מערכת הרנין-אנגיוטנסין: חשיבות עיכוב פעולת הרנין - ממצאים חדשים ותרופות חדשות1. 3 Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il
- הרנין פעולת עיכוב חשיבות :הרנין-אנגיוטנסין מערכת
חדשות ותרופות חדשים ממצאים
,1
דיין בן אליעד ד"ר
2
ויסגרטן יהושע פרופ
ישראל ,נוברטיס1
אסף רפואי מרכז ,ויל"ד לנפרולוגיה המכון2
צריפין ,הרופא
Abstract
Reducing the activity of the renin angiotensin axis (RAS) is of utmost
importance for high blood pressure treatment. The limiting step in this
axis is the conversion of angiotensinogen to angiotensin 1, produced
by renin. Indeed, high levels of renin, presumably activating the RAS
is linked to high cardiovascular mortality. However, only in recent
years direct renin inhibitors have become available, and only one is
currently used - Aliskiren.
The Prorenin, which has been considered inactive, has recently been
shown to be able to bind to the (also recently discovered) renin-
prorenin receptor and convert angiotensinogen to angiotensin 1.
The renin-prorenin receptor, activated by renin or prorenin, starts
a chain of intracellular signaling inducing tissue damage. Thus,
peptide inhibitors blocking the prorenin binding to the receptor have
been developed and have been shown by Ichihara’s group in Japan
to prevent tissue damage in high renin states such as diabetes.
However, in other high risk animal models such beneficial activity
could not be demonstrated, and the action of the renin inhibitor was
much more effective than these peptide blockers.
The growing clinical experience with Aliskiren shows that we
can better inhibit the activity of the RAS with this agent. Blood
pressure is more effectively reduced with renin inhibition, even
when combined with other RAS blockers, with a low profile of side
effects. It has also been demonstrated that Aliskiren reduces many
surrogate endpoints of tissue damage such as proteinuria, LVH,
BNP levels and other markers. Large long term studies on hard
endpoints are carried on.
מבוא
אושרה לא הקודמת המאה של התשעים שנות אמצע מאז
(Rasilez) אליסקירן .דם לחץ ביתר לטיפול חדשה תרופה לשיווק
ישירים רנין מעכבי של חדשה ממשפחה הראשונה התרופה היא
את קיבלה התרופה .פומי במתן (Direct Renin Inhibitors) DRI
ראשוני דם לחץ ביתר לטיפול האמריקאי התרופות מנהל אישור
אישור את גם מכן ולאחר ,2007 מרץ בחודש (Essential HTN)
לשימוש התרופה אושרה בישראל .באירופה הבריאות רשויות
.2008 שנת בסוף
עבודה גולדבלט פרסם הקודמת המאה של 30-ה בשנות כבר
הכליה מן במיצוי כי שהדגימו קודמות לעבודות תמיכה שהיוותה
זה חומר .דם כלי לכיווץ גורמת שהזרקתו "כלשהו "חומר קיים
מספר פותחו האחרונות השנים בשלושים .רנין האנזים היה
האנזים חוסמי ובהן רנין-אנגיוטנסין הציר עיכוב שתפקידן תרופות
במשך .(ARB) II-לאנגיוטנסין הרצפטור וחוסמי (ACEi) המהפך
שהוא רנין לאנזים מעכב לפתח ניסיונות גם נעשו אלה שנים
אלה ניסיונות אולם ,המערכת של הקצב וקובע הראשון האנזים
עם לתכשיר להגיע היכולת חוסר עקב בעיקר ,בקשיים נתקלו
.מספיקה ביולוגית זמינות
למספר יתייחס הראשון החלק :חלקים לשני נחלקת זו סקירה
הרנין-אנגיוטנסין מערכת ברכיבי העוסקות בסיסיות עבודות
לא עדיין הקלינית שמשמעותו יחסית חדש בתחום וכן הידועים
.לפרורנין/רנין הרצפטור - ברורה
היעילות את המדגימים הקליניים לנתונים יתייחס השני החלק
שאושר הראשון הישיר הרנין מעכב (Rasilez) אליסקירן של
מספר וכן דם לחץ בהורדת ,דם לחץ ביתר לטיפול לשימוש
על בהגנה התרופה של היעילות פוטנציאל את המדגימות עבודות
.מטרה איברי
,רנין ,רנין-אנגיוטנסין הציר - בסיסיות עבודות
לרנין/פרורנין והרצפטור פרורנין
רקע .1
II-אנגיוטנסין וייצור הרנין-אנגיוטנסין ציר של כרוני גירוי
הקרדיו-וסקולרי בסיכון עלייה ,המטרה באיברי בפגיעה קשור
קשורה גבוהה (PRA) בפלזמה רנין פעילות רמת .והכלייתי
ובלי עם ,לבביים אירועים ושאר הלב שריר אוטם לשכיחות
