 * * - p < 0.05
*
* *
0 * * * * 0 * *
* * * * *
1 6 12 24 3 6 15 1 6 12 24 3 6 15
час час час час сут сут сут час час час час сут сут сут
10. Характеристики больных (n= 655)
Показатель Монафрам Контроль р
Количество больных 370 (56,5%) 285 (43,5%)
Мужчины 311 (84,1%) 227 (79,6%) нд
Возраст (μ m) 57,4 3,4 53,9 2,6 нд
Факторы риска
диабет 62 (16,8%) 36 (12,6%) нд
артериальная гипертония 262 (70,8%) 220 (77,2%) нд
гиперхолестеринемия 222 (60,0%) 185 (65,0%) нд
курение 200 (54,1%) 165 (57,9%) нд
Острый коронарный синдром 284 (76,8%) 203 (71,2%) нд
Антитромбоцитарные препараты
Аспирин 355 (95,9%) 279 (97,9%) нд
Тиенопиридины 269 (72,7%) 259 (90,9%) 0,007
Характеристика ангиопластики
Кол-во оперир. сосудов (μ m) 1,8 0,2 1,5 0,3 нд
Многососудистые ангиопластики 201 (54,3%) 134 (47,0%) нд
Стенозы типа В и С 322 (87,0%) 245 (86,0%) нд
Установка стента 329 (88,9%) 242 (84,9%) нд
11. Клинические результаты через 30 дней
после проведения ангиопластики
Показатель Монафрам Контроль р
Количество больных 370 (56,5%) 285 (43,5%) -
Смерть (фатальный инфаркт 9 (2,4%) 9 (3,2%) 0,67
миокарда)
Инфаркт миокарда (не фатальный) 14 (3,8%) 20 (7,0%) 0,14
Показания к реваскуляризации 5 (1,4%) 18 (6,3%) 0,015
(возврат стенокардии)
Всего неблагоприятных исходов 29 (7,8%) 47 (16,5%) 0,034
12. Применение препарата МОНАФРАМ при
ангиопластике высокого риска
Геморрагические осложнения
Показатель Монафрам Контроль р
Количество 370 (56,5%) 285 (43,5%) -
больных
Аллергические 0 (0%) 0(0%) -
реакции
Тромбоцитопения
<100 000/мкл 27 (7,3%) 1 (0,4%) 0,0012
<50 000/мкл 14 (3,8%) 1 (0,4%) 0,024
Кровотечения
большие 0 (0%) 0(0%) -
малые 133 (35,9%) 36 (12,6%) <0,0001
Антитела к 2 - -
Монафраму*
*Определение антител к Монафраму было проведено у 51 больного.
13. ISAR-REACT 1
Применение Abciximab у стабильных больных при ЧКВ на фоне
600 мг клопидогреля
100
P=0.92
Отсутствие событий %
80
60 Смерть: 2.1% vs 2.4%, P=0.66
ИМ: 4.2% vs 4.3%, P=0.92
40
Abciximab
20 Placebo
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Месяцы после рандомизации Schömig A et al., Eur Heart J,2006
14. ELISA - 2
Применение тирофибана на фоне комбинированной
антитромбоцитарной терапии ASA и клопидогрелем
при ОКС без подъема сегмента ST
ASA,
ASA, клопидогрель 300 мг,
клопидогрель 600 мг тирофибан 10 мг/кг -
0,15 мг/кг/мин
n = 166 n = 162
КАГ в течение 48 часов p
• Уровень КФК 261 (114 – 508) 716 (93 – 480) 0,2
• Кровоток TIMI III 62 (47%) 79 (67%) 0,02
• Тромб при КАГ 16 (11%) 8 (6%) 0,1
• Смерть/ИМ (30 дн) 93 (57%) 75 (47%) 0,05
• Большие кровотечения 16 (10%) 20 (12%) 0,5
(30 дн)
Rasoul et al. EHJ 2006
15. ISAR-REACT 2
Применение Abciximab у больных с ОКС
(без стойкого ↑ ST) при ЧКВ на фоне 600 мг клопидогреля
n = 2022; ОКС < 48 час
Клопидогрель 600 мг > 2 час
UFH 70 ME/кг + ASA 500 мг
n = 1012 n = 1010
Abciximab Placebo
стенты с
лекарственным 501 494
покрытием
стенты без 484 481
покрытия
ЧКВ без 35
стентирования 27
Kastrati et al. JAMA 2006, 295: E1-E8
17. Применение препарата МОНАФРАМ
при ангиопластике у больных ОКС (без стойкого ↑ ST)
n = 487