ולאירועים למוות תלוי בלתי מנבא מהווה וכן ,דם לחץ יתר
,HOPE-ה במחקר .הלב ספיקת אי בחולי קרדיו-וסקולריים
ובין המחקר בפתיחת PRA-ה בין ישיר קשר היה ,למשל
.הקרדיו-וסקולרית והתמותה הכללית התמותה<
סקירות
2. 4www.medicalmedia.co.il | 2010 יוני | 15 'מס | דם לחץ ליתר דו-לשוני עת כתב
קליניות תוצאות השגת לשם ,הציר של היעילה החסימה
.הרקמה ברמת II-אנגיוטנסין ופעילות ייצור בעיכוב היא ,רצויות
הוא שכן ,הדם ממחזור הרנין בהגעת כלל בדרך תלוי זה ייצור
הציר מרכיבי כל כאילו ,נפוצה שהייתה הדעה .בכליה רק מיוצר
מכיוון ,כנכונה היום מקובלת אינה ,הרקמתית ברמה נמצאים
רנין כלל אין כליה ללא בחיה .בכליה ורק אך מיוצר שרנין שברור
כך ""אוגרות - הדם וכלי הלב כמו - הרקמות .הרקמות בכל
.דיפוזיה של בדרך או לרצפטור קישורו ידי שעל ייתכן ,הרנין את
הלא הפרקורסור שהוא ,שהפרו-רנין ייתכן ,אלטרנטיבית
רמתו שכן ,אנגיוטנסין לייצור זאת בכל תורם ,הרנין של אקטיבי
היה לאחרונה עד .הרנין של מזו הרבה גבוהה השונות ברקמות
לא פרו-רנין של ערוי מתן שכן ,תפקיד אין שלפרו-רנין מקובל
שקיים התברר אחרונות בשנים ,אולם .הרנין רמת את העלה
,פרורנין והן רנין הן קושר רק שלא ,()רר"פ רנין-פרורנין רצפטור
שינוי גורמת לרצפטור הקשירה :הפרורנין את מאקטב גם אלא
בצורה לאקטיבית אותה שהופכת הפרורנין במולקולת מבני
את כרגיל ההופך ,(Prosegment) הפפטיד חיתוך ללא ,מלאה
.לרנין הפרורנין
ופרורנין רנין .2
הוא ביניהן שהשקע ,אונות 2 בעלת פרוטאזה היא הרנין
הפרקורסור .לאנגיוטנסין אנגיוטנסינוגן ההופך הקטליטי האתר
האקטיבי באתר הרנין .רנין-אנגיוטנסין הציר הפעלת של
,אנגיוטנסינוגן ,הסובסטרט של אמינו חומצות 7 להכיל יכול
את ליצור כדי ,11 לואלין 10 לאוצין בין הקשר את ומפרק
הפעלת כל של הקצב את קובעת זו פעילות .I-האנגיוטנסין
וניתן ,בכליה בגרנולות פעילה בצורה נאגר הרנין .הציר
.(Juxtaglomerular Apparatus) JGA-מה מיידי לשחרור
,פעיל לא ,"גדול "רנין ,פרקורסור יש לרנין כי נמצא בהמשך
עד גבוהות בדם הפרורנין רמות .הפרורנין - לאיקטוב ניתן אך
.לרנין בניגוד ,רבות ברקמות נמצא והוא ,הרנין מרמות 100 פי
אמינו חומצות 43 של פפטיד נוכחות עקב פעיל אינו הפרורנין
.לפעול לו מאפשר ואינו ,הקטליטי האתר את המכסה
:דרכים 2-ב הפרורנין את להפעיל ניתן
המתרחשת פעולה ,החוסם הפפטיד הסרת - פרוטאוליטית
.לרנין הפרורנין הפיכת בתהליך בכליה נורמלי באופן
של ""החוצה בקיפול הכרוך הפיך תהליך - פרוטאוליטית לא
.הקטליטי האתר את יחסום שלא כך הפפטיד
מהשקע יוצא הפפטיד ראשית :שלבים 2-ב קורה זה תהליך
מקבלת הרנין של המולקולה כך ואחר ,הקטליטי האתר של
לרצפטור הפרורנין קשירת עם מתרחשת זו צורה .פעילה צורה
משינוי כתוצאה או קיצוני טמפרטורה שינוי בעת in vitro או
יעילה בצורה חוסם אליסקירן הרנין חוסם .חומצית לסביבה
.הפרורנין הפעלת צורות בשתי הפרורנין של הפעיל האתר את
בלוטות גם אך ,בכליה JGA -מה מגיע הפרורנין רוב
מייצרים והאשכים השחלות ,האדרנל ,העין ,סוב-מנדיבולריות
לצורך בגרנולות מאוכסן אינו ,הרנין כמו שלא ,הפרורנין .אותו
,סוכרתיים בחולים מאוד גבוהות הפרורנין רמות .הפרשה
של זו עלייה .מיקרו-וסקולריים סיבוכים עם באלו בעיקר
,כאלה מחלות במצבי .הסיבוכים להופעת קודמת הפרורנין
- הכליה עורק את מצרים כאשר או ,סוכרתית בנפרופתיה כמו
לטובולי JGA-מה עובר והפרורנין הרנין ייצור - גולדבלט כליית
כבר המוגבר הרנין ייצור כאן .המאספת ולאבובית הדיסטלי
דיכוי בנוכחות גם רב II-אנגיוטנסין ונוצר ,הדם בלחץ תלוי לא
,תקינה עד נמוכה בדם בסוכרתיים הרנין רמת .JGA-ב ייצורו
זאת .בהגנה יעיל הרנין-אנגיוטנסין ציר חוסמי מתן זאת ובכל
.הרקמה ברמת הציר פעילות חשיבות עקב
()רר"פ רנין-פרורנין רצפטור .3
ממברנת על שנמצא זה אך ,לרנין רצפטורים מספר תוארו
הוא ,(Nguyen) נגוין ידי על שיבוט ושעבר הומני מזנגיום תאי
.והדומיננטי החשוב כרצפטור המקובל
-טרנס אתר עם אמינו חומצות 350 בעל חלבון הוא הרר"פ
.וקואולרי ATPase+H של פעילות לרצפטור .אחד ממברנלי
:1 תמונה
פרורנין רצפטור
2 תמונה
3 תמונה
חדשות ותרופות חדשים ממצאים - הרנין פעולת עיכוב חשיבות :הרנין-אנגיוטנסין מערכת :סקירות
(Pro)Renin Receptor
3. 5 Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il
עם .רנין לקשור המסוגלת הרצפטור של מסיסה צורה גם קיימת
מאוד מגבירים ,הפרורנין ובעיקר ,הרנין גם ,לרצפטור הקשירה
אלה חלבונים .I-אנגיוטנסין היוצר הקטליטי האתר פעילות את
יש כאשר .לרצפטור קשירתם עם אינטרנליזציה עוברים אינם
ועלייה הדם בלחץ עלייה יש ,בחולדות הרצפטור של יתר ביטוי
.בכליה האלדוסטרון ברמת
שלו - הפרוסגמנט - פפטידי מקטע יש לפרורנין ,כאמור
הפרורנין לקשירת החשוב שהוא (Handle) ידית דמוי קטע
אנטגוניסטיים פפטידים פותחו ,לכך בהתאם .לרצפטור
אמינו חומצות )תואמי (Handle Region Peptides) HRP
את וחוסמים לרצפטור הנקשרים (הפרוסגמנט של 19-10
לרצפטור הרנין קשירת כי להדגיש יש .הפרורנין קשירת
מעכבים לא אלה מעכבים ולכן ,הזו "ב"ידית כרוכה אינה
הפעלת את אלה פפטידים מונעים כך .הרנין פעולת את
עם הנגרמים התוך-תאיים התהליכים בכיוון הרצפטור
האלה הפפטידים פעילות את .לרצפטור הפרורנין קשירת
של שעירוי מצא הוא כך .ביסודיות היפני איצ'הרה חקר
הכליה ברקמת II-אנגיוטנסין רמת את הוריד כאלה פפטידים
שקבוצתו רבות בעבודות .שונים ובמודלים בסוכרת ,ובלב
,האלה הפפטידים של הגנתית פעילות תיאר הוא ,פרסמה
להורדת במקביל ,בסוכרת גלומרולרית סקלרוזיס עיכוב כמו
הקבוצות שאר של אחרות בעבודות אך .IL-β-ו TNF-α יצור
(בברלין מולר ,בהולנד דנסר ,בפריס )נגוין בנושא העוסקות
שריר בתאי .האלה הפפטידים של יעיל אפקט הודגם לא
ולא ,למשל ,פרורנין קשירת מנעו לא מהפפטידים חלק
של בעבודות .מהקשירה כתוצאה I-אנגיוטנסין ייצור את
האפקט מול אליסקירן של האפקט הושווה שבהן מולר
מתן ואילו ,החיה חיי את האריך האליסקירן ,HRP של
מה ,אינבו מול גם משמעותית החיה חיי את קיצר HRP
המעכבים .II-ואנגיוטנסין I-אנגיוטנסין ייצור עיכב שלא גם
של התוך-תאית ההפעלה את עיכבו לא זו בעבודה האלה
,לרצפטור הפרורנין או הרנין קשירת את ולא הרצפטור
הבסיסית לרמה NGAL - פרוטאינוריה הוריד אליסקירן ורק
Hypertension 2008;51:682-688, J Am Soc Nephrol)
לא גם האלה הפפטידים אחרת בעבודה .(2008;19:743-748
Hypertension) רנו-וסקולרי במודל הכלייתי הנזק על השפיעו
מפעיל הרר"פ לרצפטור הקשירה עם .(2008;51:676-681
זה תהליך .ERK1/2 - MAPK של התוך-תאית השרשרת את
פעילות .I-אנגיוטנסין בייצור או הקטליטי באתר קשור אינו
פלזמינוגן והפעלת ,בתא TGF להפעלת בהמשך גורמת זו
פיברונקטין של מוגבר ליצור הגורמים ,אקטיבטור-אינהיביטור
הקשירה תורמת בכך .מזנגיום תאי התרבות גורם וכן ,וקולגן
לתפקוד חשוב זה תוך-תאי תהליך .לרקמה נזק לרצפטור
.המרכזית העצבים במערכת התאי
התורמת ,HSP27 הפעלת גם גורמת הרצפטור הפעלת
שינויים נגרמים בלב .עצמו הרצפטור התבטאות להפחתת
הרצפטור של זו פעילות בעקבות האקטין של בדינמיקה
שנמצאה ,הלב שריר להיפרטרופיית גורמת שהיא שייתכן
טרנסגניות בחולדות .פרורנין של יתר התבטאות עם בקשר
פרוטאינוריה למצוא ניתן הרצפטור של יתר התבטאות עם
HRP-ה שם ,איצ'יהרה לממצאי בהתאם ,וגלומרולוסקלרוזיס
זו תופעה אחרות בקבוצות אחרים בניסויים ,שוב .זאת מנעו
חיות של במודלים בעיקר קיים זה שאפקט ייתכן .נמצאה לא
.נמוכות רנין ורמות במיוחד גבוהות פרורנין רמות עם
שהיא איזו יש לרצפטור לקשירה אם כלל ברור לא ,לסיכום
לרצפטור הקשירה של המשמעות וכל ,חשובה קלינית פעילות
.לסוכרת אולי פרט ,ספקולטיבית היא
רנין חוסמי .4
רנין חוסמי לשימוש נכנסו לאחרונה ,פיתוח שנות 40-כ לאחר
ועבודות ,אליסקירן הוא כרגע והיחיד הראשון החוסם .ישירים
את יותר גדולה ביעילות חוסם הוא כי מראות אכן ראשוניות
.ARB או ACEi מאשר רנין-אנגיוטנסין הציר
היא ,הציר בחסימת הגדולה ליעילות מעבר ,מיתרונותיו אחד
ACEi מאשר יותר טוב הכלייתית הדם זרימת של שמירה
הקסקדה הפעלת את חוסם אינו האליסקירן .ARB או
שהוא ברור .לרצפטור הקשירה את חוסם ולא התוך-תאית
האנגיוטנסינוגן את ההופך הקטליטי האתר את חוסם
נחסמת הפעילות ברנין .החשובה פעולתו ובכך ,I-לאנגיוטנסין
,האתר הפעלת עם נחסמת הפעילות בפרורנין ואילו ,בדם כבר
יש ARB או ACEi ידי על בחסימה .לרצפטור הקשירה עם ,קרי
של ""בריחה הגורמת ,הרנין פעילות של משמעותית עלייה
וכך ,האליסקירן ידי על במלואה הנחסמת ,II-אנגיוטנסין ייצור
נוצרת אליסקירן תחת .יותר יעילה בצורה הציר חסימת נגרמת
ותאורטית ,הרנין של ובמולקולה בפרורנין משמעותית עלייה
הקשירה עקב אולי ,לכך רצויות לא משמעויות להיות עלולות
נמצא לא ,שבוצעו המרובים המחקרים בכל ,אולם .לרצפטור
יותר .אלה גבוהות רמות עקב רצויה לא לתופעה סימן כל
יעילה בצורה הרצפטור התבטאות את מדכא האליסקירן ,מכך
.שלו היעילה לפעילות תורם ובכך ,בעצמו
4 תמונה
5 תמונה
<
4. 6www.medicalmedia.co.il | 2010 יוני | 15 'מס | דם לחץ ליתר דו-לשוני עת כתב
(ולאנגיוטנסינוגן לרנין הגן )חסרות כפולות טרנסגניות בחולדות
.100% של תמותה עם ניכרות ואלבומינוריה יל"ד מתפתחים
,הכלייתי התפקוד על שמרו ,וולסרטן כמו ,אליסקירן מתן
פחתה ואלבומינוריה ירדו הדם לחצי ,0 הייתה התמותה
.(Hypertension 2009;46:569-576) משמעותית
רנין-אנגיוטנסין הציר חסימת נבדקה אחר מעניין במחקר
הייתה לאליסקירן ,ARBs או ACEi לעומת .ההומני בפודוציט
בתוך II-אנגיוטנסין ייצור בעיכוב ביותר הרבה הפוטנטיות
ERK12 הפעלת על השפעה כל הייתה לא ,כצפוי .אלה תאים
שיש החשוב הפוטנציאלי בתפקיד תומכת זו עבודה .בתאים
.(Am J Hypertens 2010) בכליה הציר בעיכוב לאליסקירן
קליניים נתונים
רקע .1
זו ביולוגית מערכת :(1 )איור הרנין-אנגיוטנסין ציר .1.1
ומשק תקין דם לחץ על שמירה השאר בין הם שתפקידיה
המיוצר )חלבון אנגיוטנסין כאשר מופעלת ,בדם תקין נתרן
(מהכליה ומופרש )המיוצר רנין האנזים יד על מבוקע (בכבד
את הקובע הראשון השלב זהו .I-אנגיוטנסין ליצירת
האנזים ידי על מבוקע I אנגיוטנסין .המערכת של הקצב
פועל II-אנגיוטנסין .II-אנגיוטנסין ליצירת (ACE) המהפך
,השונות וברקמות הדם כלי על הנמצאים רצפטורים על
לשינויים ,הדם לחץ ולהעלאת דם כלי לכיווץ היתר בין וגורם
,הטובולרי בתפקוד לשינויים ,הגלומרולרית הדם בזרימת
ספציפי ובאופן בכלל הדם בכלי ופיברוזיס דלקת ליצירת
.ובמוח בלב ,בכליה
:(2 )איור רנין-אנגיוטנסין בציר תרופתית התערבות .1.2
בפיתוח הייתה הציר פעילות בעיכוב הראשונה ההתפתחות
של 80-70-ה בשנות (ACEi) המהפך האנזים מעכבי
I-אנגיוטנסין הפיכת את מעכבת התרופה .הקודמת המאה
חוסמי הוצגו 90-ה בשנות מכן לאחר .II-לאנגיוטנסין
התרופות קבוצות שתי .(ARBs) II-לאנגיוטנסין הרצפטור
להביא והצליחו ,רבות שנים זה ברפואה משמשות
חולי :כגון ,שונים במצבים ותמותה תחלואה להפחתת
חולים ,הלב שריר אוטם לאחר חולים ,לב ספיקת אי
)נפרופתיה סוכרתי רקע על בשתן חלבון הפרשת עם
.ועוד מוחי שבץ בשיעור הפחתה ,(סוכרתית
מעכבי באמצעות עיכוב :הקיימים בטיפולים מגבלות .1.3
אנזימים קיימים .מושלם כבלתי ידוע המהפך האנזים
II-לאנגיוטנסין I-אנגיוטנסין הפיכת את המבצעים נוספים
בריחת בשם ידועה זו תופעה .(Cathepsin G Chymase)
Nat Clin Pract Nephrol) (ACE Escape) המהפך האנזים
הציר עיכוב בעת ,כך על נוסף .(2007;3(9):486-492
בריכוז עלייה קיימת ,ARBs באמצעות וכן ACEi באמצעות
(PRA) בפלזמה הרנין ובפעילות (PRC) בפלזמה הרנין
.(Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221-228) (3 )איור
רמות בין תלוי בלתי קשר קיים כי נמצא שונים במחקרים
הלב שריר אוטם בשכיחות עלייה לבין PRA של גבוהות
ספיקת אי בשכיחות עלייה ,(NEJM 1991;324:1098-104)
בתפקוד ירידה ,(Eur Heart J 2004;25:292-299) לב
דופן התעבות ,(Kidney Int 1999;56:1499-504) הכלייתי
בכינוס .ועוד (Am Heart J 1998;135:58-66) שמאל חדר
עבודה הוצגה (ACC 2009) האמריקאי הקרדיולוגי 'הקולג
ממחלת הסובלים חולים 1,200-כ על רטרוספקטיבית
.PRA-ה רמות לפי החולים חולקו שבה ,כלילית דם כלי
עליון )שלישון PRA של גבוהות רמות עם חולים כי נמצא
,מתמותה יותר מובהק באופן סבלו (תחתון שלישון לעומת
J Am Coll Cardiol) לב ספיקת אי רקע על מאשפוזים וכן
6 תמונה
רנין-אנגיוטנסין הציר של הקלאסית ההבנה :1 איור
רנין-אנגיוטנסין הציר את המעכבות תרופות :2 איור
חדשות ותרופות חדשים ממצאים - הרנין פעולת עיכוב חשיבות :הרנין-אנגיוטנסין מערכת :סקירות
5. 7 Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il
בין קשר נמצא חיים בבעלי .(2009;53:A383 [Abstract]
בבני .מטרה לאיברי נזק הפחתת לבין PRA-ה הורדת
בנזק להפחתה מביאה PRA הורדת אם ידוע לא אדם
Hypertension) ובתמותה בתחלואה לירידה או מטרה לאיברי
(1990;15:318-26
פוטנטי ישיר רנין מעכב הוא אליסקירן :אליסקירן פעילות .1.4
לאתר נקשר אליסקירן .האנושי רנין לאנזים וסלקטיבי
- תפקידו את לבצע ממנו ומונע האנזים של הקטליטי
הציר למעכבי בדומה .I-לאנגיוטנסין אנגיוטנסינוגן הפיכת
,PRC-ב לעלייה מביא באליסקירן השימוש ,האחרים
רמות את מוריד אליסקירן ,האחרות לתרופות בניגוד אולם
J Hypertens) (הרנין ריכוז )למעט המערכת תוצרי כל
ייחודי באופן גורם אליסקירן .(2006;24(2):243-256
כטיפול ניתן הוא כאשר ,(4 )איור PRA-ה להורדת
ממתן הנגרמת PRA-ה עליית את מנטרל הוא .יחיד
,ACEi ,)משתנים דם לחץ ביתר לטיפול אחרות תרופות
אלה תרופות עם משולב כטיפול ניתן הוא כאשר ,(ARBs
(Lancet 2007;370:221-229, Data on file 2005, Study
.(2204
פרמקוקינטיקה .2
נמוכה אליסקירן של הביולגית הזמינות :ופיזור ספיגה .2.1
המקסימלי הריכוז .הניתנת המנה מן 2.6%-כ ושיעורה
לאיזון ההגעה .שעות 3-1-כ לאחר מושג (Cmax) בדם
,ימים 7-כ לאחר מתקבלת (Steady State) בדם רמות
Int J Clin Pract) ליטרים 135 הוא זה במצב הפיזור נפח
.(2006;60:1343-1356, J Hypertens 2006;24:243-256
40- הוא אליסקירן של החיים מחצית זמן :ופינוי מטבוליזם .2.2
ביתר לטיפול האחרות לתרופות יחסית ארוך זמן ,שעות 24
אליסקירן .התרופה של ביום פעם מתן המאפשר ,דם לחץ
CYP של סובסטרט הוא ,בכבד מינימלי מטבוליזים עובר
אנזימים קבוצת של משרה או מעכב אינו הוא אולם ,3A4
מהתרופה 1% ורק בצואה שינוי ללא בעיקרו הוא הפינוי .זו
Int J Clin Pract 2006;60:1343-) שינוי ללא בשתן מפונה
. (1356, J Hypertens 2006;24:243-256
בפרמקוקינטיקה משמעותי הבדל היה לא :תת-אוכלוסיות .2.3
.בריאים לעומת 2 מסוג סוכרת עם בחולים אליסקירן של
כאשר לנשים גברים בין משמעותי הבדל נמצא לא
כי נמצא (65<) למבוגרים צעירים בין השוואה בוצעה
מתחת והשטח המקסימלי הריכוז ,החיים מחצית זמן
.צעירים לעומת במבוגרים גבוהים היו (AUC) לעקומה
צורך אין ,זו באוכלוסייה היטב נסבלה התרופה זאת למרות
באליסקירן המטופלים מבוגרים בחולים מינון בהתאמת
Br J Clin Pharmacol Clin Pharmacol Ther 2006;79:64
.(PIII-23) 2004;58:433-436
על אפקט כל היה לא קלה-קשה כליות ספיקת לאי
Clin Pharmacokinet) אליסקירן של הפרמקוקינטיקה
השפעה הייתה לא לכך בדומה .(2007;46(8):661-675
אליסקירן של הפרמקוקינטיקה על כבד ספיקת לאי
צורך אין לפיכך ,(J Clin Pharmacol 2007;47:192-200)
או כליות ספיקת מאי הסובלים לחולים מינון בהתאמת
.באליסקירן המטופלים כבד
אינטראקציה נמצאה לא :בין-תרופתיות אינטראקציות .2.4
מקובלות תרופות עם בשילוב משמעותית בין-תרופתית
פוסיד עם משולב מתן .סוכרת או דם לחץ ביתר לטיפול
במחקרים אולם ,הפוסיד בזמינות לירידה הביא (Furosemide)
בחולים הפוסיד מינון את להתאים צורך היה לא קליניים
על מפונה אליסקירן .התרופות שתי של בשילוב שטופלו
של חזקים מעכבים .PgP הנקראת אנזימטית מערכת ידי
פי על .האליסקירן בריכוז לעלייה להביא יכולים המערכת
:בשילוב אליסקירן לתת אין ,בישראל המאושר לרופא העלון
אין אלו תרופות למעט .וקווינידין וורפמיל ,ציקלוספורין
Br J Clin) אליסקירן עם תרופתי לשילוב נוספות נגד התוויות
Pharmacol 2004;58:433-436, Int J Clin Pharmacol Ther
2005;43:527-535, Clin Pharmacol Ther 2007;81(Suppl
1):109-110 PIII-76, Clin Pharmacol Ther 2007;81(Suppl
1):109 PIII-75, Clin Pharmacol Ther 2006;79:12(PI-20),
J Clin Pharmacol 2006;46:1073(P-51), Clin Pharmacol
Ther 2007;81(Suppl1:110(PIII-77), Clin Pharmacol Ther
.(2007;81(Suppl 1):110(PIII-78)
קליניים מחקרים .3
הגדולות אחת היא אליסקירן עם המחקרים תוכנית
התוכנית .ומעולם מאז התרופתי הטיפול בתחום והמרשימות
:הבאה בצורה נחלקת
מול והשוואה דם לחץ ביתר בטיפול מינון-תגובה מחקרי •
אחרות תרופות
מתן עם עולה בפלזמה הרנין פעילות :3 איור
הקיימים הטיפולים
הציר תוצרי רמת על השונים הציר מעכבי השפעת :4 איור
<
6. 8www.medicalmedia.co.il | 2010 יוני | 15 'מס | דם לחץ ליתר דו-לשוני עת כתב
אחרות תרופות עם שילובים •
בדיקת ידי על מטרה איברי על ההגנה לבדיקת מחקרים •
המחלה סמני של במדדים שיפור
תחלואה מדדי על ההשפעה את הבודקת מחקרים תוכנית •
חולים באוכלוסיות טווח וארוכי גדולים במחקרים ותמותה
שונות
שכלל מחקר :דם לחץ ביתר בטיפול מינון-תגובה מחקרי .3.1
שורת בחן בינוני עד קל דם לחץ יתר עם מטופלים 226
חד-יומי במתן (37.5-300mg/day) אליסקירן של מינונים
המטרה .שבועות 4 למשך 100mg ללוסרטן בהשוואה וזאת
לחץ הורדת יעילות את לבדוק הייתה המחקר של העיקרית
הורדה היו משניות מטרות ,היום במשך הסיסטולי הדם
ודיאסטולי סיסטולי דם לחץ הורדת ,דיאסטולי דם בלחץ
בלחץ מינון תלויית ירידה הראו התוצאות .ועוד הלילה במשך
של במינון נצפתה הדם בלחץ ביותר הטובה ההורדה .הדם
.150mg של במינון ממ"כ 8/5-ו ממ"כ 11/7.2 300mg
של השונות בקבוצות כי היה המחקר של נוסף ממצא
ערכי לעומת PRA-ב משמעותי ירידה הייתה אליסקירן
במטופלים זאת לעומת ,(p=0.0008 55%-83%) הבסיס
ערכי לעומת PRA-ב 110% של עלייה נצפתה בלוסרטן
דומה עבודה .(Hypertension 2003;42:1137) הבסיס
את בדקה בינוני עד קל דם לחץ יתר עם חולים 652 על
בהשוואה 150-600mg של במינונים אליסקירן השפעת
8 במשך טופלו החולים .ולאינבו אירביסרטן 150mg-ל
לחץ הורדת הראו אליסקירן של המינונים כל ,שבועות
של הגבוהים והמינונים ,אינבו לעומת יותר טובה דם
בלחץ מאירביסרטן יותר טובה הורדה הראו אליסקירן
יותר כי הראה נוסף ממצא .(5 )איור הדיאסטולי הדם
הדם לחץ לאיזון הגיעו 300mg האליסקירן בקבוצת חולים
ושכיחות ,המינונים בכל היטב נסבל הטיפול .(140/90>)
קבוצות כל בין דומה הייתה שנצפתה הלוואי תופעות
של יתר שכיחות למעט זאת ,(ואינבו פעיל )טיפול הטיפול
Circulation) 600mg באליסקירן שטופלה בקבוצה שלשול
ממחקרים הממצאים בעקבות .(2005;111:1012-1018
בשני התרופה ושיווק המחקרים המשך על הוחלט ,אלו
.300mg-ו 150mg מינונים
את השוו שבוצעו דומים נוספים מחקרים שלושה
HCTZ לעומת הדם לחץ בהורדת אליסקירן יעילות
רמיפריל ,(Hypertension 2009;27(7):1493-1501)
(J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007;8(4):190 198)
במחקרים .(Lancet 2007;370(9583):221-229) וולסרטן
לחץ ערכי בהורדת יותר יעיל היה אליסקירן כי נמצא אלה
בין הבדל היה לא .רמיפריל ולעומת HCTZ לעומת הסיסטולי
.(6 )איור הדם לחץ הורדת מבחינת לוולסרטן אליסקירן
הטיפולים מגוון אף על :אחרות תרופות עם שילובים .3.2
לא החולים מן גדול חלק ,דם לחץ ביתר לטיפול הרחב
השילוב יעילות .הדם לחץ של אופטימלי לאיזון מגיעים
במינונים (HCTZ) הידרוכלורותיאזיד עם אליסקירן של
טופלו החולים .חולים 2,776 שכלל במחקר נבדקה שונים
של שונים בשילובים או (HCTZ או )אליסקירן במונותרפיה
וההורדה ,מינון תלוית הייתה הדם לחץ הורדת .התרופות
אליסקירן מ"ג 300-ב שטופלו בחולים הייתה ביותר הגדולה
הייתה הטיפולים לכל הסבילות .(7 )איור HCTZ מ"ג 25-ו
לשכיחות התרופות מינון בין תלות נצפתה ולא ,טובה
.(J Hypertens 2007;25(1):217-226) הלוואי תופעות
150 באליסקירן טיפול השווה חולים 837 שכלל מחקר
מ"ג 300-ל טיטרציה עם ,מ"ג 5 ברמיפריל לטיפול ,מ"ג
.אלה במינונים התרופות שילוב או בהתאמה מ"ג 10-ו
ירידה הייתה השילוב ובקבוצת האליסקירן בקבוצת
לעומת הסיסטולי הדם בלחץ יותר טובה משמעותית
12 לעומת ממ"כ 16.6 בודד כטיפול ברמיפריל הטיפול
כי היה נוסף מעניין *(.ממצאp<0.05) בהתאמה ממ"כ
מקרי פחות נצפו ,התרופות שתי בשילוב שטופלה בקבוצה
אלו תוצאות .ברמיפריל שטופלה הקבוצה לעומת שיעול
השיעול מקרי את להפחית אליסקירן של היכולת על רומזות
בשילוב ניתנות התרופות כאשר ACE מחוסמי הנובעים
.(J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007;8(4):190-198)
בחולים הדם לחץ באיזון שהתמקדה נוספת בעבודה
עם השונים במינונים דם לחץ הורדת אפקט :5 איור
אירבסרטן לעומת אליסקירן
n=130 n=130 n=129 n=133n=130 n=130 n=129 n=133
חדשות ותרופות חדשים ממצאים - הרנין פעולת עיכוב חשיבות :הרנין-אנגיוטנסין מערכת :סקירות
אליסקירן של הדם לחץ הורדת יעילות של השוואה :6 איור
n=275 n=455n=560 n=547 n=279 n=437
7. 9 Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il
לחץ הורדת אפקט נבדק (AGELESS )מחקר מבוגרים
גיל מעל חולים 900 בקרב ואליסקירן רמיפריל ע"י הדם
לטיפול סטטיסטי משמעותי יתרון היה זה במחקר גם .65
לחץ הורדת מבחינת ברמיפריל הטיפול לעומת באליסקירן
כן גם גבוה היה הדם לחץ לאיזון שהגיע החולים אחוז .הדם
דומה הייתה התוצאה ,רמיפריל לעומת האליסקירן בקבוצת
(8 )איור משתן עם משולב כטיפול וגם יחיד בטיפול גם
עבודה .(J Hum Hypertens 2009. Epub ahead of print)
חולים 1,797 כללה ,'וחב אופריל ע"י שבוצעה נוספת
,מ"ג 150 אליסקירן :טיפוליות קבוצות 4-ל שחולקו
לאחר .אינבו וקבוצת שילוב קבוצת ,מ"ג 160 וולסרטן
מ"ג 320-ו מ"ג 300-ל המינון הועלה טיפול שבועות 4
.נוספים שבועות 4 במשך טופלו והחולים ,בהתאמה
הסיסטולי הדם לחץ את הורידה השילוב קבוצת
לעומת ממ"כ 17.2 - יותר טובה מובהקת בצורה
נצפתה השילוב בקבוצת ,וולסרטן עם - ממ"כ 12.8
ושכיחות לטיפול הסבילות ,PRA-ב 48% של ירידה
הטיפול קבוצות בכל דומות היו הלוואי תופעות
.(Lancet 2007;370(9583):221-229)
היגיון קיים כי הלוגיקה את מחזקים אלו מחקרים
ביתר לטיפול אחרות תרופות עם אליסקירן של בשילוב
.הדם לחץ של יותר טוב לאיזון להגיע כדי דם לחץ
בדיקת ידי על מטרה איברי על ההגנה לבדיקת מחקרים .3.3
מקושר רנין-אנגיוטנסין ציר :המחלה סמני במדדי שיפור
.מטרה באיברי נזק ליצירת והן דם לחץ יתר להתפתחות הן
יעילים ,הציר פעילות לעיכוב כיום הקיימים הטיפולים
,בתחילה שהוסבר כפי אולם ,מטרה לאיברי נזק בהפחתת
כי וייתכן ,מלאה אינה המקובלות בתרופות הציר חסימת
,יעילותן את המפחית גורם שהנה PRA-ב העלייה למרות
עד .הקיימים לטיפולים מעבר לשיפור מקום קיים עדיין
מסייעים סמנים שבדקו עבודות שלוש פורסמו עתה
.(Surrogate Marker) מחלה שיפור להערכת
The Aliskiren in Left Ventricular) ALLAY-ה מחקר
לעומת באליסקירן הטיפול יעילות את בדק (Hypertrophy
שמאל חדר דופן עיבוי עם בחולים ,השילוב לעומת לוסרטן
שמאל חדר במסת ירידה הייתה לשיפור המדד .(LVH)
.הבסיס ערכי לעומת MRI בבדיקת שנצפתה כפי ,(LVMI)
התרופות שתי של השילוב כי להוכיח הייתה המחקר מטרת
,שמאל חדר מסת בהורדת הבודדים מהטיפולים יותר טוב
במשך טופלו החולים .מלוסרטן נחות אינו אליסקירן וכי
או מ"ג 100 לוסרטן ,מ"ג 300 באליסקירן חודשים 9
מראות ,חולים 465-כ שבדק המחקר תוצאות .בשילוב
לעומת שמאל חדר מסת בשיפור נחות אינו אליסקירן כי
מובהק לא אך ,מספרית יותר טוב היה ושהשילוב ,לוסרטן
בכל דומות היו והסבילות הבטיחות .(9 )איור סטטיסטית
.(Circulation 2009;119(4):530-537) הטיפול קבוצות
Aliskiren Observation of Heart Failure) ALOFT-ה מחקר
הוספת של הבטיחות את להעריך תוכנן (Treatment
אי עם בחולים המקובל לטיפול מעל מ"ג 150 אליסקירן
ברמות ירידה היו שנבחנו היעילות מדדי .כרונית לב ספיקת
המחקר .אקוקרדיוגרפיים ומדדים NT-Pro BNP-ו BNP
בין השוואה :7 איור
ומשתן אליסקירן שילוב
הבודדים הטיפולים לבין
AHA בכנס שהוצג כפי ,AGELESS-ה מחקר תוצאות :8 איור
<
183 180183 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173
8. 10www.medicalmedia.co.il | 2010 יוני | 15 'מס | דם לחץ ליתר דו-לשוני עת כתב
IV-II דרגה עם יציבים לב ספיקת אי חולי 302 על נעשה
באליסקירן שבועות 12 במשך טופלו החולים .NYHA פי על
ספיקת באי המקובל בטיפול ,כך על ונוסף ,באינבו או
חוסם ו/או בטא חוסם ,ARB או ACE חוסם שכלל ,לב
הייתה האליסקירן בקבוצת .הצורך במידת אלדוסטרון
לעומת BNP-ה ברמות 25% של משמעותית הפחתה
שנצפתה מזו 5 פי גדולה והפחתה ,הבסיס רמות
ירידה נתקבלה ,כך על נוסף .(10 )איור הביקורת בקבוצת
נצפו חיוביים מדדים .בשתן אלדוסטרון ברמות משמעותית
משמעותי הבדל היה לא .האקוקרדיוגרפיה בבדיקת גם
שכיחות מבחינת הביקורת לקבוצת הטיפול קבוצת בין
.(Circ Heart Fail 2008;1(1):17-24) הלוואי תופעות
Aliskiren in Evolution of Proteinuria in) AVOID-ה מחקר
בחן ,NEJM העת בכתב שעברה בשנה שפורסם (Diabetes
באמצעות רנין-אנגיוטנסין הציר של כפולה חסימה אם
כלייתית הגנה של נוסף אפקט תספק ,ולוסרטן אליסקירן
הסובלים חולים 600-כ .בלבד בלוסרטן לטיפול מעבר
של בטווח בשתן וחלבון דם לחץ יתר ,2 מסוג מסוכרת
3.5-ל ומתחת חלבון מ"ג 200 )מעל מקרואלבומינוריה
מ"ג 100 במינון בלוסרטן טופלו החולים כל ,(ליום 'גר
לזרוע חולקו שלאחריהם שבועות 14-12 במשך ליום
מיטבי ובטיפול בלוסרטן בטיפול שהמשיכו חולים של
שלהם הקיים לטיפול שהוסף ולחולים ,הדם לחץ לאיזון
לאחר מינון העלאת עם מ"ג/יום 150 באליסקירן טיפול גם
.נוספים שבועות 12 למשך מ"ג/יום 300-ל שבועות 12
UACR-ב 20% נוספת ירידה הייתה האליסקירן בקבוצת
טיפול שבועות 24 לאחר (Urine Albumin/Creatinine Ratio)
זו ירידה .(11 )איור אליסקירן ללא הטיפול קבוצת לעומת
הדם לחץ לאיזון קשר ללא נצפתה בשתן החלבון בכמות
בשתן החלבון הורדת אפקט .הקבוצות בשתי דומה שהיה
של ימים 28 לאחר מקסימלי והיה ימים 3 לאחר כבר נצפה
הלוואי תופעות שכיחות .ליום מ"ג 300 באליסקירן טיפול
NEJM) הטיפול בקבוצות דומה הייתה שנצפו החמורות
.(2008;358(23):2433-2446
מרשימות הן המחקרים תוצאות ,סמנים רק שבדקו אף
במחקר .בעבר שנעשו דומים למחרים בהשוואה
או בלוסרטן טיפול IDNT -ה ובמחקר RENAAL -ה
בשתן החלבון כמות את הוריד בהתאמה באירבסרטן
ההשוואה אלו במחקרים אולם ,בהתאמה 33%-וב 35%-ב
הטיפול ALOFT-ו AVOID במחקרי ואילו ,אינבו מול הייתה
.המקובל המקסימלי לטיפול בתוספת ניתן
מדדי על ההשפעה את הבודקת מחקרים תוכנית .3.4
טווח וארוכי גדולים במחקרים ותמותה תחלואה
שלושה מתנהלים אלו בימים :שונות חולים באוכלוסיות
של והיעילות הבטיחות להוכחת טווח ארוכי מחקרים
.שונות באוכלוסיות ותמותה תחלואה בהפחתת אליסקירן
לגייס ואמור 2007 בשנת שהחל ALTITUDE-ה מחקר
אליסקירן של ההוספה השפעת את יבדוק ,חולים 8,600
,)אשפוזים קרדיו-וסקולריים ותחלואה תמותה מדדי על
(ועוד לב ספיקת אי ,קרדיאליים אירועים ,כליות ספיקת אי
מנוכחות גם ומרביתם ,2 מסוג מסוכרת הסובלים בחולים
בשנת להתקבל אמורות המחקר תוצאות .בשתן חלבון
שמאל חדר מסת על השונים הטיפולים השפעת :9 איור
ALLAY-ה במחקר
של האפקט :10 איור
לעומת אליסקירן
הורדת על אינבו
BNP
אינבו לעומת אליסקירן תוספת של האפקט :11 איור
UACR להורדת מיטבי לטיפול
Aliskiren
150mg
חדשות ותרופות חדשים ממצאים - הרנין פעולת עיכוב חשיבות :הרנין-אנגיוטנסין מערכת :סקירות
n=132 n=123 n=136
9. 11 Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il
.(Nephrol Dial Transplant 2009;24(5):1663-1671) 2012
ClinicalTrials.gov Identifier:) ATMOSPHERE-ה מחקר
7,000-כ לגייס ואמור כשנה לפני שהחל (NCT00853658
בהשוואה נחות יותר/לא יעיל אליסקירן אם יבדוק ,חולים
יותר יעיל התרופות שתי שילוב ואם ,באנלפריל לטיפול
עקב אשפוזים ,תמותה בהפחתת ,בלבד באנלפריל מטיפול
בחולים נוספים ומדדים לב ספיקת באי החמרה ,לב ספיקת אי
אמורות המחקר תוצאות .כרונית לב ספיקת מאי הסובלים
.2012-2011 בשנת להתקבל
ClinicalTrials.gov Identifier:) ASTRONAUT-ה מחקר
אם יבדוק ,2009 שנת בסוף שהתחיל (NCT00894387
חריף מאירוע הסובלים בחולים לטיפול אליסקירן הוספת
לטיפול נוסף וזאת (ADHF) מפוצה בלתי לב ספיקת אי של
חוזרים ובאשפוזים בתמותה לירידה תביא ,כיום המקובל
תושווה האליסקירן קבוצת .האירוע שלאחר החודשים בששת
התוצאות .כיום המקובל ביותר הטוב בטיפול שיטופלו לחולים
.2011 שנת באמצע להתפרסם אמורות זה ממחקר
בקרב שבוצעה מאנליזה :לוואי תופעות ופרופיל בטיחות .4
פרופיל ,יחיד כטיפול באליסקירן שטופלו חולים 2,316
לטיפול או באינבו לטיפול דומה היה לאליסקירן הסבילות
שכיחות נצפתה מ"ג 600 במינון באליסקירן בטיפול .ARBs-ב
שכיחות .(12 )איור אינבו לעומת שלשול של יותר גבוהה
בחולים שדווחה לזאת דומה הייתה הכללי הלוואי תופעות
(0.5%) החמורות הלוואי תופעות שכיחות .באינבו שטופלו
.(0.6%) לאינבו דומה הייתה
סיכום
ביותר מרובה חשיבות הרנין-אנגיוטנסין ציר של מלאה לחסימה
.והתמותה התחלואה ושיפור המטרה באיברי פגיעה למניעת
לגבי הממצאים ריבוי עם וגוברת הולכת חשיבות עצמו לרנין
הקטליטי האתר חסימת עדיין ,דבר של בסיכומו אך ,שלו הרצפטור
,בפיתוח נמצאים רבים ישירים רנין חוסמי .ביותר החשובה היא
יעילותו על מרובים ראשוניים נתונים יש בשטח כבר שקיים וליחיד
להמתין יש .המטרה איברי על ובהגנה הציר בחסימת יותר הרבה
כדי והתמותה התחלואה את הבודקים גדולים מחקרים לתוצאות
.מתקיימת ההבטחה שאכן לוודא
(חולים 2,316 של )אנליזה באליסקירן במטופלים הלוואי תופעות שכיחות :12 איור
All
Aliskiren
Aliskiren (mg)
Piacebo 600mg300mg150mg75mg
0.50.30.50.40.60.6Any SAE (%)
39.843.940.237.540.440.2Any AE (%)
1.91.72.61.61.73.5
Discontinuation Due
to AE (%)
AEs Reported by ≥2% Patients with Aliskiren Monotherapy overall (%)
5.7**5.15.7*5.4*6.58.7Headache
4.41.7**3.84.37.15.8Nasopharyngitis
2.6*9.5***2.31.21.31.2Diarrhoea
מקרא
SAE - Serious Adverse Event,
AE - Adverse Event
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.0001 vs Placebo
Approved Doseges