НФГ 60-70 ME/кг (АСТ 200-300 сек), ASA (300мг+100 мг/сут)
n = 284 n = 203
Монафрам 0,25мг/кг Контроль
255 (90%) НД 192 (95%)
Клопидогрель (300-600 мг+75-150мг/сут)
18. Характеристика больных с ОКС,
включенных в исследование
Показатель Монафрам Контроль
Кол-во больных 284 203
Мужчины 65% (185) 68% (138)
Возраст 58,6 ± 7,3 60,3 ± 2,4
Диабет 26% (74) 30% (62)
Артериальная гипертония 50% (141) 58% (117)
Гиперхолестеринемия 38% (109) 40% (81)
Курение 71% (201) 59% (123)
Перенесенный ИМ 39% (110) 33% (68)
КА 31% (89) 26% (52)
КШ 3,8% (11) 2,9% (6)
Многососудистые ангиопластики 38% (108) 45% (92)
Количество оперированных сосудов на 1 процедуру 2,0 1,9
Установка стента 98% (279) 95% (192)
Аспирин 100% (284) 100% (203)
Клопидогрель 90% (255) 95% (192)
19. Применение препарата МОНАФРАМ
при ангиопластике у больных ОКС
Результаты через 30 дней
20 P<0,001
% Монафрам
Контроль 19,2
15
НД
10
p<0,001
8.4 7.4
7.9
5
НД
3,9
2.4 2.9 1.1
0
Смерть ИМ Показания Суммарная
к реваскуляр. конеч.точка
20. Применение препарата МОНАФРАМ
при ангиопластике у больных ОКС
Показатель Монафрам Контроль р
Кол-во больных 284 203 -
Аллергические реакции 0% (0) 0% (0) -
Тромбоцитопении,
(< 100000 в 1 мкл) всего 10,2% (29) 1,5 (3) < 0,001
50000 -100000 в 1 мкл 6,7% (19) 1,0% (2) 0,002
20000 – 50000 в 1 мкл 2,4 % (7) 0,5% (1) 0,035
< 20000 в 1 мкл 1,1% (3) 0 0,378
Кровотечения
большие 0,3% (1) 0 (0%) -
малые 37,7% (107) 9,4% (19 ) < 0,001
21. Абцикисмаб при коронарной ангиопластике больных с ОКС с
подъемом ST
Исследование n Процедура Неблагоприятные р
исходы, 30 дней, %
RAPPORT 483 ТБКА 11,2 5,8 0,03
ISAR-2 401 ТБКА/Стент 10,5 5,0 0,04
ADMIRAL 300 ТБКА/Стент 14,6 6,0 0,01
CADILLAK 1046 ТБКА 8,3 4,8 0,02
CADILLAK 1036 ТБКА/Стент 5,7 4,4 0,08
ACE 400 ТБКА/Стент 10,5 4,5 0,02
Целесообразно начинать применение абциксимаба как можно раньше
перед первичным ЧКВ у больных с ИМ с подъемом ST (класс IIa, уровень
доказательности C) [AHA/ACC рекомендации, 2007]
22. Абциксимаб при ОКС с подъемом ST
Смерть/Всего (%)
Abciximab Контроль
Контроль (n-14,145) Abciximab (n=12,297) лучше лучше P
RAPPORT 11/242(4.5) 10/241(4.1) .83
ISAR-2 17/200(8.5) 12/201(6.0) .33
ADMIRAL 11/151(7.3) 5/149(3.4) .13
CADILLAC 45/1030 (4.4) 44/1052(4.2) .83
Petronio et al 6/45(13.3) 2/44(4.5) .15
Zorman et al 7/51(13.7) 5/112(4.5) .04
ACE 21/197(10.5) 10/197(5.0) .04
Primary PCI 118/1916(6.2) 88/1996(4.4) .01
-29% 0.1 1.0 10.0
De Luca G, et al. JAMA 2005;293:1759
23. Монафрам при ангиопластике с высоким
риском кровотечений
68 больных с ТЛТ (в т. ч. 11 с догоспитальным тромболизисом) +
аспирин +клопидогрел;
13 больных с ТЛТ+аспирин+варфарин+клопидогрел
26 больным ангиопластика высокого риска + ВАБК
Не отмечено случаев больших кровотечений или выраженной
(менее 50 000) тромбоцитопении
24. Выводы
Препарат МОНАФРАМ при болюсном внутривенном
введении 0,25 мг/кг показал:
относительную безопасность его применения
способность к высокоэффективному и длительному
ингибированию агрегации тромбоцитов
уменьшение частоты серьезных осложнений после
коронарной ангиопластики у больных с ОКСбпST
25. Исследования интегрилина при ЧКВ.
Определение эффективной дозы.
IMPACT II (1997) (коронарная ангиопластика высокого риска)
Доза – болюс (135 мкг/кг) + инфузия (0,5 или 0,75 мкг/кг/мин)
Конечные точки (30 дней) - 11,6% / 9,1% (р = 0,035) (0,5 мкг/кг/мин)
11,6% / 10,0% (р = 0,179) (0,75 мкг/кг/мин)
Низкая доза Ингибирование агрегации ~ 50-60%
Phillips DR et al. Effect of Ca2+ on GP IIb-IIIa interaction with integrilin:
enhanced GP IIb-IIIa binding and inhibition of platelet aggregation by reductions
in the concentration of ionized calcium in plasma anticoagulated with citrate.
Circulation 1997; 96: 1488-94
Увеличение дозы Ингибирование агрегации > 80%
ESPRIT (2000) (коронарная ангиопластика высокого риска)
Доза – двойной болюс (180 мкг/кг) + инфузия (2,0 мкг/кг/мин)
Конечные точки (30 дней) - 10,5% / 6,6% (р = 0,0034)
26. Особенности фармакологии интегрилина.
Клинические выводы.
• Точное соблюдение дозировки препарата и длительности инфузии -двойной
болюс (180 мкг/кг х 2) + инфузия (2,0 мкг/кг в мин) не менее 18 час
• Перед окончанием инфузии – насыщение больного другими антиагрегантами
(аспирин, клопидогрел или другие антагонисты P2Y12 рецепторов АДФ)
• Возможность быстрого восстановления агрегационной активности
тромбоцитов после окончания инфузии при развитии опасных
геморрагических осложнений
27. Антагонисты ГП IIb-IIIa. Фармакодинамика.
Агрегация (АДФ 20 мкМ), % 100
80
Интегрилин
60
Монафрам
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Время после начала введения, час
Интегрилин
двойной болюс (180 мкг/кг х 2) + 18 час инфузия (2 мкг/кг в мин)
Монафрам
болюс (0,25 мг/кг)
28. Применение антагонистов ГП IIb-IIIa при ЧКВ на фоне новых
антиагрегантов.
Препарат* Исследование ОКС ЧКВ Антагонисты ГП
(год) IIb-IIIa
Прасугрел TRITON-TIMI 38 100% 99% 54%
(2007)
Тикагрелор PLATO 97% 60,9% 26,4%
(2009) (первые 24 ч - (43,3% от ЧКВ)
48,9 %)
Кангрелор CHAMPION-PCI 84,9% 98,5% 26,3%
(2009)
Ворапаксар TRACER 100% 57,7% 21,0%
(2011) (первые 24 ч – (36,3% от ЧКВ)
45,6%)
*Прасугрел и тикагрелор – пероральные антагонисты P2Y12 рецептора АДФ;
кангрелор – в/в антагонист P2Y12 рецептора АДФ; ворапаксар – пероральный
антагонист PAR рецептора тромбина